JP3751032B2 - 少なくとも１つのアンモニウムアルキル基で置換された２，２’−ビピリジンリガンドを有する遷移金属コンプレックス、それらの製造方法およびレドックスメディエータとしての使用 - Google Patents
少なくとも１つのアンモニウムアルキル基で置換された２，２’−ビピリジンリガンドを有する遷移金属コンプレックス、それらの製造方法およびレドックスメディエータとしての使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３つの双歯状２,２'−ビピリジン配位子（これら配位子のうち少なくとも１つは少なくとも１つの第４級アンモニウムアルキル基で置換されている）を有する、鉄（II）、ルテニウム（II）またはオスミウム（II）のような第ＶIII 族遷移金属の新規コンプレックス（錯体）群並びにそれらの塩に関するものである。
本発明はまたこれら新規コンプレックスの製造方法に関するものである。
【０００２】
上記コンプレックスの使用に関する１例として、本発明はまたレドックス反応のメディエータとしてこれら化合物を使用することに関するものである。これらコンプレックスは、グルコースの場合のグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）のような成分の１つの特異的な酵素と電流測定センサー中の測定電極との間の電子移動のメディエータとして作用することによって溶液中の或る化合物、特に生物学的または生理学的液体中のグルコースの濃度測定に特に有用であることが見い出されている。
【０００３】
【従来の技術】
理想的なメディエータが有すべき資質の基準のリストを確立したＲ. スツェントリメイ（Szentrimay）等（生物学的系の電気化学的研究 − ９章143〜169頁 − Am. Chem. Soc.、ワシントンＤ.Ｃ.、 1977年）によれば、メディエータは、実験条件下で良好に測定された標準的な酸化還元電位Ｅ0 および比較的迅速な電子移動速度ｋmed を明白に有していなければならないことが知られている。グルコースの分析においては、分析すべき溶液中に存在する他の化合物との干渉の危険性を減少させるかまたは消失させるために、１×106Ｍ-1ｓ-1 より大きい定数ｋmedおよびできるだけ低い、好ましくは−400mＶから＋400mＶ の間の標準酸化還元電位Ｅ0 のメディエータを有することが特に望ましい。
【０００４】
フェロセンおよびその誘導体のような多数の化合物がレドックス反応におけるメディエータとして既に提案されている［Cass A−E−G et coll. Anal. Chem. 56、667〜671（1984年）］。更に最近では、本出願人名義の国際出願 WO 92／14741 は、鉄、ルテニウム、オスミウムまたはバナジウムから選択される金属のモノ、ビスまたはトリス(２,２'− ビピリジン置換）コンプレックスの１群を開示している。この群では、遷移金属の特定の選択および配位子の電子供与置換基の特定の選択によって、メディエータの安定性、メディエーション速度定数ｋmedおよび標準酸化還元電位Ｅ0に好ましい影響を与えることができるようになった。
【０００５】
【発明の要旨】
本発明によるメディエータの新しい群は、理想的なメディエータに望ましい限界内に含まれる標準酸化還元電位Ｅ0 を保持し乍ら、更に一層好ましいメディエーション速度定数ｋmed を有することを可能にする。配位子が二座２,２'−ビピリジンリガンドである場合には、本発明の好ましい化合物は次の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中、Ｒ1、 Ｒ2およびＲ3は同一または異なっていることができ、そしてそれぞれ１から５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表わすかまたは隣接する窒素原子と一緒になって５から７個の炭素原子を有する複素環基を表わし; 「ａｌｋ」は１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を表わし; Ｒ4からＲ8は同一または異なっていることができ、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、第１級、第２級若しくは第３級アミノ基または−ａｌｋ−Ｎ+(Ｒ1Ｒ2Ｒ3)（式中、「ａｌｋ」、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3 は上記で示された意味を有する）を表わし；Ｍは鉄、ルテニウムまたはオスミウムのような遷移金属を表わし; ＸはＣｌ-、ＰＦ6 -、Ｂr-，ＢＦ4 -のような陰イオンを表わし、そしてｎは配位子および遷移金属の陽電荷総数に相当する整数である）を有する。
【０００８】
【実施例】
式Ｉのコンプレックスの合成で注目に値するほど有用な、新規な化学的コンプレックスに関連して、本発明はまた、一般式（II）
【０００９】
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4並びに「ａｌｋ」は一般式Ｉで示された意味と同じである）の少なくとも１つのアンモニウムアルキル基で置換されたビピリジンに関するものである。
【００１０】
好ましい実施態様によれば、本発明は、アルキレン基「ａｌｋ」がメチレン基−ＣＨ2 −基を表わす化合物に関するものである。
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、Ｒ4がＮ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を表わす化合物に関するものである。
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、基「ａｌｋ」およびＲ4が上記で示された意味を有しそしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3がエチル基を表わす化合物に関するものである。それ故、本発明の化合物は少なくとも１つの４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル)−２,２'−ビピリジン配位子を有しそして一般式III
【００１１】
【化５】
【００１２】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘおよびｎは一般式Ｉで示されたものと同じ意味を有する）を有する。
一般式IIIに対応する本発明の好ましいコンプレックスは：
