CH688884A5 - Composizione farmaceutica a base di troxerutina per il trattamento topico dell' impotenza erettiva peniena di origine microvascolare. - Google Patents

Composizione farmaceutica a base di troxerutina per il trattamento topico dell' impotenza erettiva peniena di origine microvascolare. Download PDF

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Description


  
 



  In un suo aspetto generale, la presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche atte a migliorare la microcircolazione distrettuale del pene, in condizioni come l'impotenza erettile di origine vascolare, dove la causa della disfunzione è imputabile ad un deficit dell'apporto sanguigno ai corpi cavernosi. 



  L'invenzione fa riferimento, più in particolare, a composizioni farmaceutiche utili per aumentare volume e velocità del flusso sanguigno nelle reti capillari della cute rivestente il pene e della mucosa del glande penieno. 



  È noto che in questi ultimi anni il quesito patogenetico sulle cause reali dell'impotenza erettile abbia valorizzato sempre di più le origini vascolari, piuttosto che quelle psichiche. Ciò è dovuto al continuo affinarsi delle tecniche strumentali diagnostiche, per cui in una consistente parte dei casi di impotenza è attualmente possibile identificarne la genesi in cause organiche, e non semplicemente funzionali. 



  Ciò significa implicitamente che il trattamento medico delle impotenze fa sempre meno ricorso alla psicoterapia, per privilegiare farmaci o metodi che consentano un adeguato trattamento dei deficit vascolari locali. 



  È altrettanto noto che le impotenze vasculogeniche vengono attualmente classificate in due forme, e precisamente: 
 
   1. le forme arteriose, dove sono compromesse le afferenze arteriose ai corpi cavernosi penieni; 
   2. le forme venose, dove sono compromesse le efferenze venulo-venose dei corpi cavernosi e le vene collettrici del sistema. 
 



  Mentre per le seconde forme, dette anche "da fuga venosa", è possibile ricorrere ad interventi chirurgici di fine chirurgia vascolare, al fine di ridurre la quantità di sangue che defluisce dai corpi cavernosi, per le prime forme le misure terapeutiche sono scarse: esse infatti si limitano a provocare un erezione farmacologica, mediante l'iniezione endocavernosa di sostanze vasodilatatrici, quali la papaverina e più recentemente le prostaglandine o prostacicline. L'iniezione endocavernosa di queste sostanze provoca l'erezione temporanea, in quanto blocca le vie efferenti di uscita del sangue che affluisce le cause primarie del deficit erettivo. Trattasi pertanto di un intervento terapeutico transitorio, da effettuarsi al momento del bisogno, che non è seguito da un miglioramento progressivo della situazione patologica erettiva di base.

  I risultati sono perciò parziali, di durata limitata nel tempo e, come tali, non soddisfacenti. 



  Sono stati proposti in tempi recenti medicamenti topici a base di papaverina, sotto forma di pomate o geli, da applicarsi localmente sul pene in casi di impotenza erettile. 



  I risultati sono deludenti, poichè in nessun caso la papaverina somministrata per via epicutanea riesce ad attraversare la tunica  albuginea del pene e penetrare così direttamente nei corpi cavernosi. Anche l'impiego di nitrati e nitriti, come tali in pomate o geli, o sotto forma di cerotti transdermal, non ha dato i risultati sperati. 



  Un reale progresso nelle conoscenze sulla microcircolazione del pene in condizioni normali e patologiche, si è avuto dopo l'introduzione nella pratica semiologica strumentale clinica di una nuova tecnica capillaroscopica, la Video-Capillaroscopia a Sonda Ottica (VCSO). Questa nuova tecnica ha permesso, per la prima volta, di osservare le direttamente su di un video gli aspetti morfologici e strutturali dei più piccoli vasi del pene, con particolare riguardo ai capillari ed alle venule.

  Si è potuto così accertare alcuni elementi di rilevante interesse teorico e pratico, che possono venir così riassunti: 
 
   a) la microangiotettonica del pene, e cioè la distribuzione spaziale dei microvasi nel contesto del tessuto, è diversa nella regione dorsale rispetto a quella ventrale, del solco balano-prepuziale e del glande penieno: ciascuno di questi distretti presenta una disposizione spaziale ed un numero di capillari diverso dall'altro; tali disposizioni microangiotettoniche sono costanti e sono riscontrabili in tutti gli individui presunti sani e di giovane età; 
   b) la microangiotettonica del pene subisce, con l'involuzione senile fisiologica, ed ancora di più in corso di ipertensione arteriosa trattata o non con anti-ipertensivi, diabete, arterio-arteriolosclerosi, reumatismo articolare cronico, gravi danni strutturali identificabili e documentabili con la VCSO. 
 



  Pertanto, questa nuova tecnica consente di valutare con estrema precisione l'entità del danno microvascolare penieno, con particolare riguardo ai sistemi afferenti ed alle reti capillari, e di chiarirne la portata patologica quale causa primaria dell'impotenza erettile su base vascolare: a questo punto, sarebbe più corretta la definizione di "impotenza erettile su base microvascolare". 



