JP3878629B2 - 複合化水性ゲルとその製造方法、並びに、その複合化水性ゲルを含有するゲル化製剤、皮膚外用剤、及び化粧料 - Google Patents

Description

本発明は、特定のイオン性両親媒性高分子に両イオン性高分子を相互作用させることにより形成されるチキソトロピー性を有する複合化水性ゲルとその製造方法、並びに、その複合化水性ゲルを含有するゲル化製剤、皮膚外用剤、及び化粧料に関する。

水を連続相とするゲル、すなわち水性ゲルは、夏用等としての使用感や清涼感が好まれることから、近年、化粧料に用いられるようになっている。このような水性ゲル化剤として、高い粘性を有し且つチキソトロピー性に優れていることから、従来では、主としてアニオン性高分子であるカルボキシビニルポリマーが用いられており、このようなカルボキシビニルポリマーを含む化粧料や皮膚外用剤として、たとえば下記特許文献１や特許文献２のような特許出願がなされている。
特開２００４−９１３６０号公報 特開２０００−２３９１４７号公報

しかし、カルボキシビニルポリマーは負に電荷しているため、たとえばカチオン性の有効成分を化粧料や皮膚外用剤に含有させると、イオンコンプレックスにより沈殿物を形成して薬物や有効成分の効果が激減するという問題がある。又、水酸化ナトリウム等のアルカリで中和させてゲル化させるため、皮膚に安全で有用なｐＨ３〜５．５付近に調整することが困難である。またグリコール酸やサリチル酸等のケミカルピーリング剤は、ｐＨ３〜４の酸性側で効果が有効に発揮することが知られているが、このことからも、ｐＨ３〜５．５付近での調整が困難なことは好ましくない。さらに、塩化ナトリウムやｐＨ緩衝剤等の塩や酸化チタンや酸化鉄等の粉体によるゲル構造破壊が起こりやすいという問題がある。

一方、非イオン性高分子のゲル化剤としてヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体も用いられており、このようなヒドロキシプロピルセルロースを含む化粧料や皮膚外用剤として、たとえば上記特許文献２や下記特許文献３のような特許出願がなされている。
特開２０００−２０４０１６号公報

しかし、このようなヒドロキシプロピルセルロースは、ゲルの粘性やチキソトロピー性が低いという問題点があった。

本発明は、このような従来の問題を解決するためになされたもので、カチオン性成分、ｐＨ緩衝剤、塩化ナトリウム等の塩や酸化チタン、酸化鉄等の粉体によるゲル構造破壊が起こるおそれもなく、皮膚に安全で、ｐＨ３〜５．５付近に調整しても、高い粘性やチキソトロピー性を維持することのできる複合化水性ゲル及びその複合化水性ゲルを含有するゲル化製剤、皮膚外用剤、化粧料を提供することを課題とする。

本発明者等は、このような課題を解決すべく鋭意研究したところ、特定のイオン性両親媒性高分子に両イオン性高分子を相互作用させ複合化させることにより、高い粘性（粘度：１００００〜２００００００ｃｐｓ）とチキソトロピーを持つゲルが得られ、上記従来の問題が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを含有してなる、複合化水性ゲルに関する。

さらに、本発明は、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを混合し、該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩に該ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを複合化させて製造することを特徴とする複合化水性ゲルの製造方法に関する。

さらに、本発明は、前記複合化水性ゲルを含有することを特徴とするゲル化製剤に関する。また、本発明は、前記複合化水性ゲルを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。

さらに、本発明は、前記複合化水性ゲルを含有することを特徴とする化粧料に関する。

本発明の複合化水性ゲルを用いることにより、従来では困難であったカチオン性有効成分やグリコール酸等のケミカルピーリング剤、ｐＨ緩衝剤等の塩、さらには粉体や顔料の共存下でも安定性・有効性が高く、また皮膚に安全で有用なｐＨ３〜５．５付近の調整下でも、高い粘性とチキソトロピーに優れたゲル状の皮膚外用剤や化粧料、ゲル状の乳化外用剤や乳化化粧料の製剤として提供することができるという効果がある。

