In un suo aspetto generale, la presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche atte a migliorare la microcircolazione distrettuale del pene, in condizioni come l'impotenza erettile di origine vascolare, dove la causa della disfunzione è imputabile ad un deficit dell'apporto sanguigno ai corpi cavernosi.
L'invenzione fa riferimento, più in particolare, a composizioni farmaceutiche utili per aumentare volume e velocità del flusso sanguigno nelle reti capillari della cute rivestente il pene e della mucosa del glande penieno.
È noto che in questi ultimi anni il quesito patogenetico sulle cause reali dell'impotenza erettile abbia valorizzato sempre di più le origini vascolari, piuttosto che quelle psichiche. Ciò è dovuto al continuo affinarsi delle tecniche strumentali diagnostiche, per cui in una consistente parte dei casi di impotenza è attualmente possibile identificarne la genesi in cause organiche, e non semplicemente funzionali.
Ciò significa implicitamente che il trattamento medico delle impotenze fa sempre meno ricorso alla psicoterapia, per privilegiare farmaci o metodi che consentano un adeguato trattamento dei deficit vascolari locali.
È altrettanto noto che le impotenze vasculogeniche vengono attualmente classificate in due forme, e precisamente:
1. le forme arteriose, dove sono compromesse le afferenze arteriose ai corpi cavernosi penieni;
2. le forme venose, dove sono compromesse le efferenze venulo-venose dei corpi cavernosi e le vene collettrici del sistema.
Mentre per le seconde forme, dette anche "da fuga venosa", è possibile ricorrere ad interventi chirurgici di fine chirurgia vascolare, al fine di ridurre la quantità di sangue che defluisce dai corpi cavernosi, per le prime forme le misure terapeutiche sono scarse: esse infatti si limitano a provocare un erezione farmacologica, mediante l'iniezione endocavernosa di sostanze vasodilatatrici, quali la papaverina e più recentemente le prostaglandine o prostacicline. L'iniezione endocavernosa di queste sostanze provoca l'erezione temporanea, in quanto blocca le vie efferenti di uscita del sangue che affluisce le cause primarie del deficit erettivo. Trattasi pertanto di un intervento terapeutico transitorio, da effettuarsi al momento del bisogno, che non è seguito da un miglioramento progressivo della situazione patologica erettiva di base.
I risultati sono perciò parziali, di durata limitata nel tempo e, come tali, non soddisfacenti.
Sono stati proposti in tempi recenti medicamenti topici a base di papaverina, sotto forma di pomate o geli, da applicarsi localmente sul pene in casi di impotenza erettile.
I risultati sono deludenti, poichè in nessun caso la papaverina somministrata per via epicutanea riesce ad attraversare la tunica albuginea del pene e penetrare così direttamente nei corpi cavernosi. Anche l'impiego di nitrati e nitriti, come tali in pomate o geli, o sotto forma di cerotti transdermal, non ha dato i risultati sperati.
Un reale progresso nelle conoscenze sulla microcircolazione del pene in condizioni normali e patologiche, si è avuto dopo l'introduzione nella pratica semiologica strumentale clinica di una nuova tecnica capillaroscopica, la Video-Capillaroscopia a Sonda Ottica (VCSO). Questa nuova tecnica ha permesso, per la prima volta, di osservare le direttamente su di un video gli aspetti morfologici e strutturali dei più piccoli vasi del pene, con particolare riguardo ai capillari ed alle venule.
Si è potuto così accertare alcuni elementi di rilevante interesse teorico e pratico, che possono venir così riassunti:
a) la microangiotettonica del pene, e cioè la distribuzione spaziale dei microvasi nel contesto del tessuto, è diversa nella regione dorsale rispetto a quella ventrale, del solco balano-prepuziale e del glande penieno: ciascuno di questi distretti presenta una disposizione spaziale ed un numero di capillari diverso dall'altro; tali disposizioni microangiotettoniche sono costanti e sono riscontrabili in tutti gli individui presunti sani e di giovane età;
b) la microangiotettonica del pene subisce, con l'involuzione senile fisiologica, ed ancora di più in corso di ipertensione arteriosa trattata o non con anti-ipertensivi, diabete, arterio-arteriolosclerosi, reumatismo articolare cronico, gravi danni strutturali identificabili e documentabili con la VCSO.
Pertanto, questa nuova tecnica consente di valutare con estrema precisione l'entità del danno microvascolare penieno, con particolare riguardo ai sistemi afferenti ed alle reti capillari, e di chiarirne la portata patologica quale causa primaria dell'impotenza erettile su base vascolare: a questo punto, sarebbe più corretta la definizione di "impotenza erettile su base microvascolare".
Il problema alla base della presente invenzione è pertanto quello di escogitare e mettere a disposizione una composizione farmaceutica o cosmetica che consenta di aumentare velocità e volume del flusso sanguigno nelle piccole arterie ed arteriole precapillari, con particolare riguardo ai ramuscoli terminali delle arterie elicine, sboccanti nei corpi cavernosi penieni; inoltre, a livello dei capillari della cute del pene e della mucosa del glande penieno.
Questo problema viene risolto, secondo il presente trovato, somministrando topicamente - anzichè prostacicline o farmaci vasodilatatori, che paralizzano l'attività sfigmica ed il tono intrinseco delle cellule muscolari lisce delle piccole arterie, una composizione comprendente un farmaco ad azione microvascolo-cinetica, e quindi potenziante l'attività sfigmica delle piccole arterie, e di riflesso il volume di sangue che arriva ai corpi cavernosi ed ai capillari del pene nell'unità di tempo. In tal modo, si cerca di opporsi al patologico deficit della "funzione pompante" delle piccole arterie che si rileva nell'ipertensione arteriosa, nella microangiopatia diabetica ed in quella arteriolosclerotica, principale ragione causale dell'impotenza erettile peniena e/o della rapida detumescenza del pene in erezione.
Le composizioni secondo l'invenzione sono caratterizzate nelle rivendicazioni seguenti più in basso.
Si è infatti riscontrato, con tecniche strumentali molto sofisticate, quali la Video-Capillaroscopia a Sonda Ottica (VCSO), per la prima volta applicata alla patologia vascolare peniena, e con la flussimetria laser-Doppler, che determina la velocità del flusso sanguigno nei più piccoli vasi, che un farmaco normalmente usato per via orale nel trattamento dell'insufficienza venosa cronica degli arti inferiori, la 3-0-beta-idrossietilrutina (Troxerutina), applicato con modalità e dosi opportune localmente sul pene e sul glande di pazienti affetti da impotenza erettile di genesi vascolare della prima forma (v. più sopra), è in grado di incrementare in maniera significativa il volume e la velocità del flusso sanguigno nelle reti capillari delle regioni dorsale e ventrale peniene, oltre che del glande, sottoposti al trattamento.
Si ritiene, in particolare, che la Troxerutina - nella forma da noi suggerita, e cioè sotto forma di complesso fisico-chimico con fosfatidilcolina microdisperso in acqua e pertanto "liposomal-like", riesce a penetrare con rara efficacia in profondità ed interessando la funzione sfigmica delle piccole arterie ed arteriole precapillari del pene, aumentandola in maniera significativa.
Si è infatti osservato che lo stimolo farmacologico ottenibile con le composizioni dell'invenzione è seguito da un aumento statisticamente significativo della vasomotilità delle piccole arterie peniene e da un rapido ed intenso aumento del numero dei capillari perfusi, in soggetti affetti da impotenza erettiva su base vasculogenica.
Per gli scopi dell'invenzione, preferita risulta il 3-0-beta-idrossietil-rutoside di origine estrattiva vegetale, che si presenta sotto forma di una polvere molto fine, di colore giallo-verdastro, con odore sui generis.
In accordo con l'invenzione, inoltre, la Troxerutina e la fosfatidilcolina purificata da soya vengono complessati in un rapporto molare 2:1 dando luogo ad una composizione farmaceutica o cosmetica secondo modalità di per sè note.
Le fosfatidilcoline sono descritte e caratterizzate i.a. in Wissenschaftliche Tabellen, Documenta Geigy, 7. ed., 1975, pag. 370-371.
La Registrazione No. 9590 nel MERCK INDEX/10a ed. definisce la TROXERUTINA.
Per quel che concerne specificatamente l'attività microvascolocinetica di complessi tra Troxerutina e fosfatidilcolina, nella letteratura specifica sono apparse diverse pubblicazioni, che trattano esaurientemente l'argomento; Curri, S.B.: "Formazione di complessi molecolari tra 0-beta-idrossietil-rutosidi e fosfolipidi: Nota II: Attività sul microcircolo cutaneo nell'insufficienza venosa cronica", VI Congr. naz. Soc. It. Flebol. Clin. Sper., Roma 8 - 11 nov. 1989; Curri, S.B., Pignocchino, P., Arpaia, G.: "Microvascular activity of a new phospholipids-0-beta-hydroxyaethyl-ruthoside complex in liposomal form", 10ème Congr. Mondial Int. Union Phlebologie, Strasbourg 25-29 Sept. 1989, Abstr.
