JP3808082B2

JP3808082B2 - 新規落屑剤の美容使用

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Publication number: JP3808082B2
Application number: JP2004113511A
Authority: JP
Inventors: マリア・ダルコ; アレクサンドル・カベッザ; ドミニク・ベルナール
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2003-04-08
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2006-08-09
Anticipated expiration: 2024-04-07
Also published as: ES2293179T3; JP2004307508A; DE602004009128D1; EP1466590A1; EP1466590B1; ATE374060T1; FR2853540B1; FR2853540A1; DE602004009128T2

Description

本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、所与の式の少なくとも1種の化合物を含む、皮膚または頭皮の局所塗布に適した組成物に関する。本発明はまた、このような組成物および新規C-グリコシド誘導体の局所塗布を含む美容処置方法に関する。

ヒトの皮膚は、2つの区画、つまり表面区画すなわち表皮、および深部区画すなわち真皮からなる。

生来のヒト表皮は、主に3種類の細胞、ケラチン合成細胞(大部分を形成する)、メラノサイトおよびランゲルハンス細胞から構成される。これらの各種の細胞は、その固有の作用を通して、体の中で皮膚の果たす不可欠な役割に寄与する。

ケラチン合成として知られる合成過程の間、表皮の基底層に位置するケラチン合成細胞が増殖し生育し、これが、古い表皮細胞を表皮の表面へと押し上げる。こうした置き換えの間に、これらの細胞は偏平化し分化してケラチンを形成する。このケラチン合成過程からもたらされる死んだ表面細胞(角質細胞)が表皮の角質層を構成し、そこで、脂質層によって分離され、タンパク結合によって互いに連結される(角質体)。これらの死んだ細胞は、皮膚の表面から徐々に取り除かれ、新しい角化細胞で置き換わる。

若い、健康な皮膚では、このように行われる皮膚の落屑は、個々の細胞または小さな細胞の塊の剥がれ落ちによって特徴づけられる。対照的に、年齢と共に、またはある種の病的な状態では、過剰のケラチン質が皮膚の表面に形成されるという意味で、落屑が損なわれ、その結果、表面角質層が鱗状に剥がれ(肌の老化または乾燥肌)、または脂腺の閉塞(にきび)が生じる恐れがある。

したがって、αヒドロキシ酸およびβヒドロキシ酸(特にサリチル酸)などの落屑剤の使用が、上記の皮膚疾患の美容的または皮膚科的治療において指示される。

にもかかわらず、若々しい外観および/または健康な肌を保ちたいという願いに応えるため、引き続き、皮膚の外観を維持または改善するための新規の化合物および/または新規の組成物が絶え間なく探索されている。
Gonzales M.A.ら(Carbohydrate Research, 158 (1986) pp. 53-66) Wulff G.ら(Carbohydrate Research, 257 (1994) pp. 81-95)

本出願人は今回、思いがけず、予想外なことに、ある種の化合物、特にC-グリコシド誘導体が、落屑特性を有し、その特性により、その化合物が、肌の老化の徴候、乾燥肌、およびにきびの防止または治療に使用できることを発見した。

したがって、本発明の一主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、次式(I)に相当する少なくとも1種の化合物を含む、皮膚または頭皮への局所的塗布に適した組成物である。

上式中、
R₁は、水素原子、あるいは
任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基、(RおよびR'は、互いに独立に、水素原子、または飽和もしくは不飽和の直鎖、環状もしくは分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基を表す)、
ハロゲン原子、たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子、
任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、及びホスフェートから選択される1つまたは複数の基で置換された、アリール基(RおよびR'は、上記に示した意味を有する)から選択される基を表し、
R₂は、
R₂₁(R₂₁は、上記に示したR₁についての定義を有する)、
OR₂₂(R₂₂は、上記に示した、R₁についてのハロゲン以外の定義を有する)、
OR₂₃(R₂₃は、スルフェート、ホスフェート、グリコシドもしくはアルキルカルボニル基または複素環である)、
NR₂₄R₂₅(R₂₄およびR₂₅は、独立に、上記に示したR₁についてのハロゲン以外の定義の内の1つを有する基を表す)、
NR₂₆R₂₇(R₂₆およびR₂₇は、独立に、グリコシドもしくはアルキルカルボニル基または複素環を表す)、
スルフェート、またはホスフェート基から選択される基を表し、
XおよびYは、互いに独立に、-OR₃または-NR₃R₄基を表し、
(式中、R₃およびR₄は独立に
水素原子、
任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂アルキル基(RおよびR'は、上記に示した意味を有する)、
任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、及びホスフェートから選択される1つまたは複数の基で置換された、アリール基(RおよびR'は、上記に示した意味を有する)から選択され、あるいは、
R₃およびR₄は一緒になって、それらが結合した窒素原子を有する5〜7個の原子を含む環を形成し)、
あるいは、XおよびYは、それらを分断する3個の炭素原子を有する6または7個の炭素原子の環を形成し、
nは、0または1に等しい整数であり、
mは、0、1、2、3、または4に等しい整数である。