− コンプレックス オスミウム ビス[４,４'−ビスアミノ−２,２'− ビピリジン］モノ［４,４'−ビス(トリエチルアンモニウムメチル)−２,２'−ビピリジン（以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ) 2 (ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス ルテニウム ビス［４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビス(トリエチルアンモニウムメチル)−２,２'−ビピリジン（以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ) 2 (ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス ルテニウム ビス[４,４' −ビス(ジメチルアミノ−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］ （以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム ビス［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビスアミノ）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）2（ＤＡ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム トリス［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3と称する）およびその塩、
− コンプレックス 鉄 トリス［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｆe（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3と称する）およびその塩、
である。
【００１３】
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、基「ａｌｋ」およびＲ4 が上記で示された意味を有しそしてＲ1、Ｒ2およびＲ3 が一緒になって近接する窒素原子と共にＮ−ピリジル基を形成する化合物に関するものである。それ故、本発明のコンプレックスは少なくとも１つの４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン配位子を有しそして一般式ＩＶ
【００１４】
【化６】
【００１５】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘおよびｎは一般式Ｉで示されたものと同じ意味を有する）を有する。
【００１６】
一般式ＩＶに対応する本発明の好ましいコンプレックスは：
− コンプレックス オスミウム ビス[４,４'−ビスアミノ−２,２'− ビピリジン］モノ［４,４'−ビス(Ｎ−ピリジニウムメチル)−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス ルテニウム ビス［４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム ビス［４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］モノ（４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）（以下、Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）2（ＤＡ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム トリス［４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル)−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3 と称する）およびその塩、
− コンプレックス 鉄 トリス[４,４'−ビス(Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｆe（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3と称する）およびその塩、
である。
【００１７】
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、遷移金属Ｍがオスミウムである式（Ｉ）、（III）または（IＶ）のコンプレックスに関するものである。
一般式Ｉ、II、IIIまたはＩＶの化合物は、ビピリジン配位子が４,４'−位で置換されている本発明の好ましいコンプレックスに相当するものであるが、異なる位置で置換されている化合物も本発明に含まれることは明白である。
本発明の化合物をレドックス メディエータとして使用するとき、 好ましくはクロリドまたはヘキサフルオロホスフェートのような可溶性塩を選択すべきである。
【００１８】
一般式Ｉ、IIIまたはIＶに相当する本発明の化合物を得る一般的な方法は、第１の工程で、４,４'−ビス−ブロモアルキル−２,２'−ビピリジンを式Ｎ(Ｒ1Ｒ2Ｒ3）（式中、Ｒ1、 Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）で示された意味を有する）の化合物の過剰の第４級アミンと適当な有機溶媒の存在下、窒素雰囲気下で溶媒を還流させて約３時間反応させて第４級アンモニウム基で置換された配位子を有する式IIの化合物を製造し、そして得られた式IIの化合物を慣用の方法で単離し; 次に、第２の工程で、金属ＭとそれぞれＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で置換された２つのビピリジン配位子によって形成された実質的に化学量論的量のコンプレックスの可溶性塩（該塩は既知の方法を使用してこれまでに製造されている）と式（II）のコンプレックスを反応させる、ことからなる。
【００１９】
置換基Ｒ4〜Ｒ6が−Ｎ(Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を表す場合には、式（II）の化合物と適当な金属Ｍとのビスコンプレックスを先ず製造し、そして次に一般的な方法の第２の工程に従って、得られた化合物をＲ7およびＲ8で置換された適当なビピリジンと反応させる。
【００２０】
置換基Ｒ4〜Ｒ6が−Ｎ(Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を表わす場合には、該方法は、実質的に化学量論的割合の第１の工程で製造された式（II）の化合物と金属Ｍの可溶性塩を含有する溶液を溶媒の還流下で加熱することからなる。