本発明の複合化水性ゲルは、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを含有するものである。

炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩の平均分子量は特に限定されるものではないが、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を複合化させる観点からは、平均分子量１００００〜５００００００程度のものを用いるのが好ましい。この場合の平均分子量は、たとえばデータモジュールＧＰＣ用カートリッジを連結させたＧＰＣ−ＨＰＬＣ〔ゲル濾過クロマトグラフィーカラム：東ソー（株）製ＴＳＫ−ｇｅｌ−Ｇ３０００ＷＸＬ＋ＴＳＫ−ｇｅｌ−Ｇ２５００ＰＷＸＬ、溶媒：０．４Ｍ酢酸−酢酸Ｎａ緩衝液（ｐＨ＝４．８）〕分析により分子量分布を明らかにすることによって測定される。分子量スタンダードとしては、キトサンオリゴ糖（分子量：４１３〜１００６）、デキストラン硫酸塩（分子量：５０００、８０００) 及びプルラン分子量スタンダードが用いられる。また、粘度測定法等からも平均分子量を求めることが可能である。

また炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸としては、アミノ基含有率１０〜１００％を示すものを用いるのが好ましい。キトサンは、天然多糖であるキチンの高脱アセチル化物であり、脱アセチル化度５０〜１００％を示す脱アセチル化キチンを元に誘導体を合成するのが好ましい。

さらに、粘性に優れた複合化水性ゲルを形成させる観点からは、これらの誘導体のアミノ基や水酸基に炭素数８〜２２の疎水基を０．１〜５０．０％部分導入させることが好ましい。疎水基の種類は特に限定されないが、脂肪酸基が望ましい。具体的には部分オレイル化キトサン・ピロリドンカルボン酸塩、部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩（製品名：ＰＭ−キトサン：ピアス株式会社）、部分ラウロイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩、部分アセチルミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩等を使用することができる。

ここで、「部分導入」とは構成単糖１残基当たりにアシル基等の脂肪酸基がどの程度導入されているかを示すもので、「脂肪酸基を０．１〜５０．０％部分導入した」とは、たとえばキトサンの場合であれば、構成単糖であるヘキソサミン１０００残基に、脂肪酸基が１〜５００個導入されていることを意味する。このように炭素数８〜２０のアシル基等の脂肪酸基が部分導入されたキチン、キトサンの誘導体は、両親媒性を示すものである。

本発明に用いられる両イオン性高分子である、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体の分子量も特に限定されないが、平均分子量５００００〜２００００００程度が望ましい。

ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体の電荷の指標となるゼータ電位は−２０ｍＶ〜＋２０ｍＶであることが好ましい。ゼータ電位は界面電気二重層による静電反発効果を支配する表面電位を示すものであり、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体のゼータ電位が−２０ｍＶ〜＋２０ｍＶであることにより、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸と複合化を生じさせ易い。具体的に説明すると、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸のようなものの場合、ゼータ電位は＋５０ｍＶ〜＋１２０ｍＶ程度であるが、ゼータ電位が−２０ｍＶ〜＋２０ｍＶのポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体と複合化させると、ｐＨ３．５〜５．５におけるゼ−タ電位が０ｍＶ〜＋８０ｍＶの複合化水性ゲルが得られ、複合化が好適に生じることとなる。

ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体としては、具体的にはポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチルメクリレートのモノマーを含有したポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体（製品名：リピジュア）等がある。

炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とから合成され、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩のアミノ基部分とポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とが結合し、さらに炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体との疎水間結合も賦与されることにより、粘性・チキソトロピ−性に優れた複合水性ゲルが得られる。複合化水性ゲルを製造する場合には、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩の水溶液を均一攪拌しながら、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を対比０．１〜１０．０倍量を徐々に添加し、ホモミキサー（５０００ｒｐｍ、１分処理）等の攪拌器で均一処理することにより、粘性・チキソトロピ−性に優れたゲルが得られる。複合化は室温下でも調製可能であり、経済性に優れる利点がある。

炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩に、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体が複合化されてゲル化される機構は、一応次のように推定される。すなわち、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩のアミノ基にポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体のアニオンサイトが選択的に弱く結合しながら、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩の疎水基とポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体の疎水基との疎水間結合も賦与され、その結果、高分子鎖同士が均一に３次元網目構造・ゲルネットワーク構造を形成するのである。本発明の複合化水性ゲルは、好ましくは、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩のアミノ基や荷電アミノ基にポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体の両性イオン中のアニオンサイトが選択的に弱く相互作用しながら、高分子鎖同士が均一な３次元網目構造・ゲルネットワーク構造を形成し、粘性とチキソトロピ−性に優れたゲルに変化することから得られる。

本発明の複合化ゲルは、カチオン性有効成分やｐＨ緩衝剤等の塩の共存、皮膚や毛髪に安全で有用なｐＨ３．５〜５．５付近の設定下でも、高い粘性とチキソトロピー性を示すことから、より有効性、安全性、安定性、使用性の良い皮膚外用剤や化粧料に応用できる。カチオン性有効成分の効能低下も認められないことから、さらには安全性も高まることから、敏感肌用の化粧料、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）製剤にも応用できる。 このように本発明は、上記複合化水性ゲルを含有する皮膚外用剤や化粧料、その他のゲル化製剤をも対象とするものであるが、複合化水性ゲル以外に上述のようなカチオン性成分を併存させることができる。カチオン性成分としては、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、グルコン酸フタルヘキシジン等のカチオン性抗菌剤、塩化ベルベリン、塩酸ブナゾジン等の塩酸塩系の有効成分や薬剤、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルアンモニウム塩、ステアリン酸エチルアミノエチルアミド等のアミドアミン系化合物、塩化ベンゼトニウム等の芳香族アンモニウム塩、Ｎ−α−長鎖アシル塩基性アミノ酸アルキルエステルやその塩等のアミノ酸系化合物等を用いることができる。

本発明の複合化水性ゲルは、上述のように、炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体との相互作用で複合化させることにより、高い粘性を有するものであるが、その粘度は限定されるものではない。ただし、優れたチキソトロピー等の性状を有するゲルを得るためには、粘度は１００００〜２００００００ｃｐｓであることが好ましい。

本発明の複合化水性ゲルを構成する炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩〔成分（ａ）〕とポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体〔成分（ｂ）〕の組成比（重量比）は特に限定されるものではないが、(ａ）：（ｂ）＝１：０．０１〜１：１００が好ましく、（ａ）：（ｂ）＝１：０．１〜１：１０．０がより好ましい。成分（ａ）に対する成分（ｂ）の重量比が、０．１未満であるとゲル形成が不十分であり機能性が十分に発揮できない。また成分（ａ）に対する成分（ｂ）の重量比が１０を超えると、ゲル形成度の極大点を越えゲル強度が低下するため、複合ゲルの機能性が不十分となる。

さらに、本発明の複合化水性ゲルは、ゲル物性の経時安定性を高めるために多価アルコールを共存させることが望ましい。多価アルコールとしては、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ペンタジオール、ポリエチレングリコ−ル、ソルビト−ル、マンニトール等が例示される。

本発明の複合化水性ゲルは, アミノ基由来の機能性が高まることから、イオンコンプレックス形成性は低く、効能機能とその持続性を向上させながらアミノ基を保護している。本発明の複合化水性ゲルは、安定性が高く温度変化や経時的なゲルの強度や物性はほとんど認められない。

本発明は、皮膚に適用する医薬品、皮膚や毛髪、口腔に適用する医薬部外品や化粧料等に広く適用することが可能であり、製剤型もゲル系、可溶化系、乳化系、やや粘性を有するゾル系やエッセンス系、液状系、水−油２層系、粉末含有系等、幅広い製剤に応用できる。さらに、本発明の複合化水性ゲルを含有する皮膚外用剤や化粧料の剤型は問わず、ローション、乳液、パック、乳化ローション及びクリーム等の製剤形態で提供することができる。たとえばクリーム状のスキンケア剤、乳液状の化粧下地、乳化型マスカラやファンデーション等の製剤として提供することができる。