Book pag. 39; Curri, S.B., Casley-Smith, J.R., Bombardelli, E., Aldini, G.: "Effects microcirculatoires de l'administration trans-cutanée d'un nouveau complexe phosphatidylcholine/troxerutine", Artères et Veines Vol. XI, nr. spécial, Oct. 1992, 343-348.
L'attività sulla microcircolazione terminale del complesso Troxerutina/Fosfatidilcolina è stata saggiata inoltre in due modelli sperimentali:
a) attività anti-edematosa: modello dell'edema da olio di croton sec. Tubaro et al., in 40 topi albini (10 controlli trattati con olio da croton; 10 trattati con sola fosfatidilcolina, 22 mu g; 10 con quercetina 15-30 mu g; 10 con il complesso fosfatidilcolina/Troxerutina 2:1, 37-75 mu g).
b) linfedema acuto del ratto sec. il modello di Casley-Smith et al.:
20 ratti anestetizzati con phenobarbital; dopo incisione della pelle di una zampa, escissione della fascia e isolamento dei vasi per un tragitto di 1.5 cm; legatura dei vasi linfatici e del collettore linfatico, con conseguente linfedema che raggiunge il suo massimo entro 90-100 ore; somministrazione topica di 0.7 ml del complesso fosfatidilcolina/Troxerutina (30 mg/ml alla dose quotidiana di 85-90 mg/kg in 10 animali e di sola fosfatidilcolina negli altri 10 controlli).
Questi test farmacologici hanno chiaramente evidenziato con elevata significatività statistica gli effetti positivi sulla microcircolazione cutanea del complesso Troxerutina/Fosfatidilcolina.
La dismostrazione dell'attività microvascolocinetica del complesso Fosfatidilcolina/Troxerutina nell'Uomo è documentata dalla seguente Tabelle I, relativa alla forza di contrazione delle cellule muscolari lisce della media arteriolare (sfigmicità, vasomotilità: cfr. Curri, S.B.: "Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion", Int. Simp. on Microcirculation.
Rome 10 oct. 1991):
<tb><TABLE> Columns=3 Tabella I
Modificazioni dell'area delle onde sfigmiche, espressa in mm<2>,
in un Gruppo di controlli non trattati e dopo 20, 40, 60 min dal-
l'applicazione epicutanea di un complesso Fosfatidilcolina/
Troxerutina alla dose di 5 ml (30 mg/ml)
<tb>Head Col 1: Gruppi
<tb>Head Col 2: Area mm<2>
<tb>Head Col 3: Significatività
<tb><SEP>Controlli<SEP>50.87 +/- 11.5
<tb><SEP>dopo 20 min<SEP>79.71 +/- 17<SEP>P 0.001
<tb><SEP>dopo 40 min<SEP>106.6 +/- 24.4<SEP>P 0.0001
<tb><SEP>dopo 60 min<SEP>106.9 +/- 3<CEL AL=L>P 0.0001
(Da Curri et al., Art. Vein. XI, oct. 1992, mod.)
<tb></TABLE>
Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche o cosmetiche dell'invenzione incorporano quantità comprese tra 01 ed il 20% in peso di principio attivo ad attività microvascolo-cinetica.
Vantaggiosamente e preferibilmente, tali composizioni incorporano inoltre acqua deionizzata e sterile, che previa acconcia agitazione mediante gli adeguati mezzi meccanici danno luogo ad una microdispersione acquosa liposomale. Inoltre, tali composizioni incorporano un eccipiente farmacologicamente inerte e sono in una qualsiasi forma di somministrazione adatta per l'applicazione epicutanea ed epimucosa in aree della superficie corporea a pelle particolarmente sottile e sensibile, quale il pene, come ad esempio in forma di crema, unguento, pomata, gel, emulsioni e simili, preparate con metodi convenzionale; ed anche supposte uretrali.
Per gli scopi dell'invenzione, eccipienti farmacologicamente inerti di preferito utilizzo sono quelli riportati in "Remington Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publ. Co., N.Y., U.S.A.
Le composizioni della presente invenzione, trovano un preferito uttilizzo:
1. in campo farmaceutico: per il trattamento topico di situazioni patologiche derivanti da insuffficiente irrorazione microcircolatoria distrettuale peniena, quali la impotenza erettiva o la eccessiva brevità dell'erezione, specialmente in soggetti con precoce involuzione senile fisiologica delle arterie ed arteriole; in pazienti ipertesi, con particolare riguardo a quelli in terapia con betabloccanti; in pazienti diabetici, anche senza manifestazioni clinicamente palesi di microangiopatia diabetica; in pazienti affetti da vasculopatie su base arterio-arteriolosclerotica, anche senza sintomatologia manifesta di insufficienza vascolare centrale o periferica;
in pazienti affetti da artrite reumatoide, con microangiopatia reumatica, dove tra i sintomi propri di ciascuna malattia di base, coesista il quadro clinico di impotenza erettiva.
2. in campo cosmetologico: per il trattamento delle regioni peniene in situazioni cosiddette "a rischio", dove pur non sussistendo ancora quadri clinicamente evidenti di impotenza vasculogenica, appaia opportuno un trattamento di prevenzione delle presumibili evoluzioni del quadro clinico di base, previamente accertato. Inoltre, nei casi dove saltuari episodi di impotanza erettiva facciano pensare ad una ingravescenza, nel tempo, delle situazioni contingenti comportanti un'impotenza erettiva permanente: tale è il caso della involuzione senile fisiologica del sistema macro- e microvascolo-tessutale dell'erezione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno maggiormente dalla descrizione che segue di alcuni esempi non limitativi di composizioni farmaceutiche o cosmetiche secondo il trovato, i cui effetti microvascolo-cinetici e di incremento della velocità e del volume di flusso del sangue penieno diretto ai corpi cavernosi sono documentabili con l'impiego di adeguate tecniche strumentali.
Esempio 1
Con modalità di per sè note è stata preparata una formulazione ad attività microvascolo-cinetica in forma di microdispersione acquosa "liposomal-like", avente la seguente composizione:
<tb><TABLE> Columns=2 ogni fiala da 10 ml contiene:
<tb><SEP>Complesso idrodispersibile fosfatidilcolina purificata da soja/Troxerutina<SEP>100 mg
<tb><SEP>Acqua deionizzata sterile q.b. a<SEP>10 ml
<tb></TABLE>
Fiale allestite in camera sterile.
Esempio 2
Con modalità di per sè note è stata preparata una formulazione ad attività microvascolo-cinetica peniena in forma di gel, avente la seguente composizione (quantità in g per 100 g di gel):
<tb><TABLE> Columns=2
<tb><SEP>Troxerutina complessata a fosfatidilcolina purificata da soja<SEP>5.0 g
<tb><SEP>Poliacrilamide<SEP>5.0 g
<tb><SEP>Isoparaffina<SEP>5.0 g
<tb><CEL AL=L>Laureth-7<SEP>5.0 g
<tb><SEP>Metildibromo-glutaronitrile<SEP>0.2 g
<tb><SEP>Fenossietanolo<SEP>0.2 g
<tb><SEP>Profumo Cerizza 25670<SEP>0.2 g
<tb><SEP>Acqua deionizzata q.b. a<SEP>100 g
<tb></TABLE>
Esempio 3
Con modalità di per sè note è stata preparata una formulazione ad attività microvascolo-cinetica peniena in forma di gel, avente la seguente composizione (quantità in g per 100 g di gel):
<tb><TABLE> Columns=2
<tb><SEP>Troxerutina complessata a fosfatidilcolina<SEP>10.0 g
<tb><SEP>Acido eicosapentaenioco 60%<SEP>1.0 g
<tb><SEP>Volpo 20 (trigliceridi etossilati C8-C12)<SEP>7.5 g
<tb><SEP>Propilenglicole<SEP>20.0 g
<tb><CEL AL=L>Softigen 767 (poliossietilen-20-oleiletere)<SEP>20.0 g
<tb><SEP>Carbossivinilpolimero<SEP>1.5 g
<tb><CEL AL=L>Trietanolamina<SEP>2.0 g
<tb><SEP>Imidazolidinilurea<SEP>0.3 g
<tb><SEP>Metilparaidrossibenzoato<CEL AL=L>0.1 g
<tb><SEP>Acqua deionizzata q.b. a<SEP>100 g
<tb></TABLE>
Esempio 4
Dati sperimentali di confronto
Al fine di verificare in vivo gli effetti sulla microcircolazione cutanea e del glande penieno sono state utilizzate recenti tecniche capillaroscopiche basate sulla Video-Capillaroscopia a Sonda Ottica (VCSO), che per la prima volta ha consentito di esaminare i microvasi del pene in condizioni normali e patologiche, così come di altre regioni cutanee o mucose finora inaccessibili all'osservazione biomicroscopica (S.B. Curri, Min. Angiol. 1992, 17, suppl. 4, nr. 3, 43-51; ibid. 1993, 18, suppl. 2, n. 4, 38-43, e ibid. 159-165; S.B. Curri, Artères et Veines 1994, vol. XIII, nr. special, 16-22; S.B. Curri, Progr. Appl. Microcirc., Basel, Karger 1993, vol. 20, 8-13; S.B. Curri, Flebologia 1992, 3/3, 247-259).