  Il problema alla base della presente invenzione è pertanto quello di escogitare e mettere a disposizione una composizione farmaceutica o cosmetica che consenta di aumentare velocità e volume del flusso sanguigno nelle piccole arterie ed arteriole precapillari, con particolare riguardo ai ramuscoli terminali delle arterie elicine, sboccanti nei corpi cavernosi penieni; inoltre, a livello dei capillari della cute del pene e della mucosa del glande penieno. 



  Questo problema viene risolto, secondo il presente trovato, somministrando topicamente - anzichè prostacicline o farmaci vasodilatatori, che paralizzano l'attività sfigmica ed il tono intrinseco delle cellule muscolari lisce delle piccole arterie, una composizione comprendente un farmaco ad azione microvascolo-cinetica, e quindi potenziante l'attività sfigmica delle piccole arterie, e di riflesso il volume di sangue che arriva ai corpi cavernosi ed ai capillari del pene nell'unità di tempo. In tal modo, si cerca di opporsi al patologico deficit della "funzione pompante" delle piccole arterie che si rileva nell'ipertensione arteriosa, nella microangiopatia diabetica ed in quella arteriolosclerotica, principale ragione causale dell'impotenza erettile peniena e/o della rapida detumescenza del pene in erezione. 



  Le composizioni secondo l'invenzione sono caratterizzate nelle rivendicazioni seguenti più in basso. 



   Si è infatti riscontrato, con tecniche strumentali molto sofisticate, quali la Video-Capillaroscopia a Sonda Ottica (VCSO), per la prima volta applicata alla patologia vascolare peniena, e con la flussimetria laser-Doppler, che determina la velocità del flusso sanguigno nei più piccoli vasi, che un farmaco normalmente usato per via orale nel trattamento dell'insufficienza venosa cronica degli arti inferiori, la  3-0-beta-idrossietilrutina (Troxerutina), applicato con modalità e dosi opportune localmente sul pene e sul glande di pazienti affetti da impotenza erettile di genesi vascolare della prima forma (v. più sopra), è in grado di incrementare in maniera significativa il  volume e la velocità del flusso sanguigno nelle reti capillari delle regioni dorsale e ventrale peniene, oltre che del glande, sottoposti al trattamento. 



  Si ritiene, in particolare, che la Troxerutina - nella forma da noi suggerita, e cioè sotto forma di complesso fisico-chimico con fosfatidilcolina microdisperso in acqua e pertanto "liposomal-like", riesce a penetrare con rara efficacia in profondità ed interessando la funzione sfigmica delle piccole arterie ed arteriole precapillari del pene, aumentandola in maniera significativa. 



  Si è infatti osservato che lo stimolo farmacologico ottenibile con le composizioni dell'invenzione è seguito da un aumento statisticamente significativo della vasomotilità delle piccole arterie peniene e da un rapido ed intenso aumento del numero dei capillari perfusi, in soggetti affetti da impotenza erettiva su base vasculogenica. 



  Per gli scopi dell'invenzione, preferita risulta il 3-0-beta-idrossietil-rutoside di origine estrattiva vegetale, che si presenta sotto forma di una polvere molto fine, di colore giallo-verdastro, con odore sui generis. 



  In accordo con l'invenzione, inoltre, la Troxerutina e la fosfatidilcolina purificata da soya vengono complessati in un rapporto molare 2:1 dando luogo ad una composizione farmaceutica o cosmetica secondo modalità di per sè note. 



  Le fosfatidilcoline sono descritte e caratterizzate i.a. in Wissenschaftliche Tabellen, Documenta    Geigy, 7. ed., 1975, pag. 370-371. 



  La Registrazione No. 9590 nel MERCK INDEX/10a ed. definisce la TROXERUTINA. 



  Per quel che concerne specificatamente l'attività microvascolocinetica di complessi tra Troxerutina e fosfatidilcolina, nella letteratura specifica sono apparse diverse pubblicazioni, che trattano esaurientemente l'argomento; Curri, S.B.: "Formazione di complessi molecolari tra 0-beta-idrossietil-rutosidi e  fosfolipidi: Nota II: Attività sul microcircolo cutaneo nell'insufficienza venosa cronica", VI Congr. naz. Soc. It. Flebol. Clin. Sper., Roma 8 - 11 nov. 1989; Curri, S.B., Pignocchino, P., Arpaia, G.: "Microvascular activity of a new phospholipids-0-beta-hydroxyaethyl-ruthoside complex in liposomal form", 10ème Congr. Mondial Int. Union Phlebologie, Strasbourg 25-29 Sept. 1989, Abstr.

  Book pag. 39; Curri, S.B., Casley-Smith, J.R., Bombardelli, E., Aldini, G.: "Effects microcirculatoires de l'administration trans-cutanée d'un nouveau complexe phosphatidylcholine/troxerutine", Artères et Veines Vol. XI, nr. spécial, Oct. 1992, 343-348. 



