JP3810664B2 - 有孔中空糸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、機能性分離膜、有孔中空糸、分離装置、人工血管及びこれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の分離技術には、蒸留、結晶化、沈殿、ゾーンメルティング、遠心分離等の物質属性を利用したものと、抽出、電解、電気泳動、吸着、イオン交換、クロマトグラフィ、膜分離等の分離材料を利用したものがある。
【０００３】
産業界において、高分子分離膜が重要な役割を担っている。高分子材料を用いた分離膜は、イオン交換、分離、除去、濃縮、精製等の目的で、幅広い分野で利用されている。高分子分離膜における分離機構は、ふるい、吸着、溶解−拡散等であり、その駆動力は、圧力差、濃度勾配、静水圧差等によるものである。分離効率を高めるために、膜材が、しばしばフィブリル化、不織化、中空糸化、または多孔化されて利用される。
【０００４】
高分子繊維またはガラス繊維の濾紙等が、エアフィルタとして粉塵の捕集、除去に利用されている。エアフィルタには、粗塵用のものから、ＨＥＰＡフィルタやＵＬＰＡフィルタ等の超高性能のものまである。これらのエアフィルタは、ビル、クリーンルーム、ハードディスクドライブ等の空気浄化、原子力施設やバイオハザード施設における発生微粒子の捕集等に利用されている。一般に、粗塵用フィルタは、数ｍｍ〜数十ｍｍの厚さで、５μｍ以上の粒径の粉塵を捕集する。超高性能フィルタは、数百μｍの厚さで、粒径１μｍ以下の粉塵をも捕集することができる。
【０００５】
一方、医療分野において、高分子分離膜は、血液浄化用の透析膜として使用されている。血液浄化は、透析以外にも、膜を用いる血液濾過、同時的血液透析濾過、血漿分離や、吸着剤を用いる直接血液灌流等により行われる。これらの血液浄化法は、腎不全患者の生命維持にとどまらず、急性薬物中毒、肝不全、自己免疫疾患、精神分裂症等の治療にも応用されるようになり、新しい治療法として注目されている。
【０００６】
その他に、逆浸透膜、限外濾過膜、精密濾過膜、気体透過膜等に、高分子分離膜が使用される。逆浸透膜は、透析液製造のための水の精製に用いられ、限外濾過膜は、ＡＩＤＳウィルスの除去、血液濾過及び血漿成分分離に用いられ、精密濾過膜は、血漿分離や除菌に用いられ、気体透過膜は、人工肺や酸素富化等に用いられる。また、輸血時に血液の微小凝集塊を除去する目的でも高分子分離膜が使用される。
【０００７】
様々な血液分離の過程で最も基本的なものが血漿分離である。成分輸血において、血漿製剤が最も不足している。このため、血漿だけを採血するドナープラズマフェレーシスの研究が盛んである。一方、血液体外循環法においても、血漿中の病因成分除去を目的とすることが多い。特に近年は、膜を用いた血漿分離法が注目されている。血漿分離法は、血液から血漿成分を分離除去し、正常血漿と交換することにより、血液中の病因タンパク質、抗原、抗体、免疫複合体等を取り除く療法である。この療法は、特に免疫異常により疾患、例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、重症筋無力症等の種々の難病治療に効果が認められている。
【０００８】
血漿分離膜には、膜に設けられている多数の孔の径が大きく、孔の直径が揃っており（分散が小さく）、開口率が高いことが要求される。従来の血漿分離装置には、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタアクリレート、ポリエチレン等の中空糸を用いる中空糸型、酢酸セルロースの膜を用いる積層型、ポリカーボネートの膜を用いる回転円筒型等がある。
【０００９】
赤血球は、直径６〜９μｍの円盤状の細胞である。血小板の大きさは２〜４μｍである。白血球のうち顆粒球の直径は１０〜１５μｍ、リンパ球の直径は６〜１２μｍ、単球の直径は１３〜２０μｍである。血漿分離膜の孔の径は、通常０．２〜０．８μｍである。なお、濾過膜の孔の径は０．００１μｍのオーダであり、血漿成分分離膜の孔の径は、０．０１μｍのオーダである。
【００１０】
また、血液は、保存により血小板及び白血球がフィブリンとともに微小凝集塊を形成することが知られている。循環血液量に相当する大量の輸血や急速な輸血を行った後に、微小凝集塊による進行性の肺不全が引き起こされることが指摘されている。微小凝集塊のほとんどが１５０μｍ以下の大きさであるため、点滴筒に装備されている孔径１７０μｍ程度のフィルタを通過してしまう。このため、微小凝集塊を除去するために、専用のフィルタが用いられる。
【００１１】
一方、成分輸血において不可欠の血球分離には、繊維吸着材が利用されている。遠心分離で調整された赤血球製剤及び血小板製剤中に混入する白血球は、体内で抗白血球体産生に基づく様々な副作用や、供血者のリンパ球が受血者の組織を攻撃する移植片対宿主病反応（ＧＶＨＤ）の原因になるため、除去することが望ましい。白血球の除去に、繊維吸着材が主に使用されている。また、特別な用途に用いられる顆粒球輸血とリンパ球輸血にも、繊維吸着材が使用される。
【００１２】
近年、血液体外循環により免疫系を制御する研究が行われており、特殊な素材を用いた免疫系の賦活化による癌治療も試みられている。このような治療分野において、機能性分離膜や選択吸着膜に対する期待も大きい。
【００１３】
また、高分子材料は、人工血管にも使用されている。人工血管のように、血液と接する部位に使用される材料には、第１に抗血栓性が求められる。血液に接する材料の表面に、ヘパリン、ウキロナーゼ、プラスミン、アルブミン、トロンボモジュリン等を付加あるいは固定化し、表面を血栓溶解型または血液凝固因子活性化抑制型に変えることにより、抗血栓性の付与が試みられている。
【００１４】
材料表面に上述のような機能性を付与する手法の他に、下記の手法も試みられている。まず、不織布の利用、チューブの延伸、多孔化、不織化、フィブリル化等の手法により、表面状態、外部との接触面積、臨界表面張力等を制御する。材料表面に適度な血栓を形成することにより、血栓膜を形成する。その上に、内皮細胞の生着、増生により、偽内膜を形成する。このようにして、血液適合性が獲得される。
【００１５】
人工血管表面を内皮細胞で覆い、抗血栓性を付与したものは、ハイブリッド型人工血管と呼ばれている。ハイブリッド型人工血管について、様々な研究開発が行われているが、求められるすべての条件を満足する人工血管は得られていない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
高分子膜を用いて成分分離を行う際には、いずれの分離機構及び駆動力を用いる場合にも、高分子膜に形成されている空孔の大きさと、そのばらつき（分散）が、膜特性を直接的に支配する。高分子化合物は、統計的分布を持つ化合物であるため、その集合体である膜材の性質も統計的分布を持つ。統計的分布を持つ性質を利用して形成された空孔の大きさも、統計的分布に従う。
【００１７】