Più in particolare, per la visualizzazione dell'assetto microcircola torio distrettuale della cute peniena e del glande in vivo è stato usato un Video-Capillaroscopio "Video-Microscope System, Scopeman MS 204, Japan", corredato di obbiettivi a contatto di 200 x (profondità di campo: 1.6 mm) e 400 x (profondità di campo: 0.28 mm), munito di dispositivi per il controllo automatico dell'illuminazione (la luce alogena fredda emessa da una lampada da 100 W), per la taratura automatica del bianco, per la regolazione continua dell'intensità luminosa e per la selezione dei filtri. Tal Video-Capillaroscopio elabora un'immagine captata tramite un obbiettivo appoggiato sulla cute peniena o sul glande, opportunamente diafanizzata mediante un olio da immersione per microscopia, e trasmessa ad un monitor mediante un cavo a fibre ottiche.
L'immagine capillaroscopica risultante è stata registrata su video-registratore (Sony Video 8 Hi-Fi Stereo Video GV-USW PAL) e quindi stampata su speciale carta fotografica mediante una video-stampante munita di fermo-immagine (Color-Video-Printer VY-SS50, Hitachi, Japan), secondo quanto descritto in: S.B. Curri, V Congr. naz. e IV Congr. int. Società Italiana di Flebologia, Siena 27-30 sett. 1993, Abstr. in Min. Angiol. 1993, 18, 36.
Per la quantizzazione dell'area occupata dai capillari delle regioni dorsale e ventrale peniene e del glande, il Video-Capillaroscopio venne collegato via cavo ad un sistema computerizzato per l'analisi dell'immagine (EIZO-FLEXSCAN System, TTL Analog Multiple Scan. 15.5-38.5 Khz, Accorn Ltd., Cambridge, U.K.), corredato di apposito software della Foster-Findlay Ass., Ltd., Cambridge, U.K.
L'immagine capillaroscopica dei microvasi del pene, (ripetiamo: per la prima volta nella storia della microangiologia e microcircolazione) è stata in tal modo digitalizzata, così da poter esprimere in nr. di pixels sia la superficie totale del campo capiliaroscopico ("Total Field Area" = TFA) che dell'area occupata dai microvasi del pene ("Total Obiect Area" = TOA; cfr. Tabella II).
Mediante questa innovativa tecnica capillaroscopica, è stato quindi possibile, calcolando il rapporto TFA/TOA, risalire alla "capillary density" (CD), corrispondente all'area in pixels occupata dai microvasi perfusi da flusso sanguigno presenti nella cute peniena e nella mucosa del glande (nella Tabella II: "%").
La sperimentazione è stata effettuata su di un gruppo di 10 pazienti affetti da impotenza vasculogenica, di età variante tra i 34 e 62 anni (età media 49 +/- 7.97), in cui il quadro clinico era stato indagato anche con metodiche strumentali atte ad inquadrare lo stato anatomo funzionale delle arterie dorsali destra e sinistra del pene mediante la tecnica dell'eco-color Doppler.
I rilievi Video-Capillaroscopici sono stati effettuati in corrispondenza della regione dorsale del pene, in condizioni di base, e dopo l'applicazione di una preparazione secondo l'exempio nr. 1.
L'analisi statistica dei dati è stata effettuata mediante il software "Statgraphics Plus" (Manugistic Inc., Bitstream Inc., Cambridge, MA, U.S.A.).
In un secondo Gruppo di 5 pazienti, affetti da impotenza vasculogenica secondaria ad ipertensione arteriosa diastolica in corso di terapia con beta-bloccanti, dopo aver effettuato i rilievi basali ed accertato l'entità del danno microcircolatorio nella regione dorsale peniena mediante VCSO, è stato fatto effettuare un trattamento "Iong term" della durata minima di 2 mesi con la formulazione di cui all-esempio nr. 1.
I criteri di ammissione all'indagine sono stati i seguenti:
1. assenza di erezioni attive da almeno 6 mesi;
2. non più di 3-4 erezioni parziali, incomplete, durante il riposo notturno o al risveglio, al mese.
In pratica, il trattamento veniva fatto nel modo seguente, alla dose di 10 ml 2 x e, al mattino ed alla sera:
tenendo la mano sinistra a coppa sotto il pene, a glande scoperto, circa 0.5 ml del complesso idrodispersibile vengono fatti goggiolare sulla cute peniena e sulla mucosa del glande, massaggiando delicatamente con la mano destra, fino a completa penetrazione del liquido. Tale procedimento viene continuato fino a totale esaurimento del contenuto del flaconcino da 10 ml; il tempo necessario è di circa 4-6 minuti.
I parametri di valutazione clinica sono stati i seguenti:
A. presenza di erezione attiva (nr. al mese)
B. presenza di erezione dopo il riposo notturno o al risveglio (nr. al mese).
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II
<tb>Head Col 3 AL=L: No
<tb>Head Col 1: TFA
<tb>Head Col 2: TOA
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>Z.P.A.
prima<SEP>n 1<SEP>237<SEP>45793<SEP>2754.75<SEP>5.99
<tb><SEP>n 2<SEP>129<CEL AL=L>44693<CEL AL=L>3658.5<SEP>8.18
<tb><SEP>n 3 <SEP>158<SEP>43232<SEP>2057.25<SEP>4.76
<tb><SEP>n 4<SEP>122<SEP>42147<SEP>2184.75<SEP>5.18
<tb><SEP>n 5<SEP>189<SEP>38986<SEP>3309<CEL AL=L>8.49
<tb><SEP>Z.P.A. dopo<SEP>n 1<SEP>179<SEP>45120<SEP>2372.25<SEP>5.26
<tb><CEL CB=2 AL=L>n 2<SEP>262<SEP>48555<SEP>4617.75<SEP>9.5
<tb><SEP>n 3<SEP>195<SEP>49276<CEL AL=L>3407.25<SEP>6.9
<tb><SEP>n 4<SEP>268<SEP>45360<SEP>2898.75<SEP>6.39
<tb><SEP>n 5<SEP>101<SEP>40309<SEP>1583.25<SEP>3.93
<tb><SEP>P.G.
prima<SEP>n 1<SEP>217<SEP>38304<SEP>3405<SEP>8.89
<tb><SEP>n 2<SEP>53<SEP>30816<CEL AL=L>1238.25<SEP>4.01
<tb><SEP>n 3<SEP>248<SEP>36240<SEP>2333.25<SEP>6.44
<tb><SEP>n 4<SEP>177<SEP>27178<SEP>1942.5<SEP>7.14
<tb><SEP>n 5<SEP>197<SEP>31605<SEP>2036.25<CEL AL=L>6.44
<tb><SEP>P.G.
dopo<SEP>n 1<SEP>285<SEP>36792<SEP>3515.25<SEP>9.55
<tb><SEP>n 2<SEP>239<SEP>34808<CEL AL=L>2613<SEP>7.5
<tb><SEP>n 3<SEP>190<SEP>33516<SEP>3707.25<SEP>11.06
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>234<SEP>33810<SEP>4011<SEP>11.86
<tb><SEP>n 5<SEP>263<SEP>36058<SEP>3105<SEP>8.61
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II
<tb>Head Col 3 AL=L: No
<tb>Head Col 1: TFA
<tb>Head Col 2:
TOA
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>P.A.
prima<SEP>n 1<SEP>278<SEP>36456<SEP>1301.25<SEP>3.57
<tb><SEP>n 2<SEP>118<CEL AL=L>26607<CEL AL=L>2000.25<SEP>7.5
<tb><SEP>n 3<SEP>212<SEP>39215<SEP>1638<SEP>4.18
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>214<SEP>50547<SEP>1693.5<SEP>3.35
<tb><SEP>n 5<SEP>223<SEP>34368<SEP>1734.75<CEL AL=L>5.05
<tb><SEP>P.A.
dopo<SEP>n 1<SEP>230<SEP>47188<SEP>3189<SEP>6.75
<tb><SEP>n 2<SEP>401<SEP>48694<CEL AL=L>5054.25<SEP>10.37
<tb><SEP>n 3<SEP>294<SEP>46376<SEP>2333.25<SEP>5.03
<tb><SEP>n 4<SEP>222<SEP>50094<SEP>2217.75<SEP>4.42
<tb><SEP>n 5<SEP>216<SEP>45974<SEP>2529<CEL AL=L>5.5
<tb><SEP>A.U.
prima<SEP>n 1<SEP>187<SEP>49530<SEP>2262<SEP>4.5
<tb><SEP>n 2<SEP>309<SEP>46552<CEL AL=L>2658<SEP>5.7
<tb><SEP>n 3<SEP>293<SEP>47058<SEP>2656.5<SEP>5.64
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>356<SEP>34119<SEP>2784.75<SEP>8.16
<tb><SEP>n 5<SEP>277<SEP>46872<SEP>3723<CEL AL=L>7.94
<tb><SEP>A.U.