  L'attività sulla microcircolazione terminale del complesso Troxerutina/Fosfatidilcolina è stata saggiata inoltre in due modelli sperimentali: 
 
   a) attività anti-edematosa: modello dell'edema da olio di croton sec. Tubaro et al., in 40 topi albini (10 controlli trattati con olio da croton; 10 trattati con sola fosfatidilcolina, 22  mu g; 10 con quercetina   15-30  mu g; 10 con il complesso fosfatidilcolina/Troxerutina 2:1, 37-75  mu g). 
   b) linfedema acuto del ratto sec. il modello di Casley-Smith et al.:

   20 ratti anestetizzati con phenobarbital; dopo incisione della pelle di una zampa, escissione della fascia e isolamento dei vasi per un tragitto di 1.5 cm; legatura dei vasi linfatici e del collettore linfatico, con conseguente linfedema che raggiunge il suo massimo entro 90-100 ore; somministrazione topica di 0.7 ml del complesso fosfatidilcolina/Troxerutina (30 mg/ml alla dose quotidiana di 85-90 mg/kg in 10 animali e di sola fosfatidilcolina negli altri 10 controlli). 
 



  Questi test farmacologici hanno chiaramente evidenziato con elevata significatività statistica gli effetti positivi sulla microcircolazione cutanea del complesso Troxerutina/Fosfatidilcolina. 



  La dismostrazione dell'attività microvascolocinetica del complesso Fosfatidilcolina/Troxerutina nell'Uomo è documentata dalla seguente Tabelle I, relativa alla forza di contrazione delle cellule muscolari lisce della media arteriolare (sfigmicità, vasomotilità: cfr. Curri, S.B.: "Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion", Int. Simp. on  Microcirculation.

  Rome 10 oct. 1991): 
<tb><TABLE> Columns=3 Tabella I
 Modificazioni dell'area delle onde sfigmiche, espressa in mm<2>, 
 in un Gruppo di controlli non trattati e dopo 20, 40, 60 min dal-
 l'applicazione epicutanea di un complesso Fosfatidilcolina/
 Troxerutina alla dose di 5 ml (30 mg/ml) 
<tb>Head Col 1: Gruppi 
<tb>Head Col 2: Area mm<2> 
<tb>Head Col 3: Significatività
<tb><SEP>Controlli<SEP>50.87 +/- 11.5
<tb><SEP>dopo 20 min<SEP>79.71 +/- 17<SEP>P 0.001
<tb><SEP>dopo 40 min<SEP>106.6 +/- 24.4<SEP>P 0.0001
<tb><SEP>dopo 60 min<SEP>106.9 +/- 3<CEL AL=L>P 0.0001
 (Da Curri et al., Art. Vein. XI, oct. 1992, mod.) 
  
<tb></TABLE> 



  Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche o cosmetiche dell'invenzione incorporano quantità comprese tra 01 ed il 20% in peso di principio attivo ad attività microvascolo-cinetica. 



  Vantaggiosamente e preferibilmente, tali composizioni incorporano inoltre acqua deionizzata e sterile, che previa acconcia agitazione mediante gli adeguati mezzi meccanici danno luogo ad una microdispersione acquosa liposomale. Inoltre, tali composizioni incorporano un eccipiente farmacologicamente inerte e sono in una qualsiasi forma di somministrazione adatta per l'applicazione epicutanea ed epimucosa in aree della superficie corporea a pelle particolarmente sottile e sensibile, quale il pene, come ad esempio in forma di crema, unguento, pomata, gel, emulsioni e simili, preparate con metodi convenzionale; ed anche supposte uretrali. 



   Per gli scopi dell'invenzione, eccipienti farmacologicamente inerti di preferito utilizzo sono quelli riportati in "Remington Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publ. Co., N.Y., U.S.A. 



  Le composizioni della presente invenzione, trovano un preferito uttilizzo: 
 
   1. in campo farmaceutico: per il trattamento topico di situazioni patologiche derivanti da insuffficiente irrorazione microcircolatoria distrettuale peniena, quali la impotenza erettiva o la eccessiva brevità dell'erezione, specialmente in soggetti con precoce involuzione senile fisiologica delle arterie ed arteriole; in pazienti ipertesi, con particolare riguardo a quelli in terapia con betabloccanti; in pazienti diabetici, anche senza manifestazioni clinicamente palesi di microangiopatia diabetica; in pazienti affetti da vasculopatie su base arterio-arteriolosclerotica, anche senza sintomatologia manifesta di insufficienza vascolare centrale o periferica;

   in pazienti affetti da artrite reumatoide, con microangiopatia reumatica, dove tra i sintomi propri di ciascuna malattia di base, coesista il quadro clinico di impotenza erettiva. 
   2. in campo cosmetologico: per il trattamento delle regioni peniene in situazioni cosiddette "a rischio", dove pur non sussistendo ancora quadri clinicamente evidenti di impotenza vasculogenica, appaia opportuno un trattamento di prevenzione delle presumibili evoluzioni del quadro clinico di base, previamente accertato. Inoltre, nei casi dove saltuari episodi di impotanza erettiva facciano pensare ad una ingravescenza, nel tempo, delle situazioni contingenti comportanti un'impotenza erettiva permanente: tale è il caso della involuzione senile fisiologica del sistema macro- e microvascolo-tessutale dell'erezione. 
 



  Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno maggiormente dalla descrizione che segue di alcuni esempi non limitativi di composizioni farmaceutiche o cosmetiche secondo il trovato, i cui effetti microvascolo-cinetici e di incremento della velocità e del volume di flusso del sangue penieno diretto ai corpi cavernosi sono documentabili con l'impiego di adeguate tecniche strumentali. 