分離膜の分離性能を決定する空孔は、大きさのばらついた多数の空孔のうち、きわめて僅かの部分でしかない。空孔の大きさのばらつきを統計的分布に委ねていたのでは、有効に分離機能を果たす空孔の比率を高めることが困難である。極めて厳しい条件下での利用、確実な分離または高効率の分離を行うためには、空孔の大きさを積極的に制御する必要がある。
【００１８】
血液透析膜の素材として、セルロース系のものが主として使用されている。長年、血液透析治療を行っている患者が増えるに従って、セルロース膜を透過できない微量の代謝産物が患者の体内に蓄積され、患者に種々の病態が現れることが問題視されるようになってきた。また、海外では、セルロース膜透析器を使用していた患者の死亡事故も発生し、酢酸セルロース膜の使用そのものが問題となっている。
【００１９】
このため、透析膜の主流が、酢酸セルロースの均質膜からポリスルホン多孔膜に移りつつある。透析膜として使用されるポリスルホン多孔膜には、親水性を付与するためにポリビニルピロリドン（ＰＶＰｙ）が添加されている。ポリビニルピロリドンの安全性は一般的に高いと考えられている。しかし、ポリビニルピロリドンが用いられた透析器を使用すると、一部に、透析中の血圧低下、気分不快、アナフィラキシ様ショック症状等が発現することが認められている。このため、血液中に溶出するポリビニルピロリドンの安全性が問われている。高分子材料自身の分解や、可塑剤、添加物または不純物の溶出は、医療用材料として好ましくない。より安全で信頼性の高い材料が求められている。
【００２０】
医療用具及び医療製品を滅菌するために、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌が用いられてきた。透析器に吸着したＥＯＧによると考えられるアレルギ反応が起こり、重篤な場合には透析開始直後にショック症状を呈したり、喘息発作（透析喘息）を起こしたりする場合がある。特に、ショック症状の発症は、ＥＯＧ残留量の多い中空糸型透析器の使用時に、比較的高い頻度で認められる。このため、ＥＯＧを使用しない高圧蒸気滅菌、放射線滅菌が採用されつつあり、これらの滅菌処理が可能な材料の開発が望まれている。
【００２１】
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）に代表されるフッ素系樹脂は、化学的に安定で、溶出、吸収、及び変質をほとんど起こさず、生体親和性が高い。このため、フッ素系樹脂の、医療分野への応用が期待されている。ただし、ＰＴＦＥは、放射線に対して弱い。このため、医療装置の一部にＰＴＦＥが使用されていると、放射線滅菌処理を行うことができない。
【００２２】
ディスポーザブル医療用具は、通常、約２５ｋＧｙの放射線照射により滅菌処理される。ところが、ＰＴＦＥは、５ｋＧｙ程度の放射線照射によっても、強度や伸び等の材料特性が初期の半分以下に低下してしまう。ＰＴＦＥに２５ｋＧｙ程度の放射線照射を行うと、分子鎖の分解反応が起こり、材料特性が著しく低下し、製品としての信頼性も低下してしまう。このため、ＰＴＦＥに代わる放射線滅菌可能な材料の出現が望まれている。
【００２３】
本発明の目的は、耐放射線性に優れ、積極的に孔の大きさを制御することが可能な有孔中空糸の製造方法を提供することである。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
本発明の一観点によると、架橋したフッ素系樹脂からなる中空の管を準備する工程と、前記管よりも太く、側壁に、軸方向に並んだ複数の孔が形成された管状マスク内に、前記管を挿入する工程と、前記管状マスクの孔を通過した放射光を、前記管の側壁に入射させて、該管の側壁に複数の孔を形成する工程と、前記孔の形成された管に、グラフト処理を施す工程とを有する有孔中空糸の製造方法は提供される。
【００２７】
マスクの孔の大きさ及び間隔を調節することにより、架橋したフッ素系樹脂に形成する孔の大きさや分布密度を制御することができる。架橋したフッ素系樹脂は、耐放射線性に優れるため、放射線照射工程を含むグラフト処理を行うことが可能である。
【００３３】
【発明の実施の形態】
本発明の参考例による機能性分離膜の製造方法について説明する。ＰＴＦＥ製の厚さ０．３ｍｍの膜と厚さ０．０５ｍｍの膜（共に、ニチアス株式会社製のナフロンテープ）とを準備した。膜の大きさは、１５ｃｍ×１５ｃｍである。この膜を、酸素不在下で３４０℃まで加熱し、１００ｋＧｙの電子線照射を行った。この電子線照射により、ＰＴＦＥが架橋される。架橋されたＰＴＦＥを、架橋ＰＴＦＥ（改質ＰＴＦＥ）と呼ぶ。なお、架橋ＰＴＦＥを形成するためには、上記の電子線照射以外に、酸素分圧を１．３×１０4Ｐａ（１００Ｔｏｒｒ）以下、試料温度をＰＴＦＥの融点以上とし、電離性放射線を１ｋＧｙ〜１０ＭＧｙだけ照射してもよい。
【００３４】
放射線照射により作製された架橋ＰＴＦＥ膜に、複数の孔が形成されたマスクの孔を通過した放射光を入射させて、架橋ＰＴＦＥフィルムに複数の孔を形成する。
【００３５】
図１及び図２を参照して、孔の形成方法について説明する。
【００３６】
図１（Ａ）は、シンクロトロン放射光（ＳＲ光）を用いた加工装置の概略図である。シンクロトロンに蓄積された電子の軌道１から光軸５に沿ってＳＲ光２が放射される。光軸５に沿った光源から距離Ｌの位置に加工対象物（架橋ＰＴＦＥ膜）４が配置されている。加工対象物４の前方には、間隔Ｇだけ離れてマスク３が配置されている。電子軌道１、加工対象物４及びマスク３は同一の真空容器内に配置されている。
【００３７】
マスク３には、ＳＲ光を実質的に透過させる領域と透過させない領域とが画定されている。なお、実質的に透過させる領域とは、加工対象物を加工するのに十分な強さのＳＲ光を透過させる領域を意味し、実質的に透過させない領域とは、その領域をＳＲ光が透過しないか、または透過したとしても透過光が加工対象物を加工しない程度の強さまで弱められるような領域を意味する。
【００３８】
ＳＲ光２は、マスク３を介して加工対象物４の表面に照射される。加工対象物４の表面でＳＲ光によるエッチングが生じ、ＳＲ光が照射された部分が剥離される。マスク３に微細なパターンを形成しておくことにより、加工対象物４の表面を微細に加工することができる。
【００３９】
図１（Ｂ）は、加工部の断面図を示す。真空容器２０内に試料保持台１４が配置されている。試料保持台１４の試料保持面に加工対象物４が保持されている。マスク３が、マスク保持手段１７により加工対象物４の前面に配置されている。マスク３を加工対象物４の表面に密着させてもよいし、ある間隔を隔てて配置してもよい。加工時には、図の左方からマスク３を通して加工対象物４の表面にＳＲ光２を照射する。
【００４０】
試料保持台１４は、例えばセラミックで形成され、内部にヒータ８が埋め込まれている。ヒータ８のリード線が、真空容器２０の壁に取り付けられたコネクタ２１の容器内側の端子に接続されている。コネクタ２１の容器外側の端子が、電源７に接続されており、電源７からヒータ８に電流が供給される。ヒータ８に電流を流すことにより、加工対象物４を加熱することができる。
【００４１】