本発明の好ましい一実施形態によると、R₂は、任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂アルキル基(RおよびR'は、互いに独立に、水素原子または飽和もしくは不飽和、直鎖、環状もしくは分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基を表す)、
OR₂₂(R₂₂は、任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂アルキル基(RおよびR'は、互いに独立に、水素原子または飽和もしくは不飽和、直鎖、環状もしくは分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基を表す))、
OR₂₃(R₂₃は、スルフェート、ホスフェート、またはグリコシド基、あるいは複素環である)、
NR₂₄R₂₅(R₂₄およびR₂₅は、独立に、任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基(RおよびR'は、互いに独立に、水素原子または飽和もしくは不飽和、直鎖、環状もしくは分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基を表す))、
NR₂₆R₂₇(R₂₆およびR₂₇は、独立に、グリコシドまたはアルキルカルボニルの基、あるいは複素環を表す)、
スルフェート、またはホスフェート基から選択される基を表す。

有利には、XおよびYが、互いに独立に、-OHまたは-NR₃R₄基を表し、(式中、R₃およびR₄は、
水素原子、
任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基、
任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、及びホスフェートから選択される1つまたは複数の基で置換された、アリール基(RおよびR'は、互いに独立に、水素原子または、飽和もしくは不飽和の直鎖、環状もしくは分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基を表す)から独立に選択され、
あるいは、R₃およびR₄は一緒になって、それらが結合した窒素原子を有する5〜7個の原子を含む環を形成する)、
あるいは、XおよびYは、それらを分断する3個の炭素原子を有する6または7個の炭素原子の環を形成している。

本発明の特に好ましい一実施形態によると、上記式(I)において、下記条件の少なくとも1つが満たされる。
R₁が、フッ素もしくは水素原子、または非置換アルキルもしくはベンジル基である、
R₂が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはアルキル基、または糖残基である、
XおよびYが、-NR₃R₄基(R₃およびR₄は、独立に、水素原子、およびメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピル基から選択される)である、および
nが1に等しい。

本発明の特に好ましい一実施形態によると、式(I)の前記化合物は、次式(II)に対応するC-グリコシド誘導体である。

式中
Sは、ピラノースおよび/またはフラノース型でLおよび/またはD系の、最高20糖単位を含む、単糖または多糖を示し、この単糖または多糖は、少なくとも1種の遊離ヒロドキシル官能基を有し、
S-C結合は、C-アノマー性結合を示し、
R₁、XおよびYは、上記に記載した意味を有する。

有利には、好ましい単糖は、D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノース、D-キシロース、D-リキソース、L-フコース、L-アラビノース、L-ラムノース、D-グルクロン酸、D-ガラクツロン酸、D-イズロン酸、N-アセチル-D-グルコサミンおよびN-アセチル-D-ガラクトサミンから選択される。

また有利には、好ましい多糖は、最高で６つの糖単位を有し、D-マルトース、D-ラクトース、D-セルビオース、D-マルトトリオース、D-イズロン酸およびD-ガラクツロン酸から選択されるウロン酸と、D-ガラクトサミン、D-グルコサミン、N-アセチル-D-ガラクトサミン、N-アセチル-D-グルコサミンから選択されるヘキソースアミンとを結合して得られる二糖類、キシロビオース、メチル-β-キシロビオシド、キシロトリオース、キシロテトラオースおよびキシロペントースおよびキシロヘキソースから有利には選択される少なくとも1種のキシロースを含むオリゴ糖から特に選択され、好ましくは、1-4結合によって連結される2つのキシロース分子から構成されるキシロビオースである。

本発明のさらにより好ましい一実施形態によると、式(I)の化合物は、式(III)に対応するC-グリコシド誘導体である。

式中、
Sは、上記に記載の意味を有し、
R₅は、飽和もしくは不飽和の直鎖、環状もしくは分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基、またはベンジル基、あるいはハロゲン原子を示し、好ましくはフッ素原子を示し、
R"は、水素原子または、任意にOR、-SR、-COOR、-NRR'、ハロゲン、スルフェート、ホスフェート、グリコシド、アリールおよび複素環から選択される1つまたは複数の基で置換された、飽和または不飽和の直鎖、環状または分枝鎖のC₁〜C₁₂のアルキル基を示す。