 Esempio 1 
 



  Con modalità di per sè note è stata preparata una formulazione ad attività microvascolo-cinetica in forma di microdispersione acquosa "liposomal-like", avente la seguente composizione: 
<tb><TABLE> Columns=2 ogni fiala da 10 ml contiene:
<tb><SEP>Complesso idrodispersibile fosfatidilcolina purificata da soja/Troxerutina<SEP>100 mg
<tb><SEP>Acqua deionizzata sterile                         q.b. a<SEP>10 ml 
<tb></TABLE> 



  Fiale allestite in camera sterile. 


 Esempio 2 
 



  Con modalità di per sè note è stata preparata una formulazione ad attività microvascolo-cinetica peniena in forma di gel, avente la  seguente composizione (quantità in g per 100 g di gel): 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Troxerutina complessata a fosfatidilcolina purificata da soja<SEP>5.0 g
<tb><SEP>Poliacrilamide<SEP>5.0 g
<tb><SEP>Isoparaffina<SEP>5.0 g
<tb><CEL AL=L>Laureth-7<SEP>5.0 g
<tb><SEP>Metildibromo-glutaronitrile<SEP>0.2 g
<tb><SEP>Fenossietanolo<SEP>0.2 g
<tb><SEP>Profumo Cerizza 25670<SEP>0.2 g
<tb><SEP>Acqua deionizzata          q.b. a<SEP>100 g 
<tb></TABLE> 


 Esempio 3 
 



  Con modalità di per sè note è stata preparata una formulazione ad attività microvascolo-cinetica peniena in forma di gel, avente la seguente composizione (quantità in g per 100 g di gel): 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Troxerutina complessata a fosfatidilcolina<SEP>10.0 g
<tb><SEP>Acido eicosapentaenioco 60%<SEP>1.0 g
<tb><SEP>Volpo 20 (trigliceridi etossilati C8-C12)<SEP>7.5 g
<tb><SEP>Propilenglicole<SEP>20.0 g
<tb><CEL AL=L>Softigen 767 (poliossietilen-20-oleiletere)<SEP>20.0 g
<tb><SEP>Carbossivinilpolimero<SEP>1.5 g
<tb><CEL AL=L>Trietanolamina<SEP>2.0 g
<tb><SEP>Imidazolidinilurea<SEP>0.3 g
<tb><SEP>Metilparaidrossibenzoato<CEL AL=L>0.1 g
<tb><SEP>Acqua deionizzata        q.b. a<SEP>100 g 
<tb></TABLE> 


 Esempio 4 
 


 Dati sperimentali di confronto 
 



  Al fine di verificare in vivo gli effetti sulla microcircolazione cutanea e del glande penieno sono state utilizzate recenti tecniche capillaroscopiche basate sulla Video-Capillaroscopia a Sonda Ottica (VCSO), che per la prima volta ha consentito di esaminare i microvasi del pene in condizioni normali e patologiche, così come di altre regioni cutanee o mucose finora inaccessibili all'osservazione biomicroscopica (S.B. Curri, Min. Angiol. 1992, 17, suppl. 4, nr. 3, 43-51; ibid. 1993, 18, suppl. 2, n. 4, 38-43, e ibid. 159-165; S.B. Curri, Artères et Veines 1994, vol. XIII, nr. special, 16-22; S.B. Curri, Progr. Appl. Microcirc., Basel, Karger 1993, vol. 20, 8-13;  S.B. Curri, Flebologia 1992, 3/3, 247-259). 



  Più in particolare, per la visualizzazione dell'assetto microcircola torio distrettuale della cute peniena e del glande in vivo è stato usato un Video-Capillaroscopio "Video-Microscope System, Scopeman MS  204, Japan", corredato di obbiettivi a contatto di 200 x (profondità di campo: 1.6 mm) e 400 x (profondità di campo: 0.28 mm), munito di dispositivi per il controllo automatico dell'illuminazione (la luce alogena fredda emessa da una lampada da 100 W), per la taratura automatica del bianco, per la regolazione continua dell'intensità luminosa e per la selezione dei filtri. Tal Video-Capillaroscopio elabora un'immagine captata tramite un obbiettivo appoggiato sulla cute peniena o sul glande, opportunamente diafanizzata mediante un olio da immersione per microscopia, e trasmessa ad un monitor mediante un cavo a fibre ottiche.

  L'immagine capillaroscopica risultante è stata registrata su video-registratore (Sony Video 8 Hi-Fi Stereo Video GV-USW PAL) e quindi stampata su speciale carta fotografica mediante una video-stampante munita di fermo-immagine (Color-Video-Printer VY-SS50, Hitachi, Japan), secondo quanto descritto in: S.B. Curri, V Congr. naz. e IV Congr. int. Società Italiana di Flebologia, Siena    27-30 sett. 1993, Abstr. in Min. Angiol. 1993, 18, 36. 



  Per la quantizzazione dell'area occupata dai capillari delle regioni dorsale e ventrale peniene e del glande, il Video-Capillaroscopio venne collegato via cavo ad un sistema computerizzato per l'analisi dell'immagine (EIZO-FLEXSCAN System, TTL Analog Multiple Scan. 15.5-38.5 Khz, Accorn Ltd., Cambridge, U.K.), corredato di apposito software della Foster-Findlay Ass., Ltd., Cambridge, U.K. 