dopo<SEP>n 1<SEP>159<SEP>44704<SEP>2640<SEP>5.9
<tb><SEP>n 2<SEP>207<SEP>47244<CEL AL=L>3670.5<SEP>7.76
<tb><SEP>n 3<SEP>194<SEP>45825<SEP>4259.25<SEP>9.29
<tb><SEP>n 4<SEP>321<SEP>48006<SEP>3605.25<SEP>7.5
<tb><SEP>n 5<SEP>177<SEP>46366<SEP>4182<CEL AL=L>9.02
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II
<tb>Head Col 3 AL=L: No
<tb>Head Col 1: TFA
<tb>Head Col 2:
TOA
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>T.R.
prima<SEP>n 1<SEP>97<SEP>31652<SEP>1761.75<SEP>5.56
<tb><SEP>n 2<SEP>339<SEP>48514<CEL AL=L>3939.75<SEP>8.12
<tb><SEP>n 3<SEP>217<SEP>47250<SEP>4473.75<SEP>9.46
<tb><SEP>n 4<SEP>89<SEP>37636<SEP>3365.25<SEP>8.94
<tb><SEP>n 5<SEP>202<SEP>47564<SEP>3783.75<CEL AL=L>7.95
<tb><SEP>T.R.
dopo<SEP>n 1<SEP>261<SEP>46228<SEP>3957<SEP>8.55
<tb><SEP>n 2<SEP>255<SEP>46872<CEL AL=L>4350.75<SEP>9.28
<tb><SEP>n 3<SEP>272<SEP>48514<SEP>6675.75<SEP>13.76
<tb><SEP>n 4<SEP>202<SEP>44750<SEP>6319.5<SEP>14.12
<tb><SEP>n 5<SEP>158<SEP>40584<SEP>5554.5<CEL AL=L>16.68
<tb><SEP>T.M.
prima<SEP>n 1<SEP>277<SEP>45980<SEP>4787.25<SEP>10.41
<tb><SEP>n 1<SEP>187<CEL AL=L>32308<SEP>2405.25<SEP>7.44
<tb><SEP>n 3<SEP>160<SEP>35126<SEP>63748.5<CEL AL=L>10.67
<tb><SEP>n 4<SEP>237<SEP>33033<SEP>3805.5<SEP>11.52
<tb><SEP>n 5<CEL AL=L>191<CEL AL=L>36660<SEP>4643.25<SEP>12.66
<tb><SEP>T.M.
dopo<SEP>n 1<SEP>376<SEP>46624<SEP>5859<SEP>12.56
<tb><SEP>n 2<SEP>191<SEP>41904<CEL AL=L>4407<SEP>10.51
<tb><SEP>n 3<SEP>280<SEP>47970<SEP>3944.25<SEP>8.22
<tb><SEP>n 4<SEP>292<SEP>34104<SEP>5533.5<SEP>16.22
<tb><SEP>n 5<SEP>237<SEP>42423<CEL AL=L>3752.25<CEL AL=L>8.84
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II
<tb>Head Col 3 AL=L: No
<tb>Head Col 1: TFA
<tb>Head Col 2:
TOA
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>T.R. 2
prima<SEP>n 1<SEP>229<SEP>40950<SEP>3196.5<SEP>7.8
<tb><SEP>n 2<SEP>202<SEP>38793<CEL AL=L>2434.5<SEP>6.27
<tb><SEP>n 3<SEP>233<SEP>26469<SEP>1907.25<SEP>7.2
<tb><SEP>n 4<SEP>172<SEP>25800<SEP>2094<SEP>8.12
<tb><SEP>n 5<SEP>144<SEP>16932<SEP>1982.25<CEL AL=L>11.7
<tb><SEP>T.R.
2
dopo<SEP>n 1<SEP>461<SEP>45741<SEP>3686.25<SEP>8.05
<tb><SEP>n 2<SEP>551<SEP>47752<CEL AL=L>3684<SEP>7.71
<tb><SEP>n 3<SEP>466<SEP>48250<SEP>5974.5<SEP>12.38
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>189<SEP>40132<SEP>2938.5<SEP>7.32
<tb><SEP>n 5<SEP>405<SEP>46046<SEP>4771.5<CEL AL=L>10.36
<tb><SEP>G.G.
prima<SEP>n 1<SEP>337<SEP>46299<SEP>3200.25<SEP>6.91
<tb><SEP>n 2<SEP>298<CEL AL=L>46470<CEL AL=L>3981<SEP>8.56
<tb><SEP>n 3<SEP>339<SEP>45682<SEP>2749.5<SEP>6.01
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>372<SEP>48006<SEP>3546<SEP>7.38
<tb><SEP>n 5<SEP>407<SEP>47564<SEP>5610<CEL AL=L>11.79
<tb><SEP>G.G.
dopo<SEP>n 1<SEP>356<SEP>46314<SEP>3729<SEP>8.05
<tb><SEP>n 2<SEP>331<SEP>46000<CEL AL=L>4418.25<SEP>9.6
<tb><SEP>n 3<SEP>192<SEP>32697<SEP>3581.25<SEP>10.95
<tb><SEP>n 4<SEP>295<SEP>40608<SEP>3531<SEP>8.69
<tb><SEP>n 5<SEP>207<SEP>36480<SEP>3255.75<CEL AL=L>8.92
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=6 TABELLA II
<tb>Head Col 3 AL=L: No
<tb>Head Col 1: TFA
<tb>Head Col 2: TOA
<tb>Head Col 3: %
<tb><SEP>C.V.
prima<SEP>n 1<SEP>341<SEP>34944<SEP>2715<SEP>7.76
<tb><SEP>n 2<SEP>377<SEP>42846<CEL AL=L>3345<SEP>7.8
<tb><SEP>n 3<SEP>364<SEP>44652<SEP>3462.75<SEP>7.75
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>286<SEP>44454<SEP>2997.75<SEP>6.74
<tb><SEP>n 5<SEP>105<SEP>47058<SEP>2278.5<CEL AL=L>4.84
<tb><SEP>C.V.
dopo<SEP>n 1<SEP>318<SEP>37636<SEP>2261.25<SEP>6
<tb><SEP>n 2<SEP>443<SEP>41860<CEL AL=L>4405.5<SEP>10.52
<tb><SEP>n 3<SEP>324<SEP>44196<SEP>5125.5<SEP>11.59
<tb><SEP>n 4<SEP>392<SEP>45162<SEP>4861.5<SEP>10.76
<tb><SEP>n 5<SEP>311<SEP>28028<CEL AL=L>4314.75<CEL AL=L>15.39
<tb><SEP>P.M.
prima<SEP>n 1<SEP>343<SEP>42672<SEP>3577.5<SEP>8.38
<tb><SEP>n 2<SEP>431<SEP>45684<CEL AL=L>4317<SEP>9.45
<tb><SEP>n 3<SEP>213<SEP>28028<SEP>2628<SEP>9.38
<tb><SEP>n 4<CEL AL=L>303<SEP>32754<SEP>3358.5<SEP>10.25
<tb><SEP>n 5<SEP>193<SEP>27722<SEP>2786.25<CEL AL=L>10.05
<tb><SEP>P.M.
dopo<SEP>n 1<SEP>158<SEP>32130<SEP>4122<SEP>12.83
<tb><SEP>n 2<SEP>291<SEP>41109<CEL AL=L>5451<SEP>13.26
<tb><SEP>n 3<SEP>138<SEP>31313<SEP>3706.5<SEP>11.84
<tb><SEP>n 4<SEP>269<SEP>34692<SEP>4332<SEP>12.49
<tb><SEP>n 5<SEP>293<SEP>38592<SEP>6508.5<CEL AL=L>16.86
<tb></TABLE>
Risultati
I risultati ottenuti in condizioni di base e dopo 60 minuti dalla somministrazione sulla cute peniena e sul glande di complessivamente 5 ml della preparazione secondo l'Esempio nr. 1, sono riportati nella Tabella nr. II.
Da esse si desume che la somministrazione epicutanea ed epimucosa del trovato, direttamente sulla cute e sul glande penieni, provoca un incremento statisticamente significativo dell'irrorazione micro-circolatoria del pene, che appare in tutta la sua evidenza in pazienti affetti da impotenza erettiva, dove l'apporto sanguigno di origine arterio-arteriolare è costantemente deficitario in condizioni basali.
La somministrazione topica cronica, per un periodo non inferiore ai due - tre mesi, con una posologia di 10 ml due volte pro die del trovato secondo l'esempio nr. 1, che viene apposto in aliquote frazionate e massaggiato fino a completo assorbimento da parte della cute peniena, è seguita da un consistente miglioramento della situazione clinica di base.
In particolare, è stato rilevato un consistente aumento frequenziale delle erezioni mattutine spontanee, in molti pazienti pressochè scomparse; una maggiore durata, nel tempo, dell'erezione, così da consentire lo svolgimento di un rapporto sessuale soddisfacente; un aumento notevole del numero mensile delle erezioni da libido. Questi aspetti clinici appaiono, ad una valutazione patogenetica causale, come strettamente correlati al miglioramento della microcircolazione peniena, indotto dalla somministrazione del farmaco microvascolo-cinetico apportato per via topica.