【００２１】
本発明の全ての化合物に関しては、少なくとも１つのビピリジ配位子に少なくとも１つの永久的な陽電荷が存在すると、コンプレックスの全体的な総陽電荷をこれまでに知られているメディエータでは得ることができない値にまで増加させることができる。
【００２２】
本発明は、適当なオキシドレダクターゼ酵素の存在下溶液中の化合物を容量分析することができるレドックス反応におけるメディエータとしての適用を考慮して、本発明の代表的な多数の化合物の製造および電気化学的性質を示すために以下に示した実験例を参照することによってより良く理解される。
【００２３】
実験例１ − コンプレックス［Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン ブロミド（以下、ＴＥＡＭ−ｂｐｙと称する）を第１の工程で製造した。４ｇ（11.7ミリモル）の４,４'−ブロモメチルビピリジンを反応容器中で16mlのクロロホルムに溶解した。この溶液に６mlのトリエチルアミン（過剰の59.4ミリモル）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気下約45〜50℃で少なくとも３時間加熱還流した。生成物をろ過して単離し、クロロホルムで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥した。得られた生成物は基本的な式Ｃ24Ｈ40Ｎ4Ｂr2（3.03Ｈ2Ｏ）を有しそしてその元素分析は次のとおりである：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｈ2Ｏ
計算値 48.1 7.75 9.35 9.11
実験値 46.51 7.49 9.32 9.12
【００２４】
Ｄ2Ｏ溶液中でのＮＭＲ分析は次のスペクトルに相当している：
1.5（ｔ）; 3.4（ｑ）; 4.65（ｓ）; 7.8（ｄｄ）; 8.3（ｄ）; 8.9（ｄ）
【００２５】
第２の工程で、0.053ｇ （0.097ミリモル）のＴＥＡＭ−ｂｐｙを0.5mlの水に溶解し、そしてその後、10 mlのエチレングリコールおよび0.05ｇ（0.075ミリモル）のオスミウム ビス（４,４−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）Ｃｌ2 （以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2と称する）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気下約140〜150℃で褐色に着色するまで少なくとも４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応媒体を分離漏斗に注ぎ、そして生成物は、20mlのジエチルエーテルおよび５mlのアセトンを加え、エーテル相を除き、そして本実施例の化合物の沈殿が目に見えるようになるまでこの操作を繰り返して、エチレングリコールから沈殿させた。コンプレックスをろ過して単離し、そして10mlの水に溶解し; カリウム ヘキサフルオロホスフェートの水性溶液を添加してコンプレックスをそのヘキサフルオロホスフェート塩の形態で沈殿させ; このものをろ過して単離し、水そしてその後ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥させた。
【００２６】
実験例２ − コンプレックス［Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン（以下、ＮＰＭ−ｂｐｙと称する）を第１の工程で製造した。４ｇ（11.7ミリモル）の４,４'−ブロモエチルビピリジンを反応容器中で15mlのクロロホルムに溶解した。この溶液に６mlのピリジン（過剰の75ミリモル）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気中約45〜50℃で少なくとも３時間加熱還流した。生成物をろ過して単離し、クロロホルムで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥した。得られた化合物のＤ2Ｏ溶液中でのＮＭＲ分析は次のスペクトルに相当している：
6.1（ｓ）; 7.55（ｄｄ）; 8.15（ｄ）; 8.25（ｄ）; 8.65（ｔ）; 8.75（8Ｄ）;9.05（ｄｄ）
【００２７】
第２の工程で、0.028ｇ（0.050ミリモル）のＮＰＭ−ｂｐｙを５mlの水に溶解し、そしてその後10mlのジメチルホルムアミドおよび0.025ｇ（0.043ミリモル）のルテニウム ビス（４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）Ｃｌ2（以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2と称する）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気下約140〜150℃で少なくとも４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させた後、溶液をろ過し、そして溶媒を元の量の４分の１に濃縮した。次に、ジエチルエーテルを加えてコンプレックスを沈殿させ、コンプレックスをろ過して単離し、そして10mlの水に溶解し; カリウム ヘキサフルオロホスフェートの水性溶液を添加してコンプレックスをそのヘキサフルオロホスフェート塩の形態で沈殿させ; これをろ過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥させた。
【００２８】
実験例３ − コンプレックス［Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）2(ＤＡ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）6の製造
実験例１の第１の工程で述べたようにして製造したＴＥＡＭ−ｂｐｙの0.221 ｇ（0.406 ミリモル）を反応容器中で１mlの水に溶解し、そしてその後10mlのエチレングリコールを加え、そしてその後0.10ｇ （0.203ミリモル）のＫ2ＯsＣｌ6塩を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気中約140〜150℃で少なくとも90分間加熱還流した。次に、コンプレックスを沈殿させそして単離し、そしてこれを溶液に戻した後、0.042ｇ（0.225ミリモル）の４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジンを加え、そして反応媒体を大気圧の窒素雰囲気中で褐色に着色するまで約140〜150℃で少なくとも４時間加熱還流した。次に、得られたコンプレックスを実験例１に記載したようにして沈殿させ、単離し、洗浄しそして乾燥させた。