試料保持台１４の試料保持面に熱電対２３が取り付けられている。熱電対２３のリード線は、リード線取出口２２を通して真空容器２０の外部に導出され、温度制御装置９に接続されている。リード線取出口２２は、例えばハンダ付けにより気密性が保たれている。温度制御装置９は、試料保持面の温度が所望の温度になるように、電源７を制御しヒータ８を流れる電流を調節する。
【００４２】
図１（Ｃ）は、試料保持台の他の構成例を示す。試料保持台１５の内部にガス流路１６が形成されている。ガス流路１６に所望の温度のガスを流してガスと加工対象物４との熱交換を行わせ、加工対象物を所望の温度に維持することができる。
【００４３】
図２は、加工対象物４とマスク３のＺ方向移動機構を示す。試料保持台１４は、その試料保持面がＳＲ光２の光軸（Ｙ方向）に対してほぼ垂直になるように駆動機構１０に取り付けられている。試料保持台１４の試料保持面に加工対象物４が取り付けられており、加工対象物４の表面から間隔Ｇを隔ててマスク３が取り付けられている。
【００４４】
駆動機構１０には、ハンドル１１、１２及び１３が取り付けられている。ハンドル１１を回転すれば、試料保持台１４が図の上下方向（Ｚ方向）に移動する。ハンドル１１をステッピングモータで回転することにより、ステージを所望の一定速度でＺ方向に移動することができる。
【００４５】
また、ハンドル１２、１３を回転すれば、試料保持台１４はそれぞれ紙面に垂直な方向（Ｘ方向）及びＹ方向に移動する。ハンドル１２、１３により試料保持台１４のＸ及びＹ方向の位置を微調整することができる。
【００４６】
ハンドル１２、１３の操作により、加工対象物４をＸ方向及びＹ方向に移動させ、直径０．１μｍ程度の微小空孔を有する膜を作製することができる。なお、ＳＲ光の代わりに、架橋ＰＴＦＥをエッチングするのに十分な波長及び光子密度を持つ他の放射光を用いてもよい。
【００４７】
３０μｍ×３０μｍの正方形の貫通孔が、１０μｍ間隔（４０μｍピッチ）で行列状に配置されたマスクを用い、厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜の１２ｃｍ×１２ｃｍの正方形の領域内に複数の微小貫通孔を形成した。さらに、４μｍ×４μｍの正方形の貫通孔が、４μｍ間隔（８μｍピッチ）で行列状に配置されたマスクを用い、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜の１２ｃｍ×１２ｃｍの正方形の領域内に複数の微小貫通孔を形成した。
【００４８】
ＳＲ光は、平行度の高い光線束であるため、高アスペクト比の孔を形成することができる。このため、厚い膜に、微小な貫通孔を形成することができる。例えば、厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜に形成した貫通孔のアスペクト比は約１０であり、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜に形成した貫通孔のアスペクト比は約１２．５である。
【００４９】
貫通孔を形成した２枚の架橋ＰＴＦＥ膜の各々から、６ｃｍ×６ｃｍの正方形の部分を切り出した。この架橋ＰＴＦＥ膜を、ブレーカブルシール付の容積４０ｍｌのガラスアンプル内に装填し、真空脱気した。室温で、コバルト６０によるガンマ線を３０ｋＧｙ照射した。この照射により、グラフト反応の開始点となるラジカルが生成される。
【００５０】
ガンマ線の照射後、十分に凍結脱気を行ったビニルピロリドンを、真空下のガラスアンプル内に、ブレーカブルシールを通して気相で導入し、６０℃で２時間保持しグラフト反応させた。グラフト反応前後の架橋ＰＴＦＥ膜の重量変化からグラフト率を求めたところ、厚さ０．３ｍｍの試料のグラフト率は４．７％であり、厚さ０．０５ｍｍの試料のグラフト率は５．４％であった。架橋ＰＴＦＥ膜に、ビニルピロリドンによるグラフト処理を施すことにより、膜表面を親水性に変化させることができる。
【００５１】
グラフト処理を施した架橋ＰＴＦＥ膜と、ポリ塩化ビニル製フィルムを用いて、輸血用フィルタを模擬した分離装置を作製した。
【００５２】
図３に、分離装置の概略断面図を示す。厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３０と、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３１とが重ね合わされている。ポリ塩化ビニル製フィルム３２及び３３が、２枚の架橋ＰＴＦＥ膜３０と３１とを挟み込む。厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３０と、ポリ塩化ビニル製フィルム３２との間の空間３５に、流入口３４が連続し、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３１とポリ塩化ビニル製フィルム３３との間の空間３７に、流出口３６が連続している。液体が、流入口３４から空間３５内に流入し、架橋ＰＴＦＥ膜３０及び３１の貫通孔を通過して、空間３７内から流出口３６を通って外部に流出する。
【００５３】
図３に示した分離装置を用い、保存液を添加した雑種犬の血液の分離試験を行った。架橋ＰＴＦＥ膜３０の表面に、大凝集塊、微小凝集塊、及び白血球の一部が集積し、架橋ＰＴＦＥ膜３１の表面に、白血球が集積した。このように、白血球を除去することができた。
【００５４】
架橋ＰＴＦＥは、耐放射線性に優れているため、グラフト反応の開始点となるラジカルの生成のための放射線照射を行うことができる。グラフト反応においては、基材（参考例の場合の架橋ＰＴＦＥ）と反応物質（参考例の場合のビニルピロリドン）とが化学的に結合するため、反応物質の溶出を防止することができる。また、膜材として、架橋ＰＴＦＥを使用することにより、高強度で、化学的安定性、耐熱性、耐摩耗性、耐放射線性に優れ、溶出、膨潤、経時劣化の少ない分離膜が得られる。
【００５５】
上記参考例では、架橋ＰＴＦＥ膜に、マスクの貫通孔を通過したＳＲ光を照射することによって、微細加工が行われる。このため、膜材の性質の統計的分布に影響を受けることなく、所望の大きさの貫通孔を、所望の密度で形成することができる。貫通孔の大きさのばらつきを少なくすることができるため、分離性能の高い機能性分離膜を得ることができる。貫通孔の分布密度を高めることにより、膜の単位面積あたりの分離能または吸着能を高めることができる。ＳＲ光の照射によって、直径０．１μｍの円を内包する微小な貫通孔を容易に形成することができる。また、直径が２００μｍの円に内包される大きさの貫通孔を形成することにより、ＳＲ光による微細加工の特徴が生かされる。
【００５６】
ＰＴＦＥの架橋度を高めると、ＳＲ光による微細加工が容易になる。これにより、加工精度の向上、加工面の平滑化を図ることが可能になると共に、加工時間を短縮することができる。
【００５７】
上記参考例では、血液中の白血球を分離する分離装置を作製したが、分離膜の貫通孔の大きさを変えることにより、血液中の他の成分の分離や、液体中の不純物除去等の目的に使用することができる。また、分離膜の吸着等の作用により、選択的に血液中の病原物質を除去することも可能であろう。