Nella Tabella III seguente è riportato l'andamento dei parametri clinici rilevati dopo il trattamento "Iong term" per 2 mesi con la formulazione di cui all'esempio nr. 1, nei pazienti del secondo Gruppo (v. Esempio nr. 4, "Dati sperimentali di confronto"):
<tb><TABLE> Columns=5 Tabella III
Andamento dei parametri clinici dopo trattamento per 2 mesi con la formulazione
di cui all'esempio nr. 1, alla dose di 10 ml 2 volte pro die, in pazienti con impo-
tenza erettiva vasculogenica da microangiopatia peniena ipertensiva.
<tb>Head Col 1: Casi
<tb>Head Col 2 to 3 AL=L: nr. erezioni dopo il riposo
notturno o al risveglio al mese
<tb>Head Col 4 to 5 AL=L: nr. di erezioni attive
al mese
<tb>Head Col 2 AL=L: prima
<tb>Head Col 2: dopo
<tb>Head Col 3: prima
<tb>Head Col 4: dopo
<tb><SEP>1. S.G., a. 55<SEP>0<SEP>8<SEP>0<SEP>6
<tb><SEP>2.
M.B., a 57<CEL AL=L>0<CEL AL=L>10<SEP>0<SEP>13
<tb><SEP>3. C.G., a 52<SEP>2<SEP>20<SEP>0<SEP>18
<tb><SEP>4. A.A., a. 52<SEP>6<SEP>14<SEP>0<SEP>12
<tb><SEP>5. M.G., a. 50<SEP>0<SEP>4<SEP>0<SEP>4
<tb></TABLE>
Dall'esame della Tab. III risulta chiaramente l'efficacia del trattamento.
L'innovazione consiste quindi nella possibilità di affrontare con criteri diversi da quelli della prassi andrologica abituale, che consistono com'è noto nella somministrazione endocavernosa iniettiva di principi e/o farmaci vasodilatatori, la complessa situazione microvascolo-tessutale che sta alla base delle impotenze erettive da insufficiente apporto sanguigno arterio-arteriolare, con particolare riguardo ai quadri di patologia microvascolare conclamata ed ubiquitaria, quali ad esempio l'ipertensione arteriosa, il diabete, l'arteriolosclerosi.
Segnatamente, uno dei problemi non riconosciuti e non segnalati tra le manifestazioni collaterali indesiderate del trattamento con beta-bloccanti dell'ipertensione arteriosa, risulta essere la comparsa, dopo circa 1-3 anni dall'inizio della terapia, di una progressiva attenuazione, ed in taluni casi fino alla scomparsa, dell'erezione peniena sia spontanea, che da libido. L'innovazione, per ciò che concerne la applicazione definita "cosmetica" (v. più sopra) del trovato, assume a tale proposito rilevante interesse pratico con finalità essenzialmente di prevenzione, nei pazienti cosiddetti "a rischio", quali sono a tutti gli effetti gli ipertesi.
In a general aspect, the present invention refers to pharmaceutical compositions aimed at improving the district microcirculation of the penis, in conditions such as erectile impotence of vascular origin, where the cause of the dysfunction is attributable to a deficiency of the blood supply to the bodies. cavernosa.
The invention relates, more particularly, to pharmaceutical compositions useful for increasing the volume and speed of blood flow in the capillary networks of the skin covering the penis and the mucous membrane of the penile glans.
It is known that in recent years the pathogenetic question about the real causes of erectile impotence has increasingly valorized vascular origins, rather than psychic ones. This is due to the continuous refinement of diagnostic instrumental techniques, so that in a large part of cases of impotence it is currently possible to identify their genesis in organic, and not simply functional, causes.
This implicitly means that the medical treatment of impotence makes less and less use of psychotherapy, to favor drugs or methods that allow an adequate treatment of local vascular deficits.
It is equally known that vasculogenic impotences are currently classified into two forms, namely:
1. arterial forms, where arterial afferents to the penile cavernous bodies are compromised;
2. the venous forms, where the venous-venous efferences of the corpora cavernosa and the collecting veins of the system are compromised.
While for the second forms, also called "venous leakage", it is possible to resort to end-vascular surgery operations, in order to reduce the amount of blood that flows from the corpora cavernosa, for the first forms the therapeutic measures are scarce: they in fact, they merely cause a pharmacological erection, through the endocavernosal injection of vasodilating substances, such as papaverine and more recently prostaglandins or prostacyclines. The endocavernosal injection of these substances causes a temporary erection, as it blocks the efferent pathways of the blood which flows into the primary causes of the erectile deficit. It is therefore a transitory therapeutic intervention, to be carried out at the moment of need, which is not followed by a progressive improvement of the basic erective pathological situation.
The results are therefore partial, of limited duration in time and, as such, unsatisfactory.
Topical medications based on papaverine, in the form of ointments or gels, have been proposed in recent times to be applied locally on the penis in cases of erectile impotence.
The results are disappointing, as in no case the papaverine administered epicutaneously can cross the albuginea tunic of the penis and thus penetrate directly into the corpora cavernosa. The use of nitrates and nitrites, as such in ointments or gels, or in the form of transdermal patches, has also not given the expected results.
A real progress in knowledge on penile microcirculation in normal and pathological conditions has occurred after the introduction in clinical instrumental semiological practice of a new capillaroscopic technique, Video-Capillaroscopy with Optical Probe (VCSO). This new technique has allowed, for the first time, to observe the morphological and structural aspects of the smallest vessels of the penis directly on a video, with particular regard to capillaries and venules.
It was thus possible to ascertain some elements of significant theoretical and practical interest, which can be summarized as follows:
a) the microangiotectonics of the penis, i.e. the spatial distribution of the microvessels in the context of the tissue, is different in the dorsal region compared to the ventral region, the balano-preputial sulcus and the penile glans penis: each of these districts has a spatial arrangement and a number of capillaries different from the other; these microangiotectonic dispositions are constant and can be found in all individuals presumed healthy and young;
b) the microangiotectonics of the penis undergoes, with physiological senile involution, and even more in the course of arterial hypertension treated or not with anti-hypertensives, diabetes, arterio-arteriolosclerosis, chronic joint rheumatism, severe structural damage identifiable and documentable with the VCSO.
Therefore, this new technique allows to evaluate with extreme precision the extent of penile microvascular damage, with particular regard to afferent systems and capillary networks, and to clarify its pathological extent as the primary cause of vascular-based erectile impotence: at this point , the definition of "microvascular erectile impotence" would be more correct.
The problem underlying the present invention is therefore that of devising and making available a pharmaceutical or cosmetic composition which allows to increase the speed and volume of the blood flow in the small precapillary arteries and arterioles, with particular regard to the terminal branches of the helic arteries, blossoming in the penile corpora cavernosa; in addition, at the level of the capillaries of the skin of the penis and the mucous membrane of the penile glans.
This problem is solved, according to the present invention, by administering topically - instead of prostacyclines or vasodilator drugs, which paralyze the sphygmic activity and the intrinsic tone of the smooth muscle cells of the small arteries, a composition comprising a drug with a microvascular-kinetic action, and therefore enhancing the sphygmic activity of the small arteries, and consequently the volume of blood that reaches the corpora cavernosa and the capillaries of the penis in the unit of time. In this way, we try to oppose the pathological deficit of the "pumping function" of the small arteries that is found in arterial hypertension, in diabetic and arteriolosclerotic microangiopathy, the main causal reason for penile erectile impotence and / or the rapid detumescence of the erect penis.
The compositions according to the invention are characterized in the following claims below.
In fact, it has been found, with very sophisticated instrumental techniques, such as Video-Capillaroscopy with Optical Probe (VCSO), for the first time applied to penile vascular pathology, and with laser-Doppler flowmetry, which determines the speed of blood flow in the most small vessels, that a drug normally used orally in the treatment of chronic venous insufficiency of the lower limbs, 3-0-beta-hydroxyethylrutin (Troxerutin), applied with appropriate methods and doses locally on the penis and glans of patients suffering from erectile impotence of vascular genesis of the first form (see above), is able to significantly increase the volume and speed of blood flow in the capillary networks of the dorsal and ventral penile regions, as well as of the glans, subjected to treatment.
It is believed, in particular, that Troxerutin - in the form suggested by us, ie in the form of a physico-chemical complex with phosphatidylcholine microdispersed in water and therefore "liposomal-like", is able to penetrate with rare efficacy in depth and affecting the function sphygmics of the small precapillary arteries and arterioles of the penis, increasing it significantly.
Indeed, it has been observed that the pharmacological stimulus obtainable with the compositions of the invention is followed by a statistically significant increase in the vasomotility of the small penile arteries and by a rapid and intense increase in the number of perfused capillaries, in subjects suffering from erectile impotence on a vasculogenic basis. .
For the purposes of the invention, 3-0-beta-hydroxyethyl-rutoside of plant extractive origin is preferred, which comes in the form of a very fine, greenish-yellow powder with a sui generis odor.
Furthermore, according to the invention, Troxerutin and phosphatidylcholine purified from soya are complexed in a 2: 1 molar ratio giving rise to a pharmaceutical or cosmetic composition according to per se known methods.
Phosphatidylcholines are described and characterized i.a. in Wissenschaftliche Tabellen, Documenta Geigy, 7. ed., 1975, p. 370-371.
Registration No. 9590 in the MERCK INDEX / 10th ed. defines TROXERUTIN.