その他、皮膚外用剤や化粧料で一般的に用いられる成分を本発明の複合化水性ゲルの効果や機能性を阻害しない範囲で広く配合できる。たとえば、セタノール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール類、流動パラフィン、スクワラン等の非極性油剤類、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル系油剤類、小麦胚芽油やオリーブ油等の植物油類、トリメチルシロキシケイ酸、メチルフェニルポリシロキサン等のシリコン化合物類、パーフルオロポリエーテル等のフッ素化合物類が挙げられる。

界面活性剤として、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤、両性界面活性剤、アニオン系界面活性剤がある。また、保湿柔軟化剤、抗酸化剤、収斂剤、美白剤、抗菌剤、抗炎症剤、殺菌剤、抗アレルギー剤、紫外線吸収剤類、紫外線散乱剤、安定化剤、ビタミン類、酵素等の医薬部外品原料規格、化粧品種別配合成分規格、化粧品原料基準、日本薬局方、食品添加物公定書規格等の成分等が挙げられる。

本発明における皮膚外用剤又は化粧料に対する複合化水性ゲルの配合量は、特に限定されるものではないが、皮膚外用剤等の全量中、乾燥固形物重量で０．０００５〜５質量％が好ましい。０．０００５質量％未満では本発明の効果が充分に得られない可能性があり、一方、５質量％を越えても、その増量に見合った効果の向上は認められないからである。この観点からは、０．００１〜３質量％がより好ましい。

以下、本発明の実施例について説明する。
（実施例１）
イオン性両親媒性高分子である部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩（ピアス株式会社製、商品名：ＰＭ−キトサン）１ｇを精製水１００ｍｌに分散させた。この部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩の分散液のゼータ電位は＋８０ｍＶを示した。一方、疎水性モノマーを有する両イオン性高分子であるリン脂質共重合体（日本油脂製、商品名：リピジュアＰＭＢ）２．５ｇを精製水５０ｍｌで分散溶解させた。このリン脂質共重合体の分散液のゼータ電位は−２ｍＶを示した。

室温下において、部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩の分散液に、リン脂質共重合体の分散液を、攪拌器で攪拌させながら徐々に添加し、次に多価アルコールであるジプロピレングリコール３ｇを添加した後、さらにホモミキサー（５０００ｒｐｍ×２分）にて室温で均一分散化させた。

紫外線滅菌後、室温下で２４時間静置することにより、チキソトロピー性を有する無色半透明の複合化水性ゲルを得た。後述の試験例１のように、イオン性両親媒性高分子と両イオン性高分子との組成比を変えて、それぞれＢ型粘度計により粘度を測定したが、いずれの組成比のものも５００００〜３７００００（０．６ｒｐｍ）の粘度を示し、チキソロピ−性も優れていた。また、イオン性両親媒性高分子と両イオン性高分子との組成比を代えて得られた複合化水性ゲルのゼータ電位は、いずれも＋３０ｍＶ〜＋６０ｍＶの範囲内であった。

（試験例１）
上記実施例１のイオン性両親媒性高分子である部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、両イオン性高分子であるリン脂質共重合体の組成比（重量比）を変え、それぞれの組成比における粘度を測定し、組成比と粘度との関連性を確認した。その結果を図１に示す。図１からも明らかなように、部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩に対するリン脂質共重合体の量を増やすにつれて、粘度が上昇した。そして、部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩とリン脂質共重合体との組成比が約１：１．５のときに、粘度が３５００００を超えて最も高くなった。しかしながら、１：１．５の組成比から、さらにリン脂質共重合体を増やしてリン脂質共重合体の重量比が高くなると、粘度は徐々に低下した。

一方、上記疎水性モノマーを有する両イオン性高分子であるリン脂質共重合体（リン脂質コポリマー）に代えて、疎水性モノマーを有さない両イオン性高分子であるリン脂質共重合体（日本油脂製、商品名：リピジュアＨＭ）を用いて同様に試験したところ、複合ゲルの形成は一応認められたが、そのゲル形成能は必ずしも十分ではなかった。このことから、複合化水性ゲルの形成には、キトサン誘導体（部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩）のアミノ基と、両イオン性高分子であるリン脂質共重合体のアニオンサイトとの結合のみならず、キトサン誘導体の疎水基とリン脂質共重合体の疎水基との疎水間結合も重要であることが示唆された。