【００５８】
上記参考例では、図２に示した試料保持台１４をＸ方向及びＺ方向に移動させることにより、大面積の膜を加工することができる。このため、上記参考例による方法は、工業的生産に適している。
【００５９】
次に、本発明の実施例について説明する。上記参考例では、架橋ＰＴＦＥ膜に貫通孔を形成したが、実施例では、中空の管の側壁に貫通孔を形成し、人工血管を作製する。
【００６０】
まず、ＰＴＦＥ製のチューブ（ニチアス株式会社製のナフロンチューブ）を準備する。チューブの外径は２．０ｍｍ、内径は１．０ｍｍ、肉厚は０．５ｍｍ、長さは１０ｃｍである。参考例の場合と同様に、このチューブに電子線を照射することによって架橋処理を施し、架橋ＰＴＦＥチューブを作製する。
【００６１】
図４（Ａ）に示すように、架橋ＰＴＦＥチューブ５０にメタルワイヤ５１を挿入し、図１（Ａ）に示した加工装置の試料保持台１４の位置に保持する。架橋ＰＴＦＥチューブ５０の前方に、マスク５２を配置する。マスク５２には、５０μｍ間隔で一列に配列した直径１００μｍの貫通孔が２０個形成されている。架橋ＰＴＦＥチューブの長手方向を、マスク５２の貫通孔の配列方向と一致させてＳＲ光２を照射する。これにより、架橋ＰＴＦＥチューブ５０の側壁に、一列に配列した２０個の貫通孔が形成される。
【００６２】
架橋ＰＴＦＥチューブ５０を、１５°回転させて、２回目のＳＲ光２の照射を行う。架橋ＰＴＦＥチューブ５０の回転と、ＳＲ光２の照射とを繰り返すことにより、貫通孔の列が２４列形成される。
【００６３】
図４（Ｂ）に示すように、板状マスクの代わりに、側壁に複数の貫通孔が形成された管状マスク５２Ａを用いてもよい。管状マスク５２Ａ内に加工対象物である架橋ＰＴＦＥチューブ５０を挿入することにより、マスクと加工対象物との位置合わせを容易に行うことができる。
【００６４】
側壁に貫通孔が形成された架橋ＰＴＦＥチューブ５０に内皮細胞を植え付けることにより、人工血管を作製する。なお、内皮細胞を植え付ける前に、架橋ＰＴＦＥチューブ５０にグラフト処理を施してもよい。以下、内皮細胞を植え付ける方法の一例を説明する。
【００６５】
架橋ＰＴＦＥチューブの表面に、血液を凝固させる。その後、培養内皮細胞を分散させた血液を架橋ＰＴＦＥチューブ内に流し込んで、その表面に内皮細胞を植え付ける。植え付けられた内皮細胞を培養し、架橋ＰＴＦＥチューブの表面を、ほぼ１００％内皮細胞で被覆する。チューブの内側の表面に形成された内皮細胞と、外側の表面に形成された内皮細胞とが、側壁に形成されている貫通孔を介して連結する。このため、内皮細胞が剥離しにくくなる。このようにして、抗血栓性、生体親和性に優れたハイブリッド型人工血管が得られる。
【００６６】
上記実施例による方法では、マスクに設けられた貫通孔の大きさやピッチを調節することにより、架橋ＰＴＦＥチューブに形成する貫通孔の大きさや密度を制御することができる。このため、材料の性質の統計的分布の影響を受けることなく、所望の貫通孔を形成することができる。
【００６７】
実施例による方法で側壁に貫通孔を形成した架橋ＰＴＦＥチューブに、グラフト処理を施して、その表面を親水性に変えることも可能である。
【００６８】
上記参考例及び実施例では、ＰＴＦＥに放射線を照射して架橋させた架橋ＰＴＦＥを用いている。架橋ＰＴＦＥは、ＰＴＦＥに比べて、耐放射線性に優れている。このため、架橋ＰＴＦＥを用いた医療用具は、放射線滅菌処理を行うことができる。架橋ＰＴＦＥ（改質ＰＴＦＥ）のより詳細な製造方法が、特開平６−１１６４２３号公報及び特開平７−１１８４２３号公報に開示されている。
【００６９】
上記参考例及び実施例では、膜材やチューブ材として架橋ＰＴＦＥを用いたが、その他のフッ素系樹脂を架橋させた架橋フッ素系樹脂を用いることもできる。フッ素系樹脂として、例えばテトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＦＥＰ）、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）が挙げられる。これらのフッ素系樹脂の架橋（改質）については、特開平１１−４９８６７号公報に開示されている。
【００７０】
上記参考例及び実施例では、架橋ＰＴＦＥからなる膜やチューブを微細加工した医療用具について説明したが、これらの膜やチューブは、医療分野のみならず、工業分野で用いることも可能である。例えば、多数の微小貫通孔を形成した架橋ＰＴＦＥ膜は、エアフィルタ等として利用可能である。参考例及び実施例による方法では、高アスペクト比の貫通孔を形成することができるため、厚い膜を用いることが可能であるこのため、高圧力の厳しい条件下でも使用可能なフィルタが得られる。また、膜厚と貫通孔の大きさとの組み合わせを適当に選択することにより、分離対象と分離時間とを制御し、液体クロマトグラフィ用の膜として利用することも可能であろう。また、マイクロマシン用の部品、微小センサ用の部品等にも応用可能であろう。
【００７１】
上記参考例及び実施例では、架橋ＰＴＦＥにグラフト処理を施すことにより、親水性を付与したが、他の機能、例えばイオン交換性、選択吸着性、親油性等を付与することも可能である。これらの技術については、特開２００１−４８９２３号公報に開示されている。
【００７２】
以上実施例に沿って本発明を説明したが、本発明はこれらに制限されるものではない。例えば、種々の変更、改良、組み合わせ等が可能なことは当業者に自明であろう。
【００７３】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、孔の大きさや分布密度を積極的に制御した機能成分膜や有孔中空糸を得ることができる。この機能性分離膜を用いて、分離装置を作製することができる。また、有孔中空糸を用いて、人工血管を作製することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例で用いられる加工装置の概略図及び加工部の断面図である。
【図２】本発明の実施例で用いられる加工装置の駆動機構の正面図である。
【図３】本発明の実施例による分離装置の概略断面図である。
【図４】架橋ＰＴＦＥチューブに貫通孔を形成するときの、架橋ＰＴＦＥチューブとマスクとの配置を示す断面図である。
【符号の説明】
１ 電子軌道
２ ＳＲ光
３ マスク
４ 加工対象物
５ 光軸
７ 電源
８ ヒータ
９ 温度制御装置
１０ 駆動機構
１１、１２、１３ ハンドル
１４、１５ 試料保持台
１６ ガス流路
１７ マスク保持手段
２０ 真空容器
２１ コネクタ
２２ リード線取出口
２３ 熱電対
３０、３１ 架橋ＰＴＦＥ膜
３２、３３ ポリ塩化ビニル製フィルム
３４ 流入口
３５、３７ 空間
３６ 流出口
５０ 架橋ＰＴＦＥチューブ
５１ ワイヤ
５２、５２Ａ マスク
【発明の属する技術分野】
本発明は、機能性分離膜、有孔中空糸、分離装置、人工血管及びこれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の分離技術には、蒸留、結晶化、沈殿、ゾーンメルティング、遠心分離等の物質属性を利用したものと、抽出、電解、電気泳動、吸着、イオン交換、クロマトグラフィ、膜分離等の分離材料を利用したものがある。