   L'immagine capillaroscopica dei microvasi del pene, (ripetiamo: per la prima volta nella storia della microangiologia e microcircolazione) è stata in tal modo digitalizzata, così da poter esprimere in nr. di pixels sia la superficie totale del campo capiliaroscopico ("Total Field Area" = TFA) che dell'area occupata dai microvasi del pene ("Total Obiect Area" = TOA; cfr. Tabella II). 



  Mediante questa innovativa tecnica capillaroscopica, è stato quindi possibile, calcolando il rapporto TFA/TOA, risalire alla "capillary density" (CD), corrispondente all'area in pixels occupata dai microvasi perfusi da flusso sanguigno presenti nella cute peniena e nella mucosa del glande (nella Tabella II: "%"). 



  La sperimentazione è stata effettuata su di un gruppo di 10 pazienti affetti da impotenza vasculogenica, di età variante tra i 34 e 62 anni (età media 49 +/- 7.97), in cui il quadro clinico era stato indagato anche con metodiche strumentali atte ad inquadrare lo stato anatomo funzionale delle arterie dorsali destra e sinistra del pene mediante la tecnica dell'eco-color Doppler. 



  I rilievi Video-Capillaroscopici sono stati effettuati in corrispondenza della regione dorsale del pene, in condizioni di base, e dopo l'applicazione di una preparazione secondo l'exempio nr. 1. 



  L'analisi statistica dei dati è stata effettuata mediante il software "Statgraphics Plus" (Manugistic Inc., Bitstream Inc., Cambridge, MA, U.S.A.). 



  In un secondo Gruppo di 5 pazienti, affetti da impotenza vasculogenica secondaria ad ipertensione arteriosa diastolica in corso di terapia con beta-bloccanti, dopo aver effettuato i rilievi basali ed accertato l'entità del danno microcircolatorio nella regione dorsale peniena mediante VCSO, è stato fatto effettuare un trattamento "Iong term" della durata minima di 2 mesi con la formulazione di cui all-esempio nr. 1. 


 I criteri di ammissione all'indagine sono stati i seguenti: 
 
 



  1. assenza di erezioni attive da almeno 6 mesi;
 2. non più di 3-4 erezioni parziali, incomplete, durante il riposo notturno o al risveglio, al mese. 



  In pratica, il trattamento veniva fatto nel modo seguente, alla dose di 10 ml 2 x e, al mattino ed alla sera:
 tenendo la mano sinistra a coppa sotto il pene, a glande scoperto, circa 0.5 ml del complesso idrodispersibile vengono fatti goggiolare sulla cute peniena e sulla mucosa del glande, massaggiando delicatamente con la mano destra, fino a completa penetrazione del liquido. Tale procedimento viene continuato fino a totale esaurimento del contenuto del flaconcino da 10 ml; il tempo necessario è di circa 4-6 minuti. 


 I parametri di valutazione clinica sono stati i seguenti: 
 
 



  A. presenza di erezione attiva (nr. al mese)
 B. presenza di erezione dopo il riposo notturno o al risveglio (nr. al mese). 
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II 
<tb>Head Col 3 AL=L: No 
<tb>Head Col 1: TFA 
<tb>Head Col 2: TOA 
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>Z.P.A. 
 prima<SEP>n 1<SEP>237<SEP>45793<SEP>2754.75<SEP>5.99
<tb><SEP>n 2<SEP>129<CEL AL=L>44693<CEL AL=L>3658.5<SEP>8.18
<tb><SEP>n 3 <SEP>158<SEP>43232<SEP>2057.25<SEP>4.76
<tb><SEP>n 4<SEP>122<SEP>42147<SEP>2184.75<SEP>5.18
<tb><SEP>n 5<SEP>189<SEP>38986<SEP>3309<CEL AL=L>8.49
<tb><SEP>Z.P.A. dopo<SEP>n 1<SEP>179<SEP>45120<SEP>2372.25<SEP>5.26
<tb><CEL CB=2 AL=L>n 2<SEP>262<SEP>48555<SEP>4617.75<SEP>9.5
<tb><SEP>n 3<SEP>195<SEP>49276<CEL AL=L>3407.25<SEP>6.9
<tb><SEP>n 4<SEP>268<SEP>45360<SEP>2898.75<SEP>6.39
<tb><SEP>n 5<SEP>101<SEP>40309<SEP>1583.25<SEP>3.93
<tb><SEP>P.G.

   
 prima<SEP>n 1<SEP>217<SEP>38304<SEP>3405<SEP>8.89
<tb><SEP>n 2<SEP>53<SEP>30816<CEL AL=L>1238.25<SEP>4.01
<tb><SEP>n 3<SEP>248<SEP>36240<SEP>2333.25<SEP>6.44
<tb><SEP>n 4<SEP>177<SEP>27178<SEP>1942.5<SEP>7.14
<tb><SEP>n 5<SEP>197<SEP>31605<SEP>2036.25<CEL AL=L>6.44
<tb><SEP>P.G. 
 dopo<SEP>n 1<SEP>285<SEP>36792<SEP>3515.25<SEP>9.55
<tb><SEP>n 2<SEP>239<SEP>34808<CEL AL=L>2613<SEP>7.5
<tb><SEP>n 3<SEP>190<SEP>33516<SEP>3707.25<SEP>11.06
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>234<SEP>33810<SEP>4011<SEP>11.86
<tb><SEP>n 5<SEP>263<SEP>36058<SEP>3105<SEP>8.61 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II 
<tb>Head Col 3 AL=L: No 
<tb>Head Col 1: TFA 
<tb>Head Col 2:

  TOA 
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>P.A. 
 prima<SEP>n 1<SEP>278<SEP>36456<SEP>1301.25<SEP>3.57
<tb><SEP>n 2<SEP>118<CEL AL=L>26607<CEL AL=L>2000.25<SEP>7.5
<tb><SEP>n 3<SEP>212<SEP>39215<SEP>1638<SEP>4.18
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>214<SEP>50547<SEP>1693.5<SEP>3.35
<tb><SEP>n 5<SEP>223<SEP>34368<SEP>1734.75<CEL AL=L>5.05
<tb><SEP>P.A.
 dopo<SEP>n 1<SEP>230<SEP>47188<SEP>3189<SEP>6.75
<tb><SEP>n 2<SEP>401<SEP>48694<CEL AL=L>5054.25<SEP>10.37
<tb><SEP>n 3<SEP>294<SEP>46376<SEP>2333.25<SEP>5.03
<tb><SEP>n 4<SEP>222<SEP>50094<SEP>2217.75<SEP>4.42
<tb><SEP>n 5<SEP>216<SEP>45974<SEP>2529<CEL AL=L>5.5
<tb><SEP>A.U. 
 prima<SEP>n 1<SEP>187<SEP>49530<SEP>2262<SEP>4.5
<tb><SEP>n 2<SEP>309<SEP>46552<CEL AL=L>2658<SEP>5.7
<tb><SEP>n 3<SEP>293<SEP>47058<SEP>2656.5<SEP>5.64
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>356<SEP>34119<SEP>2784.75<SEP>8.16
<tb><SEP>n 5<SEP>277<SEP>46872<SEP>3723<CEL AL=L>7.94
<tb><SEP>A.U.

   
 dopo<SEP>n 1<SEP>159<SEP>44704<SEP>2640<SEP>5.9
<tb><SEP>n 2<SEP>207<SEP>47244<CEL AL=L>3670.5<SEP>7.76
<tb><SEP>n 3<SEP>194<SEP>45825<SEP>4259.25<SEP>9.29
<tb><SEP>n 4<SEP>321<SEP>48006<SEP>3605.25<SEP>7.5
<tb><SEP>n 5<SEP>177<SEP>46366<SEP>4182<CEL AL=L>9.02 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II 
<tb>Head Col 3 AL=L: No 
<tb>Head Col 1: TFA 
<tb>Head Col 2:

  TOA 
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>T.R. 
 prima<SEP>n 1<SEP>97<SEP>31652<SEP>1761.75<SEP>5.56
<tb><SEP>n 2<SEP>339<SEP>48514<CEL AL=L>3939.75<SEP>8.12
<tb><SEP>n 3<SEP>217<SEP>47250<SEP>4473.75<SEP>9.46
<tb><SEP>n 4<SEP>89<SEP>37636<SEP>3365.25<SEP>8.94
<tb><SEP>n 5<SEP>202<SEP>47564<SEP>3783.75<CEL AL=L>7.95
<tb><SEP>T.R. 
 dopo<SEP>n 1<SEP>261<SEP>46228<SEP>3957<SEP>8.55
<tb><SEP>n 2<SEP>255<SEP>46872<CEL AL=L>4350.75<SEP>9.28
<tb><SEP>n 3<SEP>272<SEP>48514<SEP>6675.75<SEP>13.76
<tb><SEP>n 4<SEP>202<SEP>44750<SEP>6319.5<SEP>14.12
<tb><SEP>n 5<SEP>158<SEP>40584<SEP>5554.5<CEL AL=L>16.68
<tb><SEP>T.M.

   
 prima<SEP>n 1<SEP>277<SEP>45980<SEP>4787.25<SEP>10.41
<tb><SEP>n 1<SEP>187<CEL AL=L>32308<SEP>2405.25<SEP>7.44
<tb><SEP>n 3<SEP>160<SEP>35126<SEP>63748.5<CEL AL=L>10.67
<tb><SEP>n 4<SEP>237<SEP>33033<SEP>3805.5<SEP>11.52
<tb><SEP>n 5<CEL AL=L>191<CEL AL=L>36660<SEP>4643.25<SEP>12.66
<tb><SEP>T.M. 
 dopo<SEP>n 1<SEP>376<SEP>46624<SEP>5859<SEP>12.56
<tb><SEP>n 2<SEP>191<SEP>41904<CEL AL=L>4407<SEP>10.51
<tb><SEP>n 3<SEP>280<SEP>47970<SEP>3944.25<SEP>8.22
<tb><SEP>n 4<SEP>292<SEP>34104<SEP>5533.5<SEP>16.22
<tb><SEP>n 5<SEP>237<SEP>42423<CEL AL=L>3752.25<CEL AL=L>8.84 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II 
<tb>Head Col 3 AL=L: No 
<tb>Head Col 1: TFA 
<tb>Head Col 2:

   TOA 
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>T.R. 2 
 prima<SEP>n 1<SEP>229<SEP>40950<SEP>3196.5<SEP>7.8
<tb><SEP>n 2<SEP>202<SEP>38793<CEL AL=L>2434.5<SEP>6.27
<tb><SEP>n 3<SEP>233<SEP>26469<SEP>1907.25<SEP>7.2
<tb><SEP>n 4<SEP>172<SEP>25800<SEP>2094<SEP>8.12
<tb><SEP>n 5<SEP>144<SEP>16932<SEP>1982.25<CEL AL=L>11.7
<tb><SEP>T.R.