As regards specifically the micro-vascular kinetic activity of complexes between Troxerutin and phosphatidylcholine, several publications have appeared in the specific literature, which deal fully with the topic; Curri, S.B .: "Formation of molecular complexes between 0-beta-hydroxyethyl-rutosides and phospholipids: Note II: Activity on the skin microcirculation in chronic venous insufficiency", VI Congr. nat. Soc. It. Flebol. Clin. Sper., Rome 8 - 11 nov. 1989; Curri, S.B., Pignocchino, P., Arpaia, G .: "Microvascular activity of a new phospholipids-0-beta-hydroxyaethyl-ruthoside complex in liposomal form", 10ème Congr. Mondial Int. Union Phlebologie, Strasbourg 25-29 Sept. 1989, Abstr.
Book pag. 39; Curri, S.B., Casley-Smith, J.R., Bombardelli, E., Aldini, G .: "Effects microcirculatoires de l'ministration trans-cutanée d'un nouveau complexe phosphatidylcholine / troxerutine", Artères et Veines Vol. XI, nr. spécial, Oct. 1992, 343-348.
The activity on the terminal microcirculation of the Troxerutin / Phosphatidylcholine complex was also tested in two experimental models:
a) anti-edematous activity: model of edema from croton oil sec. Tubaro et al., In 40 albino mice (10 controls treated with croton oil; 10 treated with phosphatidylcholine alone, 22 mu g; 10 with quercetin 15-30 mu g; 10 with the phosphatidylcholine / Troxerutin 2 complex: 1, 37- 75 mu g).
b) acute lymphedema of the rat sec. the Casley-Smith et al model:
20 rats anesthetized with phenobarbital; after incision of the skin of a paw, excision of the fascia and isolation of the vessels for a distance of 1.5 cm; ligation of lymphatic vessels and lymphatic collector, resulting in lymphedema reaching its maximum within 90-100 hours; topical administration of 0.7 ml of the phosphatidylcholine / troxerutin complex (30 mg / ml at the daily dose of 85-90 mg / kg in 10 animals and only phosphatidylcholine in the other 10 controls).
These pharmacological tests have clearly shown with high statistical significance the positive effects on the skin microcirculation of the Troxerutin / Phosphatidylcholine complex.
The demonstration of the micro-vascular kinetic activity of the Phosphatidylcholine / Troxerutin complex in humans is documented in the following Tables I, relating to the contraction force of smooth muscle cells of the arteriolar medium (sphygmicity, vasomotility: see Curri, SB: "Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion ", Int. Simp. On Microcirculation.
Rome 10 oct. 1991):
<tb> <TABLE> Columns = 3 Table I
Changes in the area of the sphygmic waves, expressed in mm <2>,
in a group of untreated controls and after 20, 40, 60 min from
epicutaneous application of a phosphatidylcholine complex /
Troxerutin at a dose of 5 ml (30 mg / ml)
<tb> Head Col 1: Groups
<tb> Head Col 2: Area mm <2>
<tb> Head Col 3: Significance
<tb> <SEP> Checks <SEP> 50.87 +/- 11.5
<tb> <SEP> after 20 min <SEP> 79.71 +/- 17 <SEP> P 0.001
<tb> <SEP> after 40 min <SEP> 106.6 +/- 24.4 <SEP> P 0.0001
<tb> <SEP> after 60 min <SEP> 106.9 +/- 3 <CEL AL = L> P 0.0001
(From Curri et al., Art. Vein. XI, oct. 1992, mod.)
<Tb> </ TABLE>
Preferably, the pharmaceutical or cosmetic compositions of the invention incorporate quantities comprised between 01 and 20% by weight of active principle with microvascular-kinetic activity.
Advantageously and preferably, these compositions also incorporate deionized and sterile water, which after stirring by means of the appropriate mechanical means give rise to a liposomal aqueous microdispersion. Furthermore, these compositions incorporate a pharmacologically inert excipient and are in any form of administration suitable for epicutaneous and epimucous application in areas of the body surface to particularly thin and sensitive skin, such as the penis, such as in the form of a cream, ointment. , ointment, gel, emulsions and the like, prepared with conventional methods; and also urethral suppositories.
For the purposes of the invention, pharmacologically inert excipients of preferred use are those reported in "Remington Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publ. Co., N.Y., U.S.A.
The compositions of the present invention find a preferred use:
1. in the pharmaceutical field: for the topical treatment of pathological situations deriving from insufficient penile district microcirculatory spraying, such as erect impotence or excessive shortness of erection, especially in subjects with early physiological senile involution of the arteries and arterioles; in hypertensive patients, with particular regard to those receiving beta blocker therapy; in diabetic patients, even without clinically evident manifestations of diabetic microangiopathy; in patients with arterio-arteriolosclerotic vasculopathies, even without manifest symptoms of central or peripheral vascular insufficiency;
in rheumatoid arthritis patients with rheumatic microangiopathy, where the clinical picture of erectile impotence coexists among the symptoms of each underlying disease.
2. in the cosmetic field: for the treatment of penile regions in so-called "at risk" situations, where although there are still no clinically evident pictures of vasculogenic impotence, a treatment to prevent presumed evolutions of the basic clinical picture, previously ascertained, seems appropriate. Furthermore, in cases where occasional episodes of erect impotence suggest a contingent over time of contingent situations involving permanent erectile impotence: such is the case of the physiological senile involution of the macro- and microvascular-tissue system of the erection.
Further characteristics and advantages of the invention will become better apparent from the following description of some non-limiting examples of pharmaceutical or cosmetic compositions according to the invention, the microvascular-kinetic effects of which increase the speed and volume of flow of penile blood directed to the corpora cavernosa they can be documented with the use of appropriate instrumental techniques.
Example 1
With a per se known method, a formulation with microvascular-kinetic activity was prepared in the form of "liposomal-like" aqueous microdispersion, having the following composition:
<tb> <TABLE> Columns = 2 each 10 ml ampoule contains:
<tb> <SEP> Hydrodispersible phosphatidylcholine complex purified from soy / Troxerutin <SEP> 100 mg
<tb> <SEP> Sterile deionized water to taste at <SEP> 10 ml
<Tb> </ TABLE>
Vials set up in a sterile room.
Example 2
With a per se known method, a formulation with penile microvascular-kinetic activity in gel form was prepared, having the following composition (quantity in g per 100 g of gel):
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> Troxerutin complexed with soy purified phosphatidylcholine <SEP> 5.0 g
<tb> <SEP> Polyacrylamide <SEP> 5.0 g
<tb> <SEP> Isoparaffin <SEP> 5.0 g
<tb> <CEL AL = L> Laureth-7 <SEP> 5.0 g
<tb> <SEP> Methyldibromo-glutaronitrile <SEP> 0.2 g
<tb> <SEP> Phenoxyethanol <SEP> 0.2 g
<tb> <SEP> Perfume Cerizza 25670 <SEP> 0.2 g
<tb> <SEP> Deionized water to taste at <SEP> 100 g
<Tb> </ TABLE>
Example 3
With a per se known method, a formulation with penile microvascular-kinetic activity in gel form was prepared, having the following composition (quantity in g per 100 g of gel):
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> Troxerutin complexed with phosphatidylcholine <SEP> 10.0 g
<tb> <SEP> Eicosapentaenioc acid 60% <SEP> 1.0 g
<tb> <SEP> Volpo 20 (C8-C12 ethoxylated triglycerides) <SEP> 7.5 g
<tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> 20.0 g
<tb> <CEL AL = L> Softigen 767 (polyoxyethylene-20-oleyl ether) <SEP> 20.0 g
<tb> <SEP> Carboxyvinylpolymer <SEP> 1.5 g
<tb> <CEL AL = L> Triethanolamine <SEP> 2.0 g
<tb> <SEP> Imidazolidinylurea <SEP> 0.3 g
<tb> <SEP> Methylparahydroxybenzoate <CEL AL = L> 0.1 g
<tb> <SEP> Deionized water to taste at <SEP> 100 g
<Tb> </ TABLE>
Example 4
Experimental comparison data
In order to verify in vivo the effects on skin microcirculation and penile glans, recent capillaroscopic techniques based on Video-Capillaroscopy with Optical Probe (VCSO) have been used, which for the first time allowed to examine the microvessels of the penis in normal conditions and pathological, as well as other skin or mucous regions so far inaccessible to biomicroscopic observation (SB Curri, Min. Angiol. 1992, 17, suppl. 4, nr. 3, 43-51; ibid. 1993, 18, suppl. 2, n. 4, 38-43, and ibid. 159-165; SB Curri, Artères et Veines 1994, vol. XIII, nr. special, 16-22; SB Curri, Progr. Appl. Microcirc., Basel, Karger 1993, vol. 20, 8-13; SB Curri, Phlebology 1992, 3/3, 247-259).
More specifically, a "Video-Microscope System, Scopeman MS 204, Japan" Video Capillaroscope was used to visualize the district thorium microcirculation of the penile skin and glans in vivo, equipped with contact lenses of 200 x ( depth of field: 1.6 mm) and 400 x (depth of field: 0.28 mm), equipped with devices for automatic lighting control (the cold halogen light emitted by a 100 W lamp), for automatic white calibration, for the continuous regulation of the light intensity and for the selection of the filters. This Video-Capillaroscope elaborates an image captured by a lens resting on the penile skin or on the glans, suitably diaphanised by means of an immersion oil for microscopy, and transmitted to a monitor by means of an optical fiber cable.