【０００３】
産業界において、高分子分離膜が重要な役割を担っている。高分子材料を用いた分離膜は、イオン交換、分離、除去、濃縮、精製等の目的で、幅広い分野で利用されている。高分子分離膜における分離機構は、ふるい、吸着、溶解−拡散等であり、その駆動力は、圧力差、濃度勾配、静水圧差等によるものである。分離効率を高めるために、膜材が、しばしばフィブリル化、不織化、中空糸化、または多孔化されて利用される。
【０００４】
高分子繊維またはガラス繊維の濾紙等が、エアフィルタとして粉塵の捕集、除去に利用されている。エアフィルタには、粗塵用のものから、ＨＥＰＡフィルタやＵＬＰＡフィルタ等の超高性能のものまである。これらのエアフィルタは、ビル、クリーンルーム、ハードディスクドライブ等の空気浄化、原子力施設やバイオハザード施設における発生微粒子の捕集等に利用されている。一般に、粗塵用フィルタは、数ｍｍ〜数十ｍｍの厚さで、５μｍ以上の粒径の粉塵を捕集する。超高性能フィルタは、数百μｍの厚さで、粒径１μｍ以下の粉塵をも捕集することができる。
【０００５】
一方、医療分野において、高分子分離膜は、血液浄化用の透析膜として使用されている。血液浄化は、透析以外にも、膜を用いる血液濾過、同時的血液透析濾過、血漿分離や、吸着剤を用いる直接血液灌流等により行われる。これらの血液浄化法は、腎不全患者の生命維持にとどまらず、急性薬物中毒、肝不全、自己免疫疾患、精神分裂症等の治療にも応用されるようになり、新しい治療法として注目されている。
【０００６】
その他に、逆浸透膜、限外濾過膜、精密濾過膜、気体透過膜等に、高分子分離膜が使用される。逆浸透膜は、透析液製造のための水の精製に用いられ、限外濾過膜は、ＡＩＤＳウィルスの除去、血液濾過及び血漿成分分離に用いられ、精密濾過膜は、血漿分離や除菌に用いられ、気体透過膜は、人工肺や酸素富化等に用いられる。また、輸血時に血液の微小凝集塊を除去する目的でも高分子分離膜が使用される。
【０００７】
様々な血液分離の過程で最も基本的なものが血漿分離である。成分輸血において、血漿製剤が最も不足している。このため、血漿だけを採血するドナープラズマフェレーシスの研究が盛んである。一方、血液体外循環法においても、血漿中の病因成分除去を目的とすることが多い。特に近年は、膜を用いた血漿分離法が注目されている。血漿分離法は、血液から血漿成分を分離除去し、正常血漿と交換することにより、血液中の病因タンパク質、抗原、抗体、免疫複合体等を取り除く療法である。この療法は、特に免疫異常により疾患、例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、重症筋無力症等の種々の難病治療に効果が認められている。
【０００８】
血漿分離膜には、膜に設けられている多数の孔の径が大きく、孔の直径が揃っており（分散が小さく）、開口率が高いことが要求される。従来の血漿分離装置には、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタアクリレート、ポリエチレン等の中空糸を用いる中空糸型、酢酸セルロースの膜を用いる積層型、ポリカーボネートの膜を用いる回転円筒型等がある。
【０００９】
赤血球は、直径６〜９μｍの円盤状の細胞である。血小板の大きさは２〜４μｍである。白血球のうち顆粒球の直径は１０〜１５μｍ、リンパ球の直径は６〜１２μｍ、単球の直径は１３〜２０μｍである。血漿分離膜の孔の径は、通常０．２〜０．８μｍである。なお、濾過膜の孔の径は０．００１μｍのオーダであり、血漿成分分離膜の孔の径は、０．０１μｍのオーダである。
【００１０】
また、血液は、保存により血小板及び白血球がフィブリンとともに微小凝集塊を形成することが知られている。循環血液量に相当する大量の輸血や急速な輸血を行った後に、微小凝集塊による進行性の肺不全が引き起こされることが指摘されている。微小凝集塊のほとんどが１５０μｍ以下の大きさであるため、点滴筒に装備されている孔径１７０μｍ程度のフィルタを通過してしまう。このため、微小凝集塊を除去するために、専用のフィルタが用いられる。
【００１１】
一方、成分輸血において不可欠の血球分離には、繊維吸着材が利用されている。遠心分離で調整された赤血球製剤及び血小板製剤中に混入する白血球は、体内で抗白血球体産生に基づく様々な副作用や、供血者のリンパ球が受血者の組織を攻撃する移植片対宿主病反応（ＧＶＨＤ）の原因になるため、除去することが望ましい。白血球の除去に、繊維吸着材が主に使用されている。また、特別な用途に用いられる顆粒球輸血とリンパ球輸血にも、繊維吸着材が使用される。
【００１２】
近年、血液体外循環により免疫系を制御する研究が行われており、特殊な素材を用いた免疫系の賦活化による癌治療も試みられている。このような治療分野において、機能性分離膜や選択吸着膜に対する期待も大きい。
【００１３】
また、高分子材料は、人工血管にも使用されている。人工血管のように、血液と接する部位に使用される材料には、第１に抗血栓性が求められる。血液に接する材料の表面に、ヘパリン、ウキロナーゼ、プラスミン、アルブミン、トロンボモジュリン等を付加あるいは固定化し、表面を血栓溶解型または血液凝固因子活性化抑制型に変えることにより、抗血栓性の付与が試みられている。
【００１４】
材料表面に上述のような機能性を付与する手法の他に、下記の手法も試みられている。まず、不織布の利用、チューブの延伸、多孔化、不織化、フィブリル化等の手法により、表面状態、外部との接触面積、臨界表面張力等を制御する。材料表面に適度な血栓を形成することにより、血栓膜を形成する。その上に、内皮細胞の生着、増生により、偽内膜を形成する。このようにして、血液適合性が獲得される。
【００１５】
人工血管表面を内皮細胞で覆い、抗血栓性を付与したものは、ハイブリッド型人工血管と呼ばれている。ハイブリッド型人工血管について、様々な研究開発が行われているが、求められるすべての条件を満足する人工血管は得られていない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
高分子膜を用いて成分分離を行う際には、いずれの分離機構及び駆動力を用いる場合にも、高分子膜に形成されている空孔の大きさと、そのばらつき（分散）が、膜特性を直接的に支配する。高分子化合物は、統計的分布を持つ化合物であるため、その集合体である膜材の性質も統計的分布を持つ。統計的分布を持つ性質を利用して形成された空孔の大きさも、統計的分布に従う。
【００１７】
分離膜の分離性能を決定する空孔は、大きさのばらついた多数の空孔のうち、きわめて僅かの部分でしかない。空孔の大きさのばらつきを統計的分布に委ねていたのでは、有効に分離機能を果たす空孔の比率を高めることが困難である。極めて厳しい条件下での利用、確実な分離または高効率の分離を行うためには、空孔の大きさを積極的に制御する必要がある。
【００１８】