【００２９】
実験例４ − コンプレックス［Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）2(ＤＡ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）6の製造
この実験例の化合物は実験例１に記載した方法に従ったが、実験例２の第１の工程で製造されたＮＰＭ−ｂｐｙを使用して得られた。
【００３０】
実験例５ − コンプレックス［Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8の製造
実験例１の第１の工程に示されたようにして製造したＴＥＡＭ−ｂｐｙの0.183ｇ（0.337ミリモル）を反応容器中で１mlの水に溶解し、次に10mlのエチレングリコールそしてその後 0.05ｇ（0.101ミリモル）のＫ2ＯsＣｌ6を加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下および大気圧で褐色に着色するまで約140〜150℃で少なくとも５時間加熱還流した。冷却した後、この実験例の生成物を、実験例１の第２の工程で記載した方法を使用してエチレングリコールから沈殿させた。ヘキサフルオロホスフェートの形態のコンプレックスを単離した後、次の基本的な式：
Ｃ72Ｈ120Ｎ12ＯsＰ6Ｆ48
および元素分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 34.54 4.83 6.71
実験値 38.44 4.16 6.48
を有する化合物が得られた。
【００３１】
実験例６ − コンプレックス［Ｒu（ＤＭＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4および［Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
コンプレックス Ｒu（ＤＭＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4 は、実験例２に記載された方法に従うがＴＥＡＭ−ｂｐｙおよびＲu（４,４'− ジメチルアミノ−２,２'−ビピリジン）Ｃｌ2から出発して得られた; コンプレックス Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4は、ＴＥＡＭ− ｂｐｙおよびＲu（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2から出発して同様にして得られた。
【００３２】
実験例７ − コンプレックス［Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
この実験例の化合物は、実験例１に記載された方法に従うが実験例２の第１の工程で製造されたＮＰＭ−ｂｐｙおよびＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2から出発して得られた。
【００３３】
実験例８ − ［Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8および［Ｆe（ＴＥＡＭ− ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8 の製造
コンプレックス ［Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8は、 実験例５に記載された方法に従うがＮＰＭ−ｂｐｙから出発して得られた; 同様にして、［Ｆe （ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8および［Ｆe（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8はＦｅＣｌ2,４Ｈ2Ｏの存在下でＴＥＡＭ−ｂｐｙから出発して得られた。
【００３４】
実験例１から８のコンプレックスは、 500nmの領域に金属配位子結合の特異的バンドを示すこれらコンプレックスの紫外可視光吸収スペクトルによって更に特徴付けられた。次の表は各化合物の最大波長および消失係数値を示す。
【００３５】
表１
コンプレックス λmax ε
（nm） （M-1cm-1）
［Ｏs（ＤＡ-bpy）2（ＴＥＡＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 556 8743
［Ｏs（ＤＡ-bpy）2（ＮＰＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 536 10818
［Ｏs（ＴＥＡＭ-bpy）2（ＤＡ-bpy）］（ＰＦ6）6 512 9428
［Ｏs（ＮＰＭ-bpy）2（ＤＡ-bpy）］（ＰＦ6）6 516 11054
［Ｏs（ＴＥＡＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 492 7364
［Ｏs（ＮＰＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 494 10449
［Ｒu（ＤＡ-bpy）2（ＴＥＡＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 526 10559
［Ｒu（ＤＡ-bpy）2（ＮＰＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 530 8593
［Ｒu（ＤＭＡ-bpy）2（ＴＥＡＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 506 9296
［Ｆe（ＴＥＡＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 534 17375
［Ｆe（（ＮＰＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 533 9845
【００３６】
本発明化合物の電位差力学活性およびレドックス メディエータとして作用する能力は、コンプレックスの標準酸化還元電位Ｅ0、ｋmed定数および電気化学的挙動の測定を可能にする慣用のサイクリックボルタメトリック法によって評価された。