式(II)および(III)のC-アノマー性結合は、αでもβでもよい。

本発明の特に好ましい一実施形態によると、式(III)の化合物は、R₅がベンジルまたはメチル基で、R"がメチル基であるような化合物である。

式(III)の化合物が、本出願人の知る限り新規であるので、本発明の主題もまたこれら新規化合物となる。

本発明はまた、式(I)、(II)、(III)の化合物の光学および/または幾何学異性体(単独またはどんな割合の混合物でも)、またこれら化合物の生理学的に許容可能な塩に関する。

本発明に使用可能な化合物の例を下記表1に並べる。これらの化合物は、たとえば、Gonzales M.A.ら(Carbohydrate Research, 158 (1986) pp. 53-66)およびWulff G.ら(Carbohydrate Research, 257 (1994) pp. 81-95)、に、また添付の図1を参照して下記実施例1にも記載された方法に従って、調製することができる。

本発明による組成物は、生理学的に許容可能な媒体を含み、本発明による1つまたは複数の化合物を、皮膚の落屑を促進するのに有効な量、たとえば、組成物の全重量に対して0.01〜30重量%、好ましくは、0.1〜5重量%の範囲の量で含む。

「生理学的に許容可能な媒体」という用語は、皮膚および、任意に、粘膜、爪、頭皮、および/または髪と適合する媒体を意味する。

本発明による組成物は、特に、化粧水または漿液タイプの水溶液または分散液の形、水相中に脂肪相(油/水)を分散またはその逆(水/油)によって得られる、ミルクタイプと同じ液または半液体状粘稠性の乳濁液の形、または水性もしくは無水のクリームまたはゲルタイプと同じ軟粘稠性の懸濁液または乳濁液の形、あるいはまた、マイクロカプセルまたは微粒子の形、またはイオン性および/または非イオン性の小胞分散液の形であってよい。これらの組成物は、汎用の方法に従って調製される。

この組成物は、多かれ少なかれ、液体であってもよいし、白もしくは色付クリーム、軟膏、ミルク、化粧水、漿液、ペースト、またはムースの外観を有していてもよい。任意に、エアゾールの形で、皮膚に塗布してもよい。また、固形、たとえば、棒状であってもよい。手入れ用品(care product)として、洗顔製品として、メークアップ製品として、またはシャンプーもしくはコンディショナーとして使用されてもよい。

本発明による使用可能な組成物が、乳濁液である場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して、5〜80重量%、好ましくは5〜50重量%の範囲が可能である。乳濁液の形の本組成物に使用される油、ワックス、乳化剤、および共乳化剤は、化粧品に従来使用されているものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量に対して、0.3〜30重量%、好ましくは0.5〜20重量%の割合で存在する。乳濁剤はまた、液体小胞を含んでいてもよい。

本発明に使用可能な油またはワックスとして、鉱物油(液体ワセリン)、植物油(シアバターまたはヒマワリ油の液体留分)、動物油(パーヒドロスクワレン)、合成油(パーセリン油)、シリコン油またはワックス(シクロメチコン)およびフルオロ油(過フルオロポリエーテル)、蜜蝋、カルナバワックス、またパラフィンワックスが挙げられる。脂肪アルコールおよび脂肪酸(ステアリン酸)を、これらの油に加えてもよい。

本発明に使用可能な乳化剤の例として、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート‐60、ポリエチレン、ステアリン酸ポリエチレングリコール(20EO、40EO、100EO)が挙げられる。

本発明の組成物は、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性剤、保存剤、酸化防止剤、溶剤、香料、充填剤、スクリーニング剤、色素、キレート剤、および染料などの美容および皮膚科学に一般に使用される補助剤を、周知の方法で含んでいてもよい。これらの種々補助剤の量は、検討中の分野で従来使用している量、たとえば、組成物全重量の0.01〜20%である。その生来の性質に応じて、これらの補助剤は、脂相、水相、脂質小胞および/またはナノ粒子中に導入することができる。補助剤は、本発明による化合物の落屑特性を損なわないように選択できる。