血液透析膜の素材として、セルロース系のものが主として使用されている。長年、血液透析治療を行っている患者が増えるに従って、セルロース膜を透過できない微量の代謝産物が患者の体内に蓄積され、患者に種々の病態が現れることが問題視されるようになってきた。また、海外では、セルロース膜透析器を使用していた患者の死亡事故も発生し、酢酸セルロース膜の使用そのものが問題となっている。
【００１９】
このため、透析膜の主流が、酢酸セルロースの均質膜からポリスルホン多孔膜に移りつつある。透析膜として使用されるポリスルホン多孔膜には、親水性を付与するためにポリビニルピロリドン（ＰＶＰｙ）が添加されている。ポリビニルピロリドンの安全性は一般的に高いと考えられている。しかし、ポリビニルピロリドンが用いられた透析器を使用すると、一部に、透析中の血圧低下、気分不快、アナフィラキシ様ショック症状等が発現することが認められている。このため、血液中に溶出するポリビニルピロリドンの安全性が問われている。高分子材料自身の分解や、可塑剤、添加物または不純物の溶出は、医療用材料として好ましくない。より安全で信頼性の高い材料が求められている。
【００２０】
医療用具及び医療製品を滅菌するために、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌が用いられてきた。透析器に吸着したＥＯＧによると考えられるアレルギ反応が起こり、重篤な場合には透析開始直後にショック症状を呈したり、喘息発作（透析喘息）を起こしたりする場合がある。特に、ショック症状の発症は、ＥＯＧ残留量の多い中空糸型透析器の使用時に、比較的高い頻度で認められる。このため、ＥＯＧを使用しない高圧蒸気滅菌、放射線滅菌が採用されつつあり、これらの滅菌処理が可能な材料の開発が望まれている。
【００２１】
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）に代表されるフッ素系樹脂は、化学的に安定で、溶出、吸収、及び変質をほとんど起こさず、生体親和性が高い。このため、フッ素系樹脂の、医療分野への応用が期待されている。ただし、ＰＴＦＥは、放射線に対して弱い。このため、医療装置の一部にＰＴＦＥが使用されていると、放射線滅菌処理を行うことができない。
【００２２】
ディスポーザブル医療用具は、通常、約２５ｋＧｙの放射線照射により滅菌処理される。ところが、ＰＴＦＥは、５ｋＧｙ程度の放射線照射によっても、強度や伸び等の材料特性が初期の半分以下に低下してしまう。ＰＴＦＥに２５ｋＧｙ程度の放射線照射を行うと、分子鎖の分解反応が起こり、材料特性が著しく低下し、製品としての信頼性も低下してしまう。このため、ＰＴＦＥに代わる放射線滅菌可能な材料の出現が望まれている。
【００２３】
本発明の目的は、耐放射線性に優れ、積極的に孔の大きさを制御することが可能な有孔中空糸の製造方法を提供することである。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
本発明の一観点によると、架橋したフッ素系樹脂からなる中空の管を準備する工程と、前記管よりも太く、側壁に、軸方向に並んだ複数の孔が形成された管状マスク内に、前記管を挿入する工程と、前記管状マスクの孔を通過した放射光を、前記管の側壁に入射させて、該管の側壁に複数の孔を形成する工程と、前記孔の形成された管に、グラフト処理を施す工程とを有する有孔中空糸の製造方法は提供される。
【００２７】
マスクの孔の大きさ及び間隔を調節することにより、架橋したフッ素系樹脂に形成する孔の大きさや分布密度を制御することができる。架橋したフッ素系樹脂は、耐放射線性に優れるため、放射線照射工程を含むグラフト処理を行うことが可能である。
【００３３】
【発明の実施の形態】
本発明の参考例による機能性分離膜の製造方法について説明する。ＰＴＦＥ製の厚さ０．３ｍｍの膜と厚さ０．０５ｍｍの膜（共に、ニチアス株式会社製のナフロンテープ）とを準備した。膜の大きさは、１５ｃｍ×１５ｃｍである。この膜を、酸素不在下で３４０℃まで加熱し、１００ｋＧｙの電子線照射を行った。この電子線照射により、ＰＴＦＥが架橋される。架橋されたＰＴＦＥを、架橋ＰＴＦＥ（改質ＰＴＦＥ）と呼ぶ。なお、架橋ＰＴＦＥを形成するためには、上記の電子線照射以外に、酸素分圧を１．３×１０4Ｐａ（１００Ｔｏｒｒ）以下、試料温度をＰＴＦＥの融点以上とし、電離性放射線を１ｋＧｙ〜１０ＭＧｙだけ照射してもよい。
【００３４】
放射線照射により作製された架橋ＰＴＦＥ膜に、複数の孔が形成されたマスクの孔を通過した放射光を入射させて、架橋ＰＴＦＥフィルムに複数の孔を形成する。
【００３５】
図１及び図２を参照して、孔の形成方法について説明する。
【００３６】
図１（Ａ）は、シンクロトロン放射光（ＳＲ光）を用いた加工装置の概略図である。シンクロトロンに蓄積された電子の軌道１から光軸５に沿ってＳＲ光２が放射される。光軸５に沿った光源から距離Ｌの位置に加工対象物（架橋ＰＴＦＥ膜）４が配置されている。加工対象物４の前方には、間隔Ｇだけ離れてマスク３が配置されている。電子軌道１、加工対象物４及びマスク３は同一の真空容器内に配置されている。
【００３７】
マスク３には、ＳＲ光を実質的に透過させる領域と透過させない領域とが画定されている。なお、実質的に透過させる領域とは、加工対象物を加工するのに十分な強さのＳＲ光を透過させる領域を意味し、実質的に透過させない領域とは、その領域をＳＲ光が透過しないか、または透過したとしても透過光が加工対象物を加工しない程度の強さまで弱められるような領域を意味する。
【００３８】
ＳＲ光２は、マスク３を介して加工対象物４の表面に照射される。加工対象物４の表面でＳＲ光によるエッチングが生じ、ＳＲ光が照射された部分が剥離される。マスク３に微細なパターンを形成しておくことにより、加工対象物４の表面を微細に加工することができる。
【００３９】
図１（Ｂ）は、加工部の断面図を示す。真空容器２０内に試料保持台１４が配置されている。試料保持台１４の試料保持面に加工対象物４が保持されている。マスク３が、マスク保持手段１７により加工対象物４の前面に配置されている。マスク３を加工対象物４の表面に密着させてもよいし、ある間隔を隔てて配置してもよい。加工時には、図の左方からマスク３を通して加工対象物４の表面にＳＲ光２を照射する。
【００４０】
試料保持台１４は、例えばセラミックで形成され、内部にヒータ８が埋め込まれている。ヒータ８のリード線が、真空容器２０の壁に取り付けられたコネクタ２１の容器内側の端子に接続されている。コネクタ２１の容器外側の端子が、電源７に接続されており、電源７からヒータ８に電流が供給される。ヒータ８に電流を流すことにより、加工対象物４を加熱することができる。
【００４１】
試料保持台１４の試料保持面に熱電対２３が取り付けられている。熱電対２３のリード線は、リード線取出口２２を通して真空容器２０の外部に導出され、温度制御装置９に接続されている。リード線取出口２２は、例えばハンダ付けにより気密性が保たれている。温度制御装置９は、試料保持面の温度が所望の温度になるように、電源７を制御しヒータ８を流れる電流を調節する。
【００４２】