（試験例２）
実施例１のような調製方法で、イオン性両親媒性高分子である部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩の疎水基であるアシル基の炭素数が複合化水性ゲル形成能に及ぼす影響を観察した。具体的には、部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩のうち、炭素数の異なる部分カプリル化キトサンピロリドンカルボン酸塩（アシル基の炭素数８）、部分カプリン化キトサンピロリドンカルボン酸塩（アシル基の炭素数１０）、部分ラウリル化キトサンピロリドンカルボン酸塩（アシル基の炭素数１２）、部分ミリストイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩（アシル基の炭素数１４）、及び部分オレイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩（アシル基の炭素数１８）を、それぞれ疎水性モノマーを有する両イオン性高分子であるリン脂質共重合体（日本油脂製、商品名：リピジュアＰＭＢ）と複合化させた。

その結果を表１に示す。

表１からも明らかなように、いずれの部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩も、一応複合化ゲルを形成した。ただし、炭素数１２以上のラウリル化、ミリストイル化、オレイル化キトサンピロリドンカルボン酸塩では、複合化水性ゲルの形成が非常に良好に行われたのに対し、炭素数１０のカプリン化キトサンピロリドンカルボン酸塩では少し形成能が低下し、炭素数８のカプリル化キトサンピロリドンカルボン酸塩ではさらに形成能が低下した。このことから、複合化水性ゲル形成には、疎水基の炭素数が８以上であることが好ましく、１２以上であることがより好ましいことが示唆された。

（試験例３）
実施例１の方法で得た複合化水性ゲルを凍結乾燥することにより白色のスポンジを調製しＦＴ−ＩＲ分析（反射型）を遂行した。その結果、図２に示すように、複合ゲルは分子中のアミノ基（１５７５ｃｍ^-1）のピークが高波数側に約９ｃｍ^-1シフトしていた。一方、ピークが高波数側にシフトしたにもかわらず、吸収ピーク強度に変化は認められなかった。このことから、イオン性両親媒性高分子であるキトサン誘導体の荷電アミノ基と、両性イオン高分子であるリン脂質共重合体の相互作用による複合化が確認された。

一方、ヒアルロン酸との共存で形成される、ポリイオンコンプレックス体では、ピーク強度の著しい低下が認められ、強い結合性が示唆された。これはポリアミンから形成されるイオン性両親媒性高分子のアミノ基に両イオン性高分子の両性イオン基分子中のアニオンサイトが選択的に結合するが、ポリイオンコンプレックスに見られる結晶構造化は示さないことが示唆された。

（試験例４）
本試験例では、抗菌性評価について検討した。実施例１の方法で得られた複合化水性ゲルにＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）を接種させ生菌数の経時的変化から抗菌性を評価した。一方、複合化していないキトサン誘導体、及びリン脂質共重合体にそれぞれＭＲＳＡを接種させ、複合化水性ゲルに接種した場合と比較した。図３に示すように、リン脂質共重合体にＭＲＳＡを接種した場合には、６０分を経過しても、ＭＲＳＡを死滅させることができなかったのに対し、複合化水性ゲルにＭＲＳＡを接触した場合には、２０分で死滅させることができた。また、キトサン誘導体にＭＲＳＡを接触した場合には、死滅させるのに６０分を要した。このことから、リン脂質共重合体には抗菌性がないのに対し、キトサン誘導体には抗菌性が認められたが、キトサン誘導体にリン脂質共重合体を複合化させることにより、抗菌性が一層向上することが確認された。