   2
 dopo<SEP>n 1<SEP>461<SEP>45741<SEP>3686.25<SEP>8.05
<tb><SEP>n 2<SEP>551<SEP>47752<CEL AL=L>3684<SEP>7.71
<tb><SEP>n 3<SEP>466<SEP>48250<SEP>5974.5<SEP>12.38
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>189<SEP>40132<SEP>2938.5<SEP>7.32
<tb><SEP>n 5<SEP>405<SEP>46046<SEP>4771.5<CEL AL=L>10.36
<tb><SEP>G.G.
 prima<SEP>n 1<SEP>337<SEP>46299<SEP>3200.25<SEP>6.91
<tb><SEP>n 2<SEP>298<CEL AL=L>46470<CEL AL=L>3981<SEP>8.56
<tb><SEP>n 3<SEP>339<SEP>45682<SEP>2749.5<SEP>6.01
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>372<SEP>48006<SEP>3546<SEP>7.38
<tb><SEP>n 5<SEP>407<SEP>47564<SEP>5610<CEL AL=L>11.79
<tb><SEP>G.G.
 dopo<SEP>n 1<SEP>356<SEP>46314<SEP>3729<SEP>8.05
<tb><SEP>n 2<SEP>331<SEP>46000<CEL AL=L>4418.25<SEP>9.6
<tb><SEP>n 3<SEP>192<SEP>32697<SEP>3581.25<SEP>10.95
<tb><SEP>n 4<SEP>295<SEP>40608<SEP>3531<SEP>8.69
<tb><SEP>n 5<SEP>207<SEP>36480<SEP>3255.75<CEL AL=L>8.92 
<tb></TABLE> 



   
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II 
<tb>Head Col 3 AL=L: No 
<tb>Head Col 1: TFA 
<tb>Head Col 2: TOA 
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>C.V. 
 prima<SEP>n 1<SEP>341<SEP>34944<SEP>2715<SEP>7.76
<tb><SEP>n 2<SEP>377<SEP>42846<CEL AL=L>3345<SEP>7.8
<tb><SEP>n 3<SEP>364<SEP>44652<SEP>3462.75<SEP>7.75
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>286<SEP>44454<SEP>2997.75<SEP>6.74
<tb><SEP>n 5<SEP>105<SEP>47058<SEP>2278.5<CEL AL=L>4.84
<tb><SEP>C.V. 
 dopo<SEP>n 1<SEP>318<SEP>37636<SEP>2261.25<SEP>6
<tb><SEP>n 2<SEP>443<SEP>41860<CEL AL=L>4405.5<SEP>10.52
<tb><SEP>n 3<SEP>324<SEP>44196<SEP>5125.5<SEP>11.59
<tb><SEP>n 4<SEP>392<SEP>45162<SEP>4861.5<SEP>10.76
<tb><SEP>n 5<SEP>311<SEP>28028<CEL AL=L>4314.75<CEL AL=L>15.39
<tb><SEP>P.M.

   
 prima<SEP>n 1<SEP>343<SEP>42672<SEP>3577.5<SEP>8.38
<tb><SEP>n 2<SEP>431<SEP>45684<CEL AL=L>4317<SEP>9.45
<tb><SEP>n 3<SEP>213<SEP>28028<SEP>2628<SEP>9.38
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>303<SEP>32754<SEP>3358.5<SEP>10.25
<tb><SEP>n 5<SEP>193<SEP>27722<SEP>2786.25<CEL AL=L>10.05
<tb><SEP>P.M. 
 dopo<SEP>n 1<SEP>158<SEP>32130<SEP>4122<SEP>12.83
<tb><SEP>n 2<SEP>291<SEP>41109<CEL AL=L>5451<SEP>13.26
<tb><SEP>n 3<SEP>138<SEP>31313<SEP>3706.5<SEP>11.84
<tb><SEP>n 4<SEP>269<SEP>34692<SEP>4332<SEP>12.49
<tb><SEP>n 5<SEP>293<SEP>38592<SEP>6508.5<CEL AL=L>16.86 
<tb></TABLE> 


 Risultati 
 



  I risultati ottenuti in condizioni di base e dopo 60 minuti dalla somministrazione sulla cute peniena e sul glande di complessivamente 5 ml della preparazione secondo l'Esempio nr. 1, sono riportati nella Tabella nr. II. 



  Da esse si desume che la somministrazione epicutanea ed epimucosa del trovato, direttamente sulla cute e sul glande penieni, provoca un incremento statisticamente significativo dell'irrorazione micro-circolatoria del pene, che appare in tutta la sua evidenza in pazienti affetti da impotenza erettiva, dove l'apporto sanguigno di origine arterio-arteriolare è costantemente deficitario in condizioni basali. 