【００３７】
最初の方法では、コンプレックス（５×10-4Ｍ）を有機溶媒（0.2 ＭのＬiＣｌＯ4を含有するアセトニトリル）またはリン酸緩衝液ＰＢＳ（ＮaＣｌ 50mＭ、ＮaＨ2ＰＯ4 5mＭ、ｐＨ 7.4に調整）中に溶解した。 次に、検量電極としてガラス炭素電極そして照合電極として甘汞電極（ＳＣＥ）を使用し、測定セルを窒素流下に維持して一定速度（25mＶ／ｓ）でスキャンを実施した。
【００３８】
ＧＯＤ酵素オキシダーゼの存在下におけるグルコース分析用コンプレックスのメディエータ特性を示すように一層特異的に設計された第２の方法では、ガラス炭素の検量電極を、試験すべきコンプレックスを吸着させた分光学的黒鉛電極で置き換えて、リン酸緩衝液ＰＢＳを使用した。
【００３９】
参照化合物としてコンプレックス オスミウムまたはルテニウム ビス（４,４'ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）モノ （４,４−ジメチル−２,２'−ビピリジン）（以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）およびＲu （ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）と称する）を使用して同じ測定を実施した； これらのコンプレックスは実際、本発明のコンプレックスに類似した構造を有しているが、第４級アンモニウム置換基は有していない。
【００４０】
これらの測定によって、種々の条件下の標準酸化還元電位Ｅ0、 およびメディアン速度定数ｋmedの測定が可能になった。
これらの測定は、１例としてとったコンプレックス［Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4を参照して更に詳細に以下で述べる。Ｅ0 CH3ＣＮ＝240 mＶの値が有機溶媒中での酸化還元電位で得られた。 リン酸緩衝液ＰＢＳ中では、Ｅ0 PBS−50 mＶの酸化還元電位および図１に相当するボルタモグラムが得られた。実施された動力学的測定はｋmed定数＝1.5×107 Ｍ-1ｓ-1に相当する（R. S. Nicholson およびI. Shain、Anal. Chem.、76（1964年）706の方法に従って）。
【００４１】
図２のボルタモグラムは、リン酸緩衝液ＰＢＳ中であるが分光学的黒鉛電極に吸着させた後に同じ測定を使用して得られ、その際点線の曲線はグルコース（100mＭ）の存在下でそして実線で示される曲線はグルコースの不存在下で実施された測定に相当する。メディエータを吸着させた後、そのレドックス電位はプラスになり、そしてこれはしばしば観察されそしてＥ0 ads＝180mＶ の値に相当する。
【００４２】
最後に、図３は、一定の電位200mＶを適用しそしてグルコース濃度を変化させたときに得られた曲線を説明のために示している。この曲線は、ほぼ20mＭ まで優れた直線性が得られることを示している。
【００４３】
本発明の他のコンプレックスで実施した測定を、２つの上記参照化合物と比較して次表２に示す。
【００４４】
表２
コンプレックス Ｅ0 CH3CN Ｅ0 PBS Ｅ0 ads ｋmed
(mV) (mV) (mV) (M-1s-1)
[Ｏs(ＤＡ-bpy)2(ＴＥＡＭ-bpy)](ＰＦ6)4 240 −50 180 1.5×107
[Ｏs(ＤＡ-bpy)2(ＮＰＭ-bpy)](ＰＦ6)4 170 −50 55 1.4×107
[Ｏs(ＴＥＡＭ-bpy)2(ＤＡ-bpy)](ＰＦ6)6 400 270 430 4.0×105
[Ｏs(ＮＰＭ-bpy)2(ＤＡ-bpy)](ＰＦ6)6 350 300 650 1.0×106
[Ｏs(ＴＥＡＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 790 610 655 1.0×105
[Ｏs(ＮＰＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 790 630 − −
[Ｒu(ＤＡ-bpy)2(ＴＥＡＭ-bpy)](ＰＦ6)4 680 550 555 3.0×106
[Ｒu(ＤＡ-bpy)2(ＮＰＭ-bpy)](ＰＦ6)4 670 530 530 3.7×106
[Ｒu(ＤＭＡ-bpy)2(ＴＥＡＭ-bpy)](ＰＦ6)4 510 410 460 1.3×106
[Ｆe(ＴＥＡＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 1170 1180 − −
[Ｆe(ＮＰＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 1075 975 − −
[Ｏs(ＤＡ-bpy)2(dm-bpy)]Ｃl2 125 −60 65 6.5×106
[Ｒu(ＤＡ-bpy)2(dm-bpy)]Ｃl2 600 410 450 1.0×106
【００４５】
これらの結果は、第４級アンモニウムで置換された配位子を有する、即ち全体として＋５の陽電荷を有する本発明の化合物が、＋３の全体的電荷を有する最も近接する非置換類似体より優れたメディエーション速度を有することを示している。例えば、コンプレックスＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）は、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）より約２倍大きい定数 ｋmed＝1.5×107Ｍ-1ｓ-1を有し、そしてＲu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）でも、メディエーション速度の２つの定数ｋmedの間のファクターは３である。 酸化還元電位はこれら全ての化合物でかなり小さい。コンプレックスＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）とＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）では、 定数ｋmedおよびＥ0が実際的には同じ値であることも注目される: 第４級アンモニウム置換基（ＴＥＡＭまたはＮＰＭ）の性質は、コンプレックスの特性には注目に値するほど影響を与えない。最大の全体的陽電荷 − 例えば、 Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3の＋９ − を有するコンプレックスはグルコースオキシダーゼの存在下におけるグルコース分析のメディエータとして適用するのに少し好ましくない定数値を有している; それにもかかわらず、これらのコンプレックスは、グルコースオキシダーゼＧＯＤと異なる特徴を有する異なる特異的酵素の存在下の溶液中でグルコース以外の成分を分析するためのメディエータとして重要であろう。