図１（Ｃ）は、試料保持台の他の構成例を示す。試料保持台１５の内部にガス流路１６が形成されている。ガス流路１６に所望の温度のガスを流してガスと加工対象物４との熱交換を行わせ、加工対象物を所望の温度に維持することができる。
【００４３】
図２は、加工対象物４とマスク３のＺ方向移動機構を示す。試料保持台１４は、その試料保持面がＳＲ光２の光軸（Ｙ方向）に対してほぼ垂直になるように駆動機構１０に取り付けられている。試料保持台１４の試料保持面に加工対象物４が取り付けられており、加工対象物４の表面から間隔Ｇを隔ててマスク３が取り付けられている。
【００４４】
駆動機構１０には、ハンドル１１、１２及び１３が取り付けられている。ハンドル１１を回転すれば、試料保持台１４が図の上下方向（Ｚ方向）に移動する。ハンドル１１をステッピングモータで回転することにより、ステージを所望の一定速度でＺ方向に移動することができる。
【００４５】
また、ハンドル１２、１３を回転すれば、試料保持台１４はそれぞれ紙面に垂直な方向（Ｘ方向）及びＹ方向に移動する。ハンドル１２、１３により試料保持台１４のＸ及びＹ方向の位置を微調整することができる。
【００４６】
ハンドル１２、１３の操作により、加工対象物４をＸ方向及びＹ方向に移動させ、直径０．１μｍ程度の微小空孔を有する膜を作製することができる。なお、ＳＲ光の代わりに、架橋ＰＴＦＥをエッチングするのに十分な波長及び光子密度を持つ他の放射光を用いてもよい。
【００４７】
３０μｍ×３０μｍの正方形の貫通孔が、１０μｍ間隔（４０μｍピッチ）で行列状に配置されたマスクを用い、厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜の１２ｃｍ×１２ｃｍの正方形の領域内に複数の微小貫通孔を形成した。さらに、４μｍ×４μｍの正方形の貫通孔が、４μｍ間隔（８μｍピッチ）で行列状に配置されたマスクを用い、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜の１２ｃｍ×１２ｃｍの正方形の領域内に複数の微小貫通孔を形成した。
【００４８】
ＳＲ光は、平行度の高い光線束であるため、高アスペクト比の孔を形成することができる。このため、厚い膜に、微小な貫通孔を形成することができる。例えば、厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜に形成した貫通孔のアスペクト比は約１０であり、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜に形成した貫通孔のアスペクト比は約１２．５である。
【００４９】
貫通孔を形成した２枚の架橋ＰＴＦＥ膜の各々から、６ｃｍ×６ｃｍの正方形の部分を切り出した。この架橋ＰＴＦＥ膜を、ブレーカブルシール付の容積４０ｍｌのガラスアンプル内に装填し、真空脱気した。室温で、コバルト６０によるガンマ線を３０ｋＧｙ照射した。この照射により、グラフト反応の開始点となるラジカルが生成される。
【００５０】
ガンマ線の照射後、十分に凍結脱気を行ったビニルピロリドンを、真空下のガラスアンプル内に、ブレーカブルシールを通して気相で導入し、６０℃で２時間保持しグラフト反応させた。グラフト反応前後の架橋ＰＴＦＥ膜の重量変化からグラフト率を求めたところ、厚さ０．３ｍｍの試料のグラフト率は４．７％であり、厚さ０．０５ｍｍの試料のグラフト率は５．４％であった。架橋ＰＴＦＥ膜に、ビニルピロリドンによるグラフト処理を施すことにより、膜表面を親水性に変化させることができる。
【００５１】
グラフト処理を施した架橋ＰＴＦＥ膜と、ポリ塩化ビニル製フィルムを用いて、輸血用フィルタを模擬した分離装置を作製した。
【００５２】
図３に、分離装置の概略断面図を示す。厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３０と、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３１とが重ね合わされている。ポリ塩化ビニル製フィルム３２及び３３が、２枚の架橋ＰＴＦＥ膜３０と３１とを挟み込む。厚さ０．３ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３０と、ポリ塩化ビニル製フィルム３２との間の空間３５に、流入口３４が連続し、厚さ０．０５ｍｍの架橋ＰＴＦＥ膜３１とポリ塩化ビニル製フィルム３３との間の空間３７に、流出口３６が連続している。液体が、流入口３４から空間３５内に流入し、架橋ＰＴＦＥ膜３０及び３１の貫通孔を通過して、空間３７内から流出口３６を通って外部に流出する。
【００５３】
図３に示した分離装置を用い、保存液を添加した雑種犬の血液の分離試験を行った。架橋ＰＴＦＥ膜３０の表面に、大凝集塊、微小凝集塊、及び白血球の一部が集積し、架橋ＰＴＦＥ膜３１の表面に、白血球が集積した。このように、白血球を除去することができた。
【００５４】
架橋ＰＴＦＥは、耐放射線性に優れているため、グラフト反応の開始点となるラジカルの生成のための放射線照射を行うことができる。グラフト反応においては、基材（参考例の場合の架橋ＰＴＦＥ）と反応物質（参考例の場合のビニルピロリドン）とが化学的に結合するため、反応物質の溶出を防止することができる。また、膜材として、架橋ＰＴＦＥを使用することにより、高強度で、化学的安定性、耐熱性、耐摩耗性、耐放射線性に優れ、溶出、膨潤、経時劣化の少ない分離膜が得られる。
【００５５】
上記参考例では、架橋ＰＴＦＥ膜に、マスクの貫通孔を通過したＳＲ光を照射することによって、微細加工が行われる。このため、膜材の性質の統計的分布に影響を受けることなく、所望の大きさの貫通孔を、所望の密度で形成することができる。貫通孔の大きさのばらつきを少なくすることができるため、分離性能の高い機能性分離膜を得ることができる。貫通孔の分布密度を高めることにより、膜の単位面積あたりの分離能または吸着能を高めることができる。ＳＲ光の照射によって、直径０．１μｍの円を内包する微小な貫通孔を容易に形成することができる。また、直径が２００μｍの円に内包される大きさの貫通孔を形成することにより、ＳＲ光による微細加工の特徴が生かされる。
【００５６】
ＰＴＦＥの架橋度を高めると、ＳＲ光による微細加工が容易になる。これにより、加工精度の向上、加工面の平滑化を図ることが可能になると共に、加工時間を短縮することができる。
【００５７】
上記参考例では、血液中の白血球を分離する分離装置を作製したが、分離膜の貫通孔の大きさを変えることにより、血液中の他の成分の分離や、液体中の不純物除去等の目的に使用することができる。また、分離膜の吸着等の作用により、選択的に血液中の病原物質を除去することも可能であろう。
【００５８】
上記参考例では、図２に示した試料保持台１４をＸ方向及びＺ方向に移動させることにより、大面積の膜を加工することができる。このため、上記参考例による方法は、工業的生産に適している。
【００５９】
次に、本発明の実施例について説明する。上記参考例では、架橋ＰＴＦＥ膜に貫通孔を形成したが、実施例では、中空の管の側壁に貫通孔を形成し、人工血管を作製する。