The resulting capillaroscopic image was recorded on a video recorder (Sony Video 8 Hi-Fi Stereo Video GV-USW PAL) and then printed on special photographic paper by means of a video printer equipped with a still image (Color-Video-Printer VY -SS50, Hitachi, Japan), as described in: SB Curri, V Congr. nat. and IV Congr. int. Italian Society of Phlebology, Siena 27-30 Sept. 1993, Abstr. in Min. Angiol. 1993, 18, 36.
For the quantization of the area occupied by the capillaries of the dorsal and ventral penile and glans regions, the Video-Capillaroscope was connected via cable to a computerized system for image analysis (EIZO-FLEXSCAN System, TTL Analog Multiple Scan. 15.5 -38.5 Khz, Accorn Ltd., Cambridge, UK), accompanied by specific software from Foster-Findlay Ass., Ltd., Cambridge, UK
The capillaroscopic image of the penis microvessels, (we repeat: for the first time in the history of microangiology and microcirculation) was thus digitized, so that it can be expressed in no. of pixels is the total surface of the capiliaroscopic field ("Total Field Area" = TFA) and of the area occupied by the penis microvessels ("Total Obiect Area" = TOA; see Table II).
Using this innovative capillaroscopic technique, it was therefore possible, by calculating the TFA / TOA ratio, to trace the "capillary density" (CD), corresponding to the area in pixels occupied by the blood flow perfused microvessels present in the penile skin and in the glans mucosa (in Table II: "%").
The experiment was carried out on a group of 10 patients affected by vasculogenic impotence, ranging in age between 34 and 62 years (average age 49 +/- 7.97), in which the clinical picture was also investigated with instrumental methods suitable for frame the functional anatomical state of the right and left dorsal arteries of the penis using the eco-color Doppler technique.
The Video-Capillaroscopic measurements were carried out in correspondence of the dorsal region of the penis, in basic conditions, and after the application of a preparation according to the example nr. 1.
The statistical analysis of the data was carried out using the "Statgraphics Plus" software (Manugistic Inc., Bitstream Inc., Cambridge, MA, U.S.A.).
In a second group of 5 patients, affected by vasculogenic impotence secondary to diastolic arterial hypertension during beta-blocker therapy, after carrying out the basal measurements and ascertaining the extent of the microcirculatory damage in the dorsal penile region by VCSO, it was done carry out a "Iong term" treatment lasting at least 2 months with the formulation referred to in example no. 1.
The criteria for admission to the survey were the following:
1. absence of active erections for at least 6 months;
2. no more than 3-4 partial, incomplete erections, during the night or on waking, per month.
In practice, the treatment was done in the following way, at a dose of 10 ml 2 x and, in the morning and in the evening:
keeping the left hand cupped under the penis, with glans uncovered, about 0.5 ml of the hydrodispersible complex are swirled on the penile skin and on the mucous membrane of the glans, massaging gently with the right hand, until complete penetration of the liquid. This process is continued until the contents of the 10 ml vial are completely exhausted; the time required is about 4-6 minutes.
The clinical evaluation parameters were the following:
A. presence of active erection (no. Per month)
B. presence of erection after night rest or on awakening (nr. Per month).
<tb> <TABLE> Columns = 6 TABLE II
<tb> Head Col 3 AL = L: No
<tb> Head Col 1: TFA
<tb> Head Col 2: TOA
<tb> Head Col 3:%
<Tb> <SEP> Z.P.A.
before <SEP> n 1 <SEP> 237 <SEP> 45793 <SEP> 2754.75 <SEP> 5.99
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 129 <CEL AL = L> 44693 <CEL AL = L> 3658.5 <SEP> 8.18
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 158 <SEP> 43232 <SEP> 2057.25 <SEP> 4.76
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 122 <SEP> 42147 <SEP> 2184.75 <SEP> 5.18
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 189 <SEP> 38986 <SEP> 3309 <CEL AL = L> 8.49
<Tb> <SEP> Z.P.A. after <SEP> n 1 <SEP> 179 <SEP> 45120 <SEP> 2372.25 <SEP> 5.26
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> n 2 <SEP> 262 <SEP> 48555 <SEP> 4617.75 <SEP> 9.5
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 195 <SEP> 49276 <CEL AL = L> 3407.25 <SEP> 6.9
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 268 <SEP> 45360 <SEP> 2898.75 <SEP> 6.39
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 101 <SEP> 40309 <SEP> 1583.25 <SEP> 3.93
<Tb> <SEP> P.G.
before <SEP> n 1 <SEP> 217 <SEP> 38304 <SEP> 3405 <SEP> 8.89
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 53 <SEP> 30816 <CEL AL = L> 1238.25 <SEP> 4.01
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 248 <SEP> 36240 <SEP> 2333.25 <SEP> 6.44
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 177 <SEP> 27178 <SEP> 1942.5 <SEP> 7.14
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 197 <SEP> 31605 <SEP> 2036.25 <CEL AL = L> 6.44
<Tb> <SEP> P.G.
after <SEP> n 1 <SEP> 285 <SEP> 36792 <SEP> 3515.25 <SEP> 9.55
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 239 <SEP> 34808 <CEL AL = L> 2613 <SEP> 7.5
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 190 <SEP> 33516 <SEP> 3707.25 <SEP> 11.06
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 234 <SEP> 33810 <SEP> 4011 <SEP> 11.86
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 263 <SEP> 36058 <SEP> 3105 <SEP> 8.61
<Tb> </ TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 6 TABLE II
<tb> Head Col 3 AL = L: No
<tb> Head Col 1: TFA
<tb> Head Col 2:
TOA
<tb> Head Col 3:%
<Tb> <SEP> P.A.
before <SEP> n 1 <SEP> 278 <SEP> 36456 <SEP> 1301.25 <SEP> 3.57
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 118 <CEL AL = L> 26607 <CEL AL = L> 2000.25 <SEP> 7.5
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 212 <SEP> 39215 <SEP> 1638 <SEP> 4.18
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 214 <SEP> 50547 <SEP> 1693.5 <SEP> 3.35
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 223 <SEP> 34368 <SEP> 1734.75 <CEL AL = L> 5.05
<Tb> <SEP> P.A.
after <SEP> n 1 <SEP> 230 <SEP> 47188 <SEP> 3189 <SEP> 6.75
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 401 <SEP> 48694 <CEL AL = L> 5054.25 <SEP> 10.37
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 294 <SEP> 46376 <SEP> 2333.25 <SEP> 5.03
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 222 <SEP> 50094 <SEP> 2217.75 <SEP> 4.42
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 216 <SEP> 45974 <SEP> 2529 <CEL AL = L> 5.5
<Tb> <SEP> A.U.
before <SEP> n 1 <SEP> 187 <SEP> 49530 <SEP> 2262 <SEP> 4.5
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 309 <SEP> 46552 <CEL AL = L> 2658 <SEP> 5.7
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 293 <SEP> 47058 <SEP> 2656.5 <SEP> 5.64
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 356 <SEP> 34119 <SEP> 2784.75 <SEP> 8.16
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 277 <SEP> 46872 <SEP> 3723 <CEL AL = L> 7.94
<Tb> <SEP> A.U.
after <SEP> n 1 <SEP> 159 <SEP> 44704 <SEP> 2640 <SEP> 5.9
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 207 <SEP> 47244 <CEL AL = L> 3670.5 <SEP> 7.76
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 194 <SEP> 45825 <SEP> 4259.25 <SEP> 9.29
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 321 <SEP> 48006 <SEP> 3605.25 <SEP> 7.5
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 177 <SEP> 46366 <SEP> 4182 <CEL AL = L> 9.02
<Tb> </ TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 6 TABLE II
<tb> Head Col 3 AL = L: No
<tb> Head Col 1: TFA
<tb> Head Col 2:
TOA
<tb> Head Col 3:%
<Tb> <SEP> T.R.
before <SEP> n 1 <SEP> 97 <SEP> 31652 <SEP> 1761.75 <SEP> 5.56
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 339 <SEP> 48514 <CEL AL = L> 3939.75 <SEP> 8.12
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 217 <SEP> 47250 <SEP> 4473.75 <SEP> 9.46
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 89 <SEP> 37636 <SEP> 3365.25 <SEP> 8.94
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 202 <SEP> 47564 <SEP> 3783.75 <CEL AL = L> 7.95
<Tb> <SEP> T.R.
after <SEP> n 1 <SEP> 261 <SEP> 46228 <SEP> 3957 <SEP> 8.55
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 255 <SEP> 46872 <CEL AL = L> 4350.75 <SEP> 9.28
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 272 <SEP> 48514 <SEP> 6675.75 <SEP> 13.76
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 202 <SEP> 44750 <SEP> 6319.5 <SEP> 14.12
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 158 <SEP> 40584 <SEP> 5554.5 <CEL AL = L> 16.68
<Tb> <SEP> T.M.