（試験例５）
実施例１の方法で得られた複合化水性ゲルにカチオン性殺菌剤である０．１％塩化セチルピリジウムを共存させた。カチオン性殺菌剤を含有させても、ゲル物性に経時的変化は認められなかった。ＭＲＳＡを接種させ生菌数の経時的変化から殺菌性を評価し結果、接触後２分で死滅させた。実施例１の複合化水性ゲルはカチオン性殺菌剤の効能を低下させず、安定性にも優れていた。これに対して、比較例である１．０％カルボキシビニルポリマー水溶液と水酸化カリウムで形成されたゲルにおいては、カチオン性殺菌剤の著しい効能低下とゲルの粘度低下が認められた。

（試験例６）
上記実施例１の複合化水性ゲルを含むゲル化製剤について、安定性、使用感、薬効性等を試験した。上記実施例１の複合化水性ゲルを含む次のような処方例１のゲル化製剤を調製し、また複合化水性ゲルに代えて５％カルボキシビニルポリマー溶液及び５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を配合したものを比較例１及び２とした。

〔処方例１〕
成分 配合量（重量％）
（１）実施例１の複合化水性ゲル（粘度：３７００００ｃｐｓ） ３５．０
（２）ジプロピレングリコール ３．０
（３）酸化チタン ３．０
（４）塩化ベンザルコニウム ０．１
（５）塩化ベルベリン ０．１
（６）グリコール酸 ０．５
（７）水酸化ナトリウム ０．０４
（８）パラベン ０．０５
（９）精製水 残量
加熱処理した（２）〜（９）の水相組成に（１）の複合化水性ゲルを添加し、均一分散して、２４時間放置することによりゲル化させて、ゲル化製剤（粘度：１０００００ｃｐｓ、ｐＨ：４．０）を調製した。

〔比較例１〕
成分 配合量（重量％)
（１）５％カルボキシビニルポリマー溶液 ２０．０
（２）ジプロピレングリコール ３．０
（３）酸化チタン ３．０
（４）塩化ベンザルコニウム ０．１
（５）塩化ベルベリン ０．１
（６）グリコール酸 ０．５
（７）水酸化ナトリウム ０．２
（８）パラベン ０．０５
（９）精製水 残量
加熱処理した（２）〜（９）の水相組成に（１）のゲルを添加し、均一分散して、２４時間放置することによりゲル化させて、ゲル状製剤（粘度：９００００ｃｐｓ、ｐＨ：６．７）を調製した。

〔比較例２〕
成分 配合量（重量％）
（１）５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液 ２０．０
（２）ジプロピレングリコール ３．０
（３）酸化チタン ３．０
（４）塩化ベンザルコニウム ０．１
（５）塩化ベルベリン ０．１
（６）グリコール酸 ０．５
（７）水酸化ナトリウム ０．０８
（８）パラベン ０．０５
（９）精製水 残量
加熱処理した（２）〜（９）の水相組成に（１）のゲルを添加し、均一分散して、２４時間放置することによりゲル化させて、ゲル状製剤（粘度：３００００ｃｐｓ、ｐＨ：５．３）を調製した。

上記処方例１、比較例１、比較例２のゲル化製剤について、４０℃と４５℃の条件下で１ヶ月、凍結解凍２回処理での経時変化を外観及び粘度物性変化から求めた。また女性モニター２０人による皮膚及び毛髪の使用感を試験した。さらに塩化ベンザルコニウム、塩化ベルベリン等のカチオン性有効成分の効果低下についても試験した。その結果を表２に示す。

尚、表２において、各記号は次の事項を示す。
（１）安定性
○：物性・外観に変化は見られない
△：物性・外観に変化がやや見られる
×：物性・外観に変化が見られる
（２）皮膚使用性、毛髪使用性
○：女性モニター２０人中、良いと答えた回答率：５０％以上
△：女性モニター２０人中、良いと答えた回答率：３０〜５０％
×：女性モニター２０人中、良いと答えた回答率：３０％未満
（３）薬効性
○：カチオン性有効成分（塩化ベンザルコニウム、塩化ベルベリン）の効果低下が認められない
△：カチオン性有効成分（塩化ベンザルコニウム、塩化ベルベリン）の効果低下がやや認められる
×：カチオン性有効成分（塩化ベンザルコニウム、塩化ベルベリン）の効果低下が認められる