【００４６】
かくして、この特性の組合せによって、本発明のコンプレックスを溶液中の成分に特異的な酵素の存在下で該成分を分析するためのレドックス メディエータとして使用することが可能になる。それらは、酵素グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）の存在下でグルコースを分析するのに特に重要であることが証明された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ボルタモグラムを表す図である。
【図２】 ボルタモグラムを表す図である。
【図３】 グルコース濃度と電位との関係を示す図である。
【産業上の利用分野】
本発明は、３つの双歯状２,２'−ビピリジン配位子（これら配位子のうち少なくとも１つは少なくとも１つの第４級アンモニウムアルキル基で置換されている）を有する、鉄（II）、ルテニウム（II）またはオスミウム（II）のような第ＶIII 族遷移金属の新規コンプレックス（錯体）群並びにそれらの塩に関するものである。
本発明はまたこれら新規コンプレックスの製造方法に関するものである。
【０００２】
上記コンプレックスの使用に関する１例として、本発明はまたレドックス反応のメディエータとしてこれら化合物を使用することに関するものである。これらコンプレックスは、グルコースの場合のグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）のような成分の１つの特異的な酵素と電流測定センサー中の測定電極との間の電子移動のメディエータとして作用することによって溶液中の或る化合物、特に生物学的または生理学的液体中のグルコースの濃度測定に特に有用であることが見い出されている。
【０００３】
【従来の技術】
理想的なメディエータが有すべき資質の基準のリストを確立したＲ. スツェントリメイ（Szentrimay）等（生物学的系の電気化学的研究 − ９章143〜169頁 − Am. Chem. Soc.、ワシントンＤ.Ｃ.、 1977年）によれば、メディエータは、実験条件下で良好に測定された標準的な酸化還元電位Ｅ0 および比較的迅速な電子移動速度ｋmed を明白に有していなければならないことが知られている。グルコースの分析においては、分析すべき溶液中に存在する他の化合物との干渉の危険性を減少させるかまたは消失させるために、１×106Ｍ-1ｓ-1 より大きい定数ｋmedおよびできるだけ低い、好ましくは−400mＶから＋400mＶ の間の標準酸化還元電位Ｅ0 のメディエータを有することが特に望ましい。
【０００４】
フェロセンおよびその誘導体のような多数の化合物がレドックス反応におけるメディエータとして既に提案されている［Cass A−E−G et coll. Anal. Chem. 56、667〜671（1984年）］。更に最近では、本出願人名義の国際出願 WO 92／14741 は、鉄、ルテニウム、オスミウムまたはバナジウムから選択される金属のモノ、ビスまたはトリス(２,２'− ビピリジン置換）コンプレックスの１群を開示している。この群では、遷移金属の特定の選択および配位子の電子供与置換基の特定の選択によって、メディエータの安定性、メディエーション速度定数ｋmedおよび標準酸化還元電位Ｅ0に好ましい影響を与えることができるようになった。
【０００５】
【発明の要旨】
本発明によるメディエータの新しい群は、理想的なメディエータに望ましい限界内に含まれる標準酸化還元電位Ｅ0 を保持し乍ら、更に一層好ましいメディエーション速度定数ｋmed を有することを可能にする。配位子が二座２,２'−ビピリジンリガンドである場合には、本発明の好ましい化合物は次の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
（式中、Ｒ1、 Ｒ2およびＲ3は同一または異なっていることができ、そしてそれぞれ１から５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表わすかまたは隣接する窒素原子と一緒になって５から７個の炭素原子を有する複素環基を表わし; 「ａｌｋ」は１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を表わし; Ｒ4からＲ8は同一または異なっていることができ、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、第１級、第２級若しくは第３級アミノ基または−ａｌｋ−Ｎ+(Ｒ1Ｒ2Ｒ3)（式中、「ａｌｋ」、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3 は上記で示された意味を有する）を表わし；Ｍは鉄、ルテニウムまたはオスミウムのような遷移金属を表わし; ＸはＣｌ-、ＰＦ6 -、Ｂr-，ＢＦ4 -のような陰イオンを表わし、そしてｎは配位子および遷移金属の陽電荷総数に相当する整数である）を有する。
【０００８】
【実施例】
式Ｉのコンプレックスの合成で注目に値するほど有用な、新規な化学的コンプレックスに関連して、本発明はまた、一般式（II）
【０００９】
【化４】
【００１０】
好ましい実施態様によれば、本発明は、アルキレン基「ａｌｋ」がメチレン基−ＣＨ2 −基を表わす化合物に関するものである。
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、Ｒ4がＮ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を表わす化合物に関するものである。
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、基「ａｌｋ」およびＲ4が上記で示された意味を有しそしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3がエチル基を表わす化合物に関するものである。それ故、本発明の化合物は少なくとも１つの４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル)−２,２'−ビピリジン配位子を有しそして一般式III
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘおよびｎは一般式Ｉで示されたものと同じ意味を有する）を有する。
一般式IIIに対応する本発明の好ましいコンプレックスは：