【００６０】
まず、ＰＴＦＥ製のチューブ（ニチアス株式会社製のナフロンチューブ）を準備する。チューブの外径は２．０ｍｍ、内径は１．０ｍｍ、肉厚は０．５ｍｍ、長さは１０ｃｍである。参考例の場合と同様に、このチューブに電子線を照射することによって架橋処理を施し、架橋ＰＴＦＥチューブを作製する。
【００６１】
図４（Ａ）に示すように、架橋ＰＴＦＥチューブ５０にメタルワイヤ５１を挿入し、図１（Ａ）に示した加工装置の試料保持台１４の位置に保持する。架橋ＰＴＦＥチューブ５０の前方に、マスク５２を配置する。マスク５２には、５０μｍ間隔で一列に配列した直径１００μｍの貫通孔が２０個形成されている。架橋ＰＴＦＥチューブの長手方向を、マスク５２の貫通孔の配列方向と一致させてＳＲ光２を照射する。これにより、架橋ＰＴＦＥチューブ５０の側壁に、一列に配列した２０個の貫通孔が形成される。
【００６２】
架橋ＰＴＦＥチューブ５０を、１５°回転させて、２回目のＳＲ光２の照射を行う。架橋ＰＴＦＥチューブ５０の回転と、ＳＲ光２の照射とを繰り返すことにより、貫通孔の列が２４列形成される。
【００６３】
図４（Ｂ）に示すように、板状マスクの代わりに、側壁に複数の貫通孔が形成された管状マスク５２Ａを用いてもよい。管状マスク５２Ａ内に加工対象物である架橋ＰＴＦＥチューブ５０を挿入することにより、マスクと加工対象物との位置合わせを容易に行うことができる。
【００６４】
側壁に貫通孔が形成された架橋ＰＴＦＥチューブ５０に内皮細胞を植え付けることにより、人工血管を作製する。なお、内皮細胞を植え付ける前に、架橋ＰＴＦＥチューブ５０にグラフト処理を施してもよい。以下、内皮細胞を植え付ける方法の一例を説明する。
【００６５】
架橋ＰＴＦＥチューブの表面に、血液を凝固させる。その後、培養内皮細胞を分散させた血液を架橋ＰＴＦＥチューブ内に流し込んで、その表面に内皮細胞を植え付ける。植え付けられた内皮細胞を培養し、架橋ＰＴＦＥチューブの表面を、ほぼ１００％内皮細胞で被覆する。チューブの内側の表面に形成された内皮細胞と、外側の表面に形成された内皮細胞とが、側壁に形成されている貫通孔を介して連結する。このため、内皮細胞が剥離しにくくなる。このようにして、抗血栓性、生体親和性に優れたハイブリッド型人工血管が得られる。
【００６６】
上記実施例による方法では、マスクに設けられた貫通孔の大きさやピッチを調節することにより、架橋ＰＴＦＥチューブに形成する貫通孔の大きさや密度を制御することができる。このため、材料の性質の統計的分布の影響を受けることなく、所望の貫通孔を形成することができる。
【００６７】
実施例による方法で側壁に貫通孔を形成した架橋ＰＴＦＥチューブに、グラフト処理を施して、その表面を親水性に変えることも可能である。
【００６８】
上記参考例及び実施例では、ＰＴＦＥに放射線を照射して架橋させた架橋ＰＴＦＥを用いている。架橋ＰＴＦＥは、ＰＴＦＥに比べて、耐放射線性に優れている。このため、架橋ＰＴＦＥを用いた医療用具は、放射線滅菌処理を行うことができる。架橋ＰＴＦＥ（改質ＰＴＦＥ）のより詳細な製造方法が、特開平６−１１６４２３号公報及び特開平７−１１８４２３号公報に開示されている。
【００６９】
上記参考例及び実施例では、膜材やチューブ材として架橋ＰＴＦＥを用いたが、その他のフッ素系樹脂を架橋させた架橋フッ素系樹脂を用いることもできる。フッ素系樹脂として、例えばテトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＦＥＰ）、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）が挙げられる。これらのフッ素系樹脂の架橋（改質）については、特開平１１−４９８６７号公報に開示されている。
【００７０】
上記参考例及び実施例では、架橋ＰＴＦＥからなる膜やチューブを微細加工した医療用具について説明したが、これらの膜やチューブは、医療分野のみならず、工業分野で用いることも可能である。例えば、多数の微小貫通孔を形成した架橋ＰＴＦＥ膜は、エアフィルタ等として利用可能である。参考例及び実施例による方法では、高アスペクト比の貫通孔を形成することができるため、厚い膜を用いることが可能であるこのため、高圧力の厳しい条件下でも使用可能なフィルタが得られる。また、膜厚と貫通孔の大きさとの組み合わせを適当に選択することにより、分離対象と分離時間とを制御し、液体クロマトグラフィ用の膜として利用することも可能であろう。また、マイクロマシン用の部品、微小センサ用の部品等にも応用可能であろう。
【００７１】
上記参考例及び実施例では、架橋ＰＴＦＥにグラフト処理を施すことにより、親水性を付与したが、他の機能、例えばイオン交換性、選択吸着性、親油性等を付与することも可能である。これらの技術については、特開２００１−４８９２３号公報に開示されている。
【００７２】
以上実施例に沿って本発明を説明したが、本発明はこれらに制限されるものではない。例えば、種々の変更、改良、組み合わせ等が可能なことは当業者に自明であろう。
【００７３】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、孔の大きさや分布密度を積極的に制御した機能成分膜や有孔中空糸を得ることができる。この機能性分離膜を用いて、分離装置を作製することができる。また、有孔中空糸を用いて、人工血管を作製することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例で用いられる加工装置の概略図及び加工部の断面図である。
【図２】本発明の実施例で用いられる加工装置の駆動機構の正面図である。
【図３】本発明の実施例による分離装置の概略断面図である。
【図４】架橋ＰＴＦＥチューブに貫通孔を形成するときの、架橋ＰＴＦＥチューブとマスクとの配置を示す断面図である。
【符号の説明】
１ 電子軌道
２ ＳＲ光
３ マスク
４ 加工対象物
５ 光軸
７ 電源
８ ヒータ
９ 温度制御装置
１０ 駆動機構
１１、１２、１３ ハンドル
１４、１５ 試料保持台
１６ ガス流路
１７ マスク保持手段
２０ 真空容器
２１ コネクタ
２２ リード線取出口
２３ 熱電対
３０、３１ 架橋ＰＴＦＥ膜
３２、３３ ポリ塩化ビニル製フィルム
３４ 流入口
３５、３７ 空間
３６ 流出口
５０ 架橋ＰＴＦＥチューブ
５１ ワイヤ
５２、５２Ａ マスク
Claims (2)
- 架橋したフッ素系樹脂からなる中空の管を準備する工程と、
前記管よりも太く、側壁に、軸方向に並んだ複数の孔が形成された管状マスク内に、前記管を挿入する工程と、
前記管状マスクの孔を通過した放射光を、前記管の側壁に入射させて、該管の側壁に複数の孔を形成する工程と、
前記孔の形成された管に、グラフト処理を施す工程と
を有する有孔中空糸の製造方法。 - 前記管状マスクに形成された孔が、直径０．１μｍの円を内包し、直径２００μｍの円に内包される大きさである請求項１に記載の有孔中空糸の製造方法。
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