before <SEP> n 1 <SEP> 277 <SEP> 45980 <SEP> 4787.25 <SEP> 10.41
<tb> <SEP> n 1 <SEP> 187 <CEL AL = L> 32308 <SEP> 2405.25 <SEP> 7.44
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 160 <SEP> 35126 <SEP> 63748.5 <CEL AL = L> 10.67
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 237 <SEP> 33033 <SEP> 3805.5 <SEP> 11.52
<tb> <SEP> n 5 <CEL AL = L> 191 <CEL AL = L> 36660 <SEP> 4643.25 <SEP> 12.66
<Tb> <SEP> T.M.
after <SEP> n 1 <SEP> 376 <SEP> 46624 <SEP> 5859 <SEP> 12.56
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 191 <SEP> 41904 <CEL AL = L> 4407 <SEP> 10.51
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 280 <SEP> 47970 <SEP> 3944.25 <SEP> 8.22
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 292 <SEP> 34104 <SEP> 5533.5 <SEP> 16.22
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 237 <SEP> 42423 <CEL AL = L> 3752.25 <CEL AL = L> 8.84
<Tb> </ TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 6 TABLE II
<tb> Head Col 3 AL = L: No
<tb> Head Col 1: TFA
<tb> Head Col 2:
TOA
<tb> Head Col 3:%
<Tb> <SEP> T.R. 2
before <SEP> n 1 <SEP> 229 <SEP> 40950 <SEP> 3196.5 <SEP> 7.8
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 202 <SEP> 38793 <CEL AL = L> 2434.5 <SEP> 6.27
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 233 <SEP> 26469 <SEP> 1907.25 <SEP> 7.2
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 172 <SEP> 25800 <SEP> 2094 <SEP> 8.12
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 144 <SEP> 16932 <SEP> 1982.25 <CEL AL = L> 11.7
<Tb> <SEP> T.R.
2
after <SEP> n 1 <SEP> 461 <SEP> 45741 <SEP> 3686.25 <SEP> 8.05
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 551 <SEP> 47752 <CEL AL = L> 3684 <SEP> 7.71
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 466 <SEP> 48250 <SEP> 5974.5 <SEP> 12.38
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 189 <SEP> 40132 <SEP> 2938.5 <SEP> 7.32
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 405 <SEP> 46046 <SEP> 4771.5 <CEL AL = L> 10.36
<Tb> <SEP> G.G.
before <SEP> n 1 <SEP> 337 <SEP> 46299 <SEP> 3200.25 <SEP> 6.91
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 298 <CEL AL = L> 46470 <CEL AL = L> 3981 <SEP> 8.56
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 339 <SEP> 45682 <SEP> 2749.5 <SEP> 6.01
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 372 <SEP> 48006 <SEP> 3546 <SEP> 7.38
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 407 <SEP> 47564 <SEP> 5610 <CEL AL = L> 11.79
<Tb> <SEP> G.G.
after <SEP> n 1 <SEP> 356 <SEP> 46314 <SEP> 3729 <SEP> 8.05
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 331 <SEP> 46000 <CEL AL = L> 4418.25 <SEP> 9.6
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 192 <SEP> 32697 <SEP> 3581.25 <SEP> 10.95
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 295 <SEP> 40608 <SEP> 3531 <SEP> 8.69
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 207 <SEP> 36480 <SEP> 3255.75 <CEL AL = L> 8.92
<Tb> </ TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 6 TABLE II
<tb> Head Col 3 AL = L: No
<tb> Head Col 1: TFA
<tb> Head Col 2: TOA
<tb> Head Col 3:%
<Tb> <SEP> C.V.
before <SEP> n 1 <SEP> 341 <SEP> 34944 <SEP> 2715 <SEP> 7.76
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 377 <SEP> 42846 <CEL AL = L> 3345 <SEP> 7.8
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 364 <SEP> 44652 <SEP> 3462.75 <SEP> 7.75
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 286 <SEP> 44454 <SEP> 2997.75 <SEP> 6.74
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 105 <SEP> 47058 <SEP> 2278.5 <CEL AL = L> 4.84
<Tb> <SEP> C.V.
after <SEP> n 1 <SEP> 318 <SEP> 37636 <SEP> 2261.25 <SEP> 6
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 443 <SEP> 41860 <CEL AL = L> 4405.5 <SEP> 10.52
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 324 <SEP> 44196 <SEP> 5125.5 <SEP> 11.59
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 392 <SEP> 45162 <SEP> 4861.5 <SEP> 10.76
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 311 <SEP> 28028 <CEL AL = L> 4314.75 <CEL AL = L> 15.39
<Tb> <SEP> p.m.
before <SEP> n 1 <SEP> 343 <SEP> 42672 <SEP> 3577.5 <SEP> 8.38
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 431 <SEP> 45684 <CEL AL = L> 4317 <SEP> 9.45
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 213 <SEP> 28028 <SEP> 2628 <SEP> 9.38
<tb> <SEP> n 4 <CEL AL = L> 303 <SEP> 32754 <SEP> 3358.5 <SEP> 10.25
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 193 <SEP> 27722 <SEP> 2786.25 <CEL AL = L> 10.05
<Tb> <SEP> p.m.
after <SEP> n 1 <SEP> 158 <SEP> 32130 <SEP> 4122 <SEP> 12.83
<tb> <SEP> n 2 <SEP> 291 <SEP> 41109 <CEL AL = L> 5451 <SEP> 13.26
<tb> <SEP> n 3 <SEP> 138 <SEP> 31313 <SEP> 3706.5 <SEP> 11.84
<tb> <SEP> n 4 <SEP> 269 <SEP> 34692 <SEP> 4332 <SEP> 12.49
<tb> <SEP> n 5 <SEP> 293 <SEP> 38592 <SEP> 6508.5 <CEL AL = L> 16.86
<Tb> </ TABLE>
Results
The results obtained under basic conditions and after 60 minutes from the administration on the penile skin and glans of a total of 5 ml of the preparation according to Example nr. 1, are shown in Table no. II.
From these it can be inferred that the epicutaneous and epimucosal administration of the invention, directly on the skin and penile glans, causes a statistically significant increase in the micro-circulatory spraying of the penis, which appears in all its evidence in patients suffering from erect impotence, where the blood supply of arterio-arteriolar origin is constantly deficient in basal conditions.
Chronic topical administration, for a period of not less than two to three months, with a dosage of 10 ml twice a day of the invention according to example no. 1, which is applied in fractioned aliquots and massaged until it is completely absorbed by the penile skin, is followed by a substantial improvement in the basic clinical situation.
In particular, a consistent increase in the frequency of spontaneous morning erections has been found in many patients who have almost disappeared; a longer duration, in time, of the erection, so as to allow the performance of a satisfactory sexual relationship; a noticeable increase in the monthly number of libido erections. These clinical aspects appear, at a causative pathogenetic evaluation, as closely related to the improvement of the penile microcirculation, induced by the administration of the microvascular-kinetic drug made topically.
The following table shows the trend of the clinical parameters detected after the "Iong term" treatment for 2 months with the formulation referred to in example no. 1, in the patients of the second Group (see Example nr. 4, "Comparative experimental data"):
<tb> <TABLE> Columns = 5 Table III
Trend of clinical parameters after treatment for 2 months with the formulation
referred to in example no. 1, at a dose of 10 ml 2 times a day, in patients with
vasculogenic erectivity due to hypertensive penile microangiopathy.
<tb> Head Col 1: Cases
<tb> Head Col 2 to 3 AL = L: nr. erections after rest
at night or on waking up per month
<tb> Head Col 4 to 5 AL = L: nr. active erections
per month
<tb> Head Col 2 AL = L: first
<tb> Head Col 2: after
<tb> Head Col 3: first
<tb> Head Col 4: after
<Tb> <SEP> 1. S.G., a. 55 <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 6
<Tb> <SEP> 2.
M.B., at 57 <CEL AL = L> 0 <CEL AL = L> 10 <SEP> 0 <SEP> 13
<Tb> <SEP> 3. C.G., at 52 <SEP> 2 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 18
<Tb> <SEP> 4. A.A., a. 52 <SEP> 6 <SEP> 14 <SEP> 0 <SEP> 12
<Tb> <SEP> 5. M.G., a. 50 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 4
<Tb> </ TABLE>
An examination of Tab. III clearly shows the effectiveness of the treatment.
The innovation therefore consists in the possibility of dealing with the complex microvascular-tissue situation underlying erectile impotence with criteria other than those of usual andrological practice, which consist of from insufficient arterio-arteriolar blood supply, with particular regard to the pictures of full-blown and ubiquitous microvascular pathology, such as for example arterial hypertension, diabetes, arteriolosclerosis.
In particular, one of the unrecognized and not reported problems among the unwanted collateral manifestations of the treatment with beta-blockers of arterial hypertension, appears to be the appearance, after about 1-3 years from the beginning of the therapy, of a progressive attenuation, and in until the disappearance, some cases of penile erection both spontaneous and libido. With regard to the application defined as "cosmetic" (see above) of the invention, the innovation assumes in this regard significant practical interest with essentially prevention purposes, in so-called "at risk" patients, which are in all respects the hypertensive.