− コンプレックス オスミウム ビス[４,４'−ビスアミノ−２,２'− ビピリジン］モノ［４,４'−ビス(トリエチルアンモニウムメチル)−２,２'−ビピリジン（以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ) 2 (ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス ルテニウム ビス［４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビス(トリエチルアンモニウムメチル)−２,２'−ビピリジン（以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ) 2 (ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス ルテニウム ビス[４,４' −ビス(ジメチルアミノ−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］ （以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム ビス［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビスアミノ）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）2（ＤＡ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム トリス［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3と称する）およびその塩、
− コンプレックス 鉄 トリス［４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｆe（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3と称する）およびその塩、
である。
【００１３】
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、基「ａｌｋ」およびＲ4 が上記で示された意味を有しそしてＲ1、Ｒ2およびＲ3 が一緒になって近接する窒素原子と共にＮ−ピリジル基を形成する化合物に関するものである。それ故、本発明のコンプレックスは少なくとも１つの４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン配位子を有しそして一般式ＩＶ
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘおよびｎは一般式Ｉで示されたものと同じ意味を有する）を有する。
【００１６】
一般式ＩＶに対応する本発明の好ましいコンプレックスは：
− コンプレックス オスミウム ビス[４,４'−ビスアミノ−２,２'− ビピリジン］モノ［４,４'−ビス(Ｎ−ピリジニウムメチル)−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス ルテニウム ビス［４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン］モノ［４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム ビス［４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］モノ（４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）（以下、Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）2（ＤＡ−ｂｐｙ）と称する）およびその塩、
− コンプレックス オスミウム トリス［４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル)−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3 と称する）およびその塩、
− コンプレックス 鉄 トリス[４,４'−ビス(Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン］（以下、Ｆe（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3と称する）およびその塩、
である。
【００１７】
もう１つの好ましい実施態様によれば、本発明は、遷移金属Ｍがオスミウムである式（Ｉ）、（III）または（IＶ）のコンプレックスに関するものである。
一般式Ｉ、II、IIIまたはＩＶの化合物は、ビピリジン配位子が４,４'−位で置換されている本発明の好ましいコンプレックスに相当するものであるが、異なる位置で置換されている化合物も本発明に含まれることは明白である。
本発明の化合物をレドックス メディエータとして使用するとき、 好ましくはクロリドまたはヘキサフルオロホスフェートのような可溶性塩を選択すべきである。
【００１８】
一般式Ｉ、IIIまたはIＶに相当する本発明の化合物を得る一般的な方法は、第１の工程で、４,４'−ビス−ブロモアルキル−２,２'−ビピリジンを式Ｎ(Ｒ1Ｒ2Ｒ3）（式中、Ｒ1、 Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）で示された意味を有する）の化合物の過剰の第４級アミンと適当な有機溶媒の存在下、窒素雰囲気下で溶媒を還流させて約３時間反応させて第４級アンモニウム基で置換された配位子を有する式IIの化合物を製造し、そして得られた式IIの化合物を慣用の方法で単離し; 次に、第２の工程で、金属ＭとそれぞれＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で置換された２つのビピリジン配位子によって形成された実質的に化学量論的量のコンプレックスの可溶性塩（該塩は既知の方法を使用してこれまでに製造されている）と式（II）のコンプレックスを反応させる、ことからなる。
【００１９】
置換基Ｒ4〜Ｒ6が−Ｎ(Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を表す場合には、式（II）の化合物と適当な金属Ｍとのビスコンプレックスを先ず製造し、そして次に一般的な方法の第２の工程に従って、得られた化合物をＲ7およびＲ8で置換された適当なビピリジンと反応させる。
【００２０】
置換基Ｒ4〜Ｒ6が−Ｎ(Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を表わす場合には、該方法は、実質的に化学量論的割合の第１の工程で製造された式（II）の化合物と金属Ｍの可溶性塩を含有する溶液を溶媒の還流下で加熱することからなる。