表２からも明らかなように、処方例１のゲル化製剤の安定性は比較例１、２に比べて高く、外観及び粘度低下はほとんど認められなかった。また、女性モニターによる使用感も、処方例１のゲル化製剤は比較例１、２に比べて良好な結果が得られた。さらに、比較例１ではカチオン性有効成分の効果低下が認められたが、処方例１では認められなかった。

（試験例７）
皮膚の粘弾性改善及びシワ改善作用についての試験を行った。男女２０人（平均年齢：３８．５才）の前腕外側部にローションをサーキット方式で６週間塗布（２回／日）した。測定の際は、水洗後２２℃、湿度５０％の環境下に２０分順応させてから測定した。皮膚粘弾性はキュートメーター（Ｃ・Ｋ社）、角層水分量はSKIKON-200EX（アイ・ビイ・エス社製）を利用して求めた。さらに評価部位のレプリカを採取後、ハロゲンランプ照射で生じる影をＣＣＤカメラ（キーエンス社製）に取り込み、画像解析により、シワの平均深さを求めた。試験結果を表３に示す。

尚、表３において、各記号は次の事項を示す。
（１）皮膚粘弾性
◎：向上率は２０％以上を示す
○：向上率は１０〜２０％を示す
△：向上率は５〜１０％を示す
×：向上作用は認められない
（２）角層水分量
◎：向上率は４０％以上を示す
○：向上率は２０〜４０％を示す
△：向上率は１０〜２０％を示す
×：向上作用は認められない
（３）シワ改善
◎：シワの平均深さが３０％以上浅くなる
○：シワの平均深さが２０〜３０％浅くなる
△：シワの平均深さが１０〜２０％浅くなる
×：改善作用は認められない

表３からも明らかなように、本発明の処方例１は比較例１、２と比べて皮膚粘弾性、皮膚水分量、シワ改善作用が優れていた。また処方例１のゲル製剤は、製剤自体に高いスキンケア効果を有しており、またケミカルピーリング剤であるグリコール酸の抗老化作用を安全に高めることが示唆された。

（試験例８）
処方例１のゲル化製剤と比較例２のゲル化製剤をヒト皮膚モデル（東洋紡製、TESTSKIN LSE003）に塗布させ、３７℃、２４時間反応させ、培地中に放出された刺激性の指標となるサイトカインであるIL-1αの定量をELISA 法で行った。上記処方例１の複合化ゲルは、カチオン性薬物の刺激性を緩和させており、徐放性であるＤＤＳ作用によることが推定された。

〔処方例２〕
本処方例は、ゲル状クリームの処方例であり、その組成は次のとおりである。
成分 配合量（重量％）
（１）セタノール ３．０
（２）ミリスチン酸イソプロピル ３．０
（３）ミネラルオイル ８．０
（４）POE(25) モノラウリル酸ソルビタン ３．５
（５）実施例１の複合化水性ゲル（粘度：３７００００ｃｐｓ） ２５．０
（６）グリセリン ９．０
（７）ジプロピレングリコール ３．０
（８）メチルパラベン ０．１
（９）精製水 残量
加熱処理した（５）〜（９）の水相組成にパート（１）〜（４）を加熱溶解させたものを添加しホモミキサー処理（７０００ｒｐｍ、１分）による乳化によりゲル状クリームゲル状製剤（粘度：８０００００ｃｐｓ、ｐＨ：４．３）を調製した。

〔処方例３〕
本処方例は、白濁エッセンスローションの処方例であり、その組成は次のとおりである。
成分 配合量（重量％）
（１）流動パラフィン １．０
（２）ミリスチン酸イソプロピル １．０
（３）POE(25) モノラウリル酸ソルビタン ３．０
（４）実施例１の複合化ゲル（粘度：２５００００ｃｐｓ） １０．０
（５）ブチレングリコール ５．０
（６）甘草フラボノイド ０．２
（７）シトルリン ２．０
（８）エクトイン ０．８
（９）水素添加大豆リン脂質 ０．５
（１０）精製水 残量
加熱処理した（４）〜（１０）の水相組成にパート（１）〜（３）を加熱溶解させたものを添加しホモミキサー処理により乳化し、白濁状の粘度のあるエッセンスローションを調製した。