  La somministrazione topica cronica, per un periodo non inferiore ai due - tre mesi, con una posologia di 10 ml due volte pro die del trovato secondo l'esempio nr. 1, che viene apposto in aliquote frazionate e massaggiato fino a completo assorbimento da parte della cute peniena, è seguita da un consistente miglioramento della situazione clinica di base. 



  In particolare, è stato rilevato un consistente aumento frequenziale delle erezioni mattutine spontanee, in molti pazienti pressochè scomparse; una maggiore durata, nel tempo, dell'erezione, così da consentire lo svolgimento di un rapporto sessuale soddisfacente; un aumento notevole del numero mensile delle erezioni da libido. Questi aspetti clinici appaiono, ad una valutazione patogenetica causale, come strettamente correlati al miglioramento della microcircolazione peniena, indotto dalla somministrazione del farmaco microvascolo-cinetico apportato per via topica. 



  Nella Tabella III seguente è riportato l'andamento dei parametri clinici rilevati dopo il trattamento "Iong term" per 2 mesi con la formulazione di cui all'esempio nr. 1, nei pazienti del secondo Gruppo (v. Esempio nr. 4, "Dati sperimentali di confronto"): 
<tb><TABLE> Columns=5 Tabella III
 Andamento dei parametri clinici dopo trattamento per 2 mesi con la formulazione 
 di cui all'esempio nr. 1, alla dose di 10 ml 2 volte pro die, in pazienti con impo-
 tenza erettiva vasculogenica da microangiopatia peniena ipertensiva. 
<tb>Head Col 1: Casi 
<tb>Head Col 2 to 3 AL=L: nr. erezioni dopo il riposo 
 notturno o al risveglio al mese 
<tb>Head Col 4 to 5 AL=L: nr. di erezioni attive 
 al mese 
<tb>Head Col 2 AL=L: prima 
<tb>Head Col 2: dopo 
<tb>Head Col 3: prima 
<tb>Head Col 4: dopo
<tb><SEP>1. S.G., a. 55<SEP>0<SEP>8<SEP>0<SEP>6
<tb><SEP>2.

  M.B., a 57<CEL AL=L>0<CEL AL=L>10<SEP>0<SEP>13
<tb><SEP>3. C.G., a 52<SEP>2<SEP>20<SEP>0<SEP>18
<tb><SEP>4. A.A., a. 52<SEP>6<SEP>14<SEP>0<SEP>12
<tb><SEP>5. M.G., a. 50<SEP>0<SEP>4<SEP>0<SEP>4 
<tb></TABLE> 



  Dall'esame della Tab. III risulta chiaramente l'efficacia del trattamento. 



  L'innovazione consiste quindi nella possibilità di affrontare con criteri diversi da quelli della prassi andrologica abituale, che consistono com'è noto nella somministrazione endocavernosa iniettiva di principi e/o farmaci vasodilatatori, la complessa situazione microvascolo-tessutale che sta alla base delle impotenze erettive da insufficiente apporto sanguigno arterio-arteriolare, con particolare riguardo ai quadri di patologia microvascolare conclamata ed ubiquitaria, quali ad esempio l'ipertensione arteriosa, il diabete, l'arteriolosclerosi. 



   Segnatamente, uno dei problemi non riconosciuti e non segnalati tra le manifestazioni collaterali indesiderate del trattamento con beta-bloccanti dell'ipertensione arteriosa, risulta essere la comparsa, dopo circa 1-3 anni dall'inizio della terapia, di una progressiva attenuazione, ed in taluni casi fino alla scomparsa, dell'erezione peniena sia spontanea, che da libido. L'innovazione, per ciò che concerne la applicazione definita "cosmetica" (v. più sopra) del trovato, assume a tale proposito rilevante interesse pratico con finalità essenzialmente di prevenzione, nei pazienti cosiddetti "a rischio", quali sono a tutti gli effetti gli ipertesi.

Claims (8)

1. Composizione farmaceutica per aumentare volume e velocità del flusso sanguigno microcircolatorio del pene, caratterizzata dal fatto di comprendere Troxerutina e fosfatidilcolina purificata di soya.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di contenere la Troxerutina e la fosfatidilcolina in un rapporto molare di 2:1.
3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto di comprendere dall'1 al 15% in peso di detta combinazione di Troxerutina con fosfatidilcolina.
4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un eccipiente farmaco logicamente accettabile.
5.
Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere in forma di microdispersione acquosa liposomale, di gel, di crema, unguento, pomata, emulsione e simili.
6. Composizione farmaceutica, in particolare per il trattamento topico preventivo di situazioni conseguenti a deficit di irrorazione microcircolatoria a livello penieno, caratterizzata dal fatto di comprendere Troxerutina in combinazione con fosfatidilcolina 5 purificata di soya in un rapporto molare di 2:1 ad attività microvascolocinetica.
7. Composizione secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di comprendere dall'1 al 15% in peso di detta combinazione di Troxerutina e fosfatidilcolina.
8. Composizione secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto di essere in forma di microdispersione liposomale acquosa, di gel, di pomata, unguento, crema, emulsioni e simili.
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