本発明に使用できる親水性ゲル化剤として、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリレート/アルキルアクリレートコポリマー、ポリアクリルアミドなどのアクリルコポリマー、ヒドロキシプロルセルロースなどの多糖類、天然ゴムおよび粘土が挙げられ、また、使用可能な親油性ゲル化剤として、改良粘土(たとえば、ベントン)、脂肪酸の金属塩(たとえば、ステアリン酸アルミニウム)、および疎水性シリカが挙げられる。

本発明による組成物は、美容または薬剤用途、特に皮膚科用途を目的としてもよい。本発明による組成物は、好ましくは美容用途を目的とする。

したがって、本発明の主題はまた、上記に記載の組成物の皮膚または頭皮への局所塗布を含む皮膚または頭皮を処置する美容方法である。

本発明による化合物が落屑特性を有することを考えて、本方法は、肌の老化の徴候を予防または消去し、および/または肌の輝きを改善し、かつ/または乾燥肌を防止することを特に目的とする。

したがって、本発明の主題はまた、上記に定義した組成物の皮膚への局所塗布を含む、肌の老化の徴候を予防または消去し、および/または肌の輝きを改善し、かつ/または乾燥肌を防止するための美容方法である。

本発明の主題はまた、にきびまたは過角化症を治療するための皮膚科用調製物を製造するために上記に定義した組成物を使用することである。

加えて、本発明による化合物の落屑特性が、落屑過程に関与するグリコシダーゼの活性部位に結合できることに起因すると仮定すると、本発明による化合物のあるものは、ある種の表皮グリコシダーゼを不活性化し、したがって抗落屑特性を有し、そのため角質層の厚さが増大すると考えられ、これが、紫外線および汚染物に対して皮膚を守ることに利用される。

したがって、本発明の主題はまた、本発明による組成物の皮膚への局所塗布を含む、紫外線および汚染の有害な影響に対して皮膚を守るための美容方法である。

さらに、内在的β-グリコシダーゼは、表皮の「防御」機能にかかわる角状細胞間脂質が成熟していく過程の1つである、グルコシルセラミドなどの脂質前駆体をセラミドにする脱グリコシル化に関与する。したがって、β-グリコシダーゼを刺激することで、本発明による化合物が、皮膚の防御機構を強めることができる。本発明による化合物のこの特徴により、皮膚に含まれる水の蒸発を減らすことで、皮膚の保湿が良好なレベルに維持できる。

したがって本発明の主題はまた、本発明による組成物の皮膚への局所塗布を含む、皮膚の防御機能を改善および/または肌を保湿するための美容方法である。

本発明の他の特徴および利点は、下記の実施例でより明確になるが、実施例は非限定的な実例である。以下の文章において、別段の断りがない限り、割合は重量%で示す。

(実施例1)
2-ベンジル-N,N'-ジメチル-2-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロピラン-2-イル)マロンアミドの調製
図1は2-ベンジル-N,N'-ジメチル-2-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロピラン-2-イル)マロンアミドの調製方法を3工程で示す。

第1工程
フコース(1g、1当量)、バルビツール誘導体(0.95g、1.5当量)、および水20mlを、丸底フラスコに入れる。水に溶かした炭酸水素ナトリウムをpH7まで加え、混合物を80℃で、出発物質が消えるまで(約5時間)加熱する。

得られた残渣を溶解するための最小限の量しか残らなくなるまで、水を留去させる。残渣をメタノールから沈殿させ、濾過し、真空状態で五酸化二リンを使用して乾燥させる。固体生成物1.7gを回収する(収率:86%)。質量分析および核磁気共鳴(400MHz)は、予想した構造と一致している。

第2工程
第1工程で得た化合物(0.2g、1当量)およびベンジルブロミド(0.1ml、1.3当量)を、丸底フラスコ内のジメチルホルムアミド4ml中に入れる。混合物を室温で出発物質が消えるまで(約5時間)攪拌する。

溶剤を留去し、残渣をトルエンで3回抽出し、酢酸エチルで3回抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥する。留去後、油状生成物0.15gを得る(収率62%)。

質量分析および核磁気共鳴(400MHz)は、予想した構造と一致している。

第3工程
第2工程で得た化合物(0.1g、1当量)を丸底フラスコ中の水0.5ml中に入れる。水酸化ナトリウム(1M)0.5ml(2当量)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌する。次に酢酸を添加し、混合物をさらに1時間攪拌する。反応媒体を留去、乾燥し、ペースト状生成物0.17gを得る(生成物に結合して酢酸ナトリウムが存在しているために、収率は100%より大きい)。質量分析および核磁気共鳴(400MHz)は、予想した構造と一致している。