〔処方例４〕
本処方例は、ゲル状のヘアトリートメントの処方例であり、その組成は次のとおりである。
成分 配合量（重量％）
（１）セラミド３ ０．５
（２）ポリメチルシロキサン ３．０
（３）ポリグリセリン脂肪酸エステル １．０
（４）セタノール １．０
（５）実施例１の複合化水性ゲル（粘度：３５００００ｃｐｓ） ２５．０
（６）ブチレングリコール ５．０
（７）エクトイン ０．２
（８）塩化ベンザルコニウム ０．５
（９）微粒子酸化チタン １．０
（１０）精製水 残量
加熱処理した（５）〜（１０）の水相組成にパート（１）〜（４）を加熱溶解させたものを添加しホモミキサー処理（７０００ｒｐｍ、１分）による乳化によりゲル状クリームゲル状製剤（粘度：８０００００ｃｐｓ、ｐＨ：４．３）を調製した。

〔処方例５〕
本処方例は、水系のゲル状ファンデーションの処方例であり、その組成は次のとおりである。
成分 配合量（重量％）
（１）オリーブオイル ０．５
（２）ポリメチルシロキサン ３．０
（３）酸化チタン ７．０
（４）酸化鉄 ０．８
（５）タルク ２．５
（６）ベンガラ ０．７
（７）実施例１の複合化水性ゲル（粘度：２５００００ｃｐｓ） ４５．０
（８）ブチレングリコール ５．０
（９）エクトイン ０．２
（１０）塩化ベンザルコニウム ０．５
（１１）微粒子酸化チタン １．０
（１２）精製水 残量
加熱処理した（３）〜（１２）の水相組成にパート（１）〜（２）を加熱溶解させたものを添加しホモミキサー処理（７０００ｒｐｍ、１分）による乳化によりゲル状ファンデーション製剤（粘度：９０００００ｃｐｓ、ｐＨ：４．２）を調製した。

本発明の複合化水性ゲルは、皮膚外用剤、化粧料、その他各種のゲル化製剤等に広く適用することができる。

キトサン誘導体とリン脂質共重合体の組成比と複合ゲル粘度の関連性を示すグラフ。 複合化ゲルのＦＴ−ＩＲチャート。 ＭＲＳＡに対する殺菌作用を示すグラフ。 カチオン性薬剤を含有した複合化ゲルの安定性を示すグラフ。

Claims (12)

1. 炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを含有してなる、複合化水性ゲル。
2. 該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩が、炭素数１２〜１８のアシル基を、０．１〜５０．０％部分導入したものである請求項１記載の複合化水性ゲル。
3. 該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体との重量比が、１：０．１〜１：１０．０の範囲内である、請求項１又は２記載の複合化水性ゲル。
4. 該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とが複合化された状態におけるｐＨ３．５〜５．５におけるゼ−タ電位が、０ｍＶ〜＋８０ｍＶである、請求項１乃至３のいずれかに記載の複合化水性ゲル。
5. 多価アルコールをさらに含有してなる、請求項１乃至５のいずれかに記載の複合化水性ゲル。
6. 炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを混合し、該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩に該ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体とを複合化させて製造することを特徴とする複合化水性ゲルの製造方法。
7. 該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩と、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体との重量比が、１：０．１〜１：１０．０の範囲内となるように、該炭素数１２〜１８のアシル基を有する部分アシル化キトサンピロリドンカルボン酸塩にポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を複合化させて製造する請求項６記載の複合化水性ゲルの製造方法。
8. 請求項１乃至５のいずれかに記載の複合化水性ゲルを含有することを特徴とするゲル化製剤。
9. 請求項１乃至５のいずれかに記載の複合化水性ゲルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
10. 複合化水性ゲルの他に、カチオン性成分を含有する請求項９記載の皮膚外用剤。
11. 請求項１乃至５のいずれかに記載の複合化水性ゲルを含有することを特徴とする化粧料。
12. 複合化水性ゲルの他に、カチオン性成分を含有する請求項１１記載の化粧料。

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