(実施例2)
本発明による化合物の落屑効果の実証
テストは、表1の化合物F、G、およびKに対応する3つのテスト化合物の存在下で単離した角質層のバッチをインキュベーションした後、放出された角状細胞を計数することにある。

プロトコール
化合物F、G、およびKは、0.1%トリトンX100 PBS緩衝液(pH7.4)中に、それぞれ2重量%まで溶解した。

形成外科手術残渣からトリプシン/加熱によって単離した角質層の異なる2つのサンプルを使用した。穴開け機を使用して、直径4mmのSCIディスクを切り出して、96穴プレートの底に置いた。テスト化合物を含む緩衝液50μlを各穴に添加した。化合物無しの対照を調製した。テストを3回繰り返した。インキュベーションを37℃で24時間、攪拌しながら行った。10μlを取り出し、マラッセズ(Mallassez)セル中に入れた。遊離の角状細胞を顕微鏡で計数した。

結果
下記表2に、得られた結果を示す。

本テストで、本発明による化合物が、単離された角質層によって放出された角状細胞の量を増し、したがって落屑剤として使用できることがわかった。

(実施例3)
老化防止液
化合物F 1%
オクチルドデカノール 5%
ヒマワリ油 11%
EDTA 0.05%
キサンタンガム 0.2%
ポリアクリルアミド/イソパラフィン/ラウレス‐7
(SEPPIC社によって販売されるセピーゲル(Sepigel)305) 0.9%
シクロペンタシロキサン 5%
グリセロール 4%
水/グリセロール混合物(ガーデイアン社によって販売される
ルブラジェル(Lubrajel))中のポリグリセリルアクリレート2% 5%
ステアリン酸グリセロール 0.6%
ステアリン酸ポリオキシエチレン(100 EO) 0.6%
ステアリン酸ポリオキシエチレン(20 EO) 1.2%
ステアリン酸 0.6%
ステアリルアルコール 1%
保存剤 0.3%
水 100%とするに十分な量

この液体は、朝と夕に塗布すると、肌の老化の徴候を和らげ、肌の輝きを改善することができる。

(実施例4)
抗にきびジェル
化合物E 3.0%
90°エタノール 50.0%
プロピレングリコール 45.5%
ヒドロキシプロピルセルロース 1.5%

(実施例5)
保湿クリーム
化合物I 6.0%
グリセリルモノステアレート 0.8%
セチルアルコール 2.0%
ステアリルアルコール 5.0%
ステアリン酸ポリオキシエチレン(20 EO) 3.0%
架橋アクリル酸(カルボポール 941) 0.3%
トリ(カプリル/カプリン酸)グリセリル 12.0%
保存剤十分量
水 100%とするに十分な量

2-ベンジル-N,N'-ジメチル-2-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロピラン-2-イル)マロンアミドの調製方法を3工程で示す図である。

Claims

生理学的に許容可能な媒体中に、次式(I)：

[上式中、
R₁は、ベンジル基を表し、
R₂は、互いに相違してよく、-OH、メチル、またはCH ₂ OHを表し、
XおよびYは、-NHCH ₃基を表し、
nは1、mは3または4の整数であり、
前記mが3である場合は、3つのR ₂ は-OHを表し、
前記mが4である場合は、3つのR ₂ は-OHを表し、残る1つのR ₂ はメチルまたは-CH ₂ OHを表す]
に相当する少なくとも1種の化合物を含む、皮膚または頭皮への局所的塗布に適した組成物。
式(III)：

[式中、
Sは、ピラノース型でLおよび/またはD系の単糖を示し、この単糖は、少なくとも1種の遊離ヒロドキシ官能基を有し、
S-C結合は、C-アノマー性結合を示し、
R₅は、ベンジル基を示し、
R"は、メチル基を示す]
に記載のC-グリコシド誘導体。
請求項1に記載の組成物を、皮膚または頭皮に局所塗布することを含む、皮膚および頭皮の処置用美容方法。
請求項1に記載の組成物を、皮膚に局所塗布することを含む、肌の老化の徴候を予防または消失させ、および/または肌の輝きを改善し、かつ/または乾燥肌を防ぐ美容方法。
にきびまたは過角化症を治療するための皮膚用製剤を製造するための、請求項1に記載の組成物の使用。
請求項1に記載の組成物を、皮膚に局所塗布することを含む、紫外線および汚染の有害な影響から皮膚を保護する美容方法。
請求項1に記載の組成物を、皮膚に局所塗布することを含む、皮膚のバリヤ機能を改善しおよび/または皮膚を保湿する美容方法。