【００２１】
本発明の全ての化合物に関しては、少なくとも１つのビピリジ配位子に少なくとも１つの永久的な陽電荷が存在すると、コンプレックスの全体的な総陽電荷をこれまでに知られているメディエータでは得ることができない値にまで増加させることができる。
【００２２】
本発明は、適当なオキシドレダクターゼ酵素の存在下溶液中の化合物を容量分析することができるレドックス反応におけるメディエータとしての適用を考慮して、本発明の代表的な多数の化合物の製造および電気化学的性質を示すために以下に示した実験例を参照することによってより良く理解される。
【００２３】
実験例１ − コンプレックス［Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
４,４'−ビス（トリエチルアンモニウムメチル）−２,２'−ビピリジン ブロミド（以下、ＴＥＡＭ−ｂｐｙと称する）を第１の工程で製造した。４ｇ（11.7ミリモル）の４,４'−ブロモメチルビピリジンを反応容器中で16mlのクロロホルムに溶解した。この溶液に６mlのトリエチルアミン（過剰の59.4ミリモル）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気下約45〜50℃で少なくとも３時間加熱還流した。生成物をろ過して単離し、クロロホルムで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥した。得られた生成物は基本的な式Ｃ24Ｈ40Ｎ4Ｂr2（3.03Ｈ2Ｏ）を有しそしてその元素分析は次のとおりである：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｈ2Ｏ
計算値 48.1 7.75 9.35 9.11
実験値 46.51 7.49 9.32 9.12
【００２４】
Ｄ2Ｏ溶液中でのＮＭＲ分析は次のスペクトルに相当している：
1.5（ｔ）; 3.4（ｑ）; 4.65（ｓ）; 7.8（ｄｄ）; 8.3（ｄ）; 8.9（ｄ）
【００２５】
第２の工程で、0.053ｇ （0.097ミリモル）のＴＥＡＭ−ｂｐｙを0.5mlの水に溶解し、そしてその後、10 mlのエチレングリコールおよび0.05ｇ（0.075ミリモル）のオスミウム ビス（４,４−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）Ｃｌ2 （以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2と称する）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気下約140〜150℃で褐色に着色するまで少なくとも４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応媒体を分離漏斗に注ぎ、そして生成物は、20mlのジエチルエーテルおよび５mlのアセトンを加え、エーテル相を除き、そして本実施例の化合物の沈殿が目に見えるようになるまでこの操作を繰り返して、エチレングリコールから沈殿させた。コンプレックスをろ過して単離し、そして10mlの水に溶解し; カリウム ヘキサフルオロホスフェートの水性溶液を添加してコンプレックスをそのヘキサフルオロホスフェート塩の形態で沈殿させ; このものをろ過して単離し、水そしてその後ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥させた。
【００２６】
実験例２ − コンプレックス［Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
４,４'−ビス（Ｎ−ピリジニウムメチル）−２,２'−ビピリジン（以下、ＮＰＭ−ｂｐｙと称する）を第１の工程で製造した。４ｇ（11.7ミリモル）の４,４'−ブロモエチルビピリジンを反応容器中で15mlのクロロホルムに溶解した。この溶液に６mlのピリジン（過剰の75ミリモル）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気中約45〜50℃で少なくとも３時間加熱還流した。生成物をろ過して単離し、クロロホルムで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥した。得られた化合物のＤ2Ｏ溶液中でのＮＭＲ分析は次のスペクトルに相当している：
6.1（ｓ）; 7.55（ｄｄ）; 8.15（ｄ）; 8.25（ｄ）; 8.65（ｔ）; 8.75（8Ｄ）;9.05（ｄｄ）
【００２７】
第２の工程で、0.028ｇ（0.050ミリモル）のＮＰＭ−ｂｐｙを５mlの水に溶解し、そしてその後10mlのジメチルホルムアミドおよび0.025ｇ（0.043ミリモル）のルテニウム ビス（４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）Ｃｌ2（以下、Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2と称する）を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気下約140〜150℃で少なくとも４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させた後、溶液をろ過し、そして溶媒を元の量の４分の１に濃縮した。次に、ジエチルエーテルを加えてコンプレックスを沈殿させ、コンプレックスをろ過して単離し、そして10mlの水に溶解し; カリウム ヘキサフルオロホスフェートの水性溶液を添加してコンプレックスをそのヘキサフルオロホスフェート塩の形態で沈殿させ; これをろ過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥させた。
【００２８】
実験例３ − コンプレックス［Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）2(ＤＡ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）6の製造
実験例１の第１の工程で述べたようにして製造したＴＥＡＭ−ｂｐｙの0.221 ｇ（0.406 ミリモル）を反応容器中で１mlの水に溶解し、そしてその後10mlのエチレングリコールを加え、そしてその後0.10ｇ （0.203ミリモル）のＫ2ＯsＣｌ6塩を加え、そしてこの混合物を大気圧の窒素雰囲気中約140〜150℃で少なくとも90分間加熱還流した。次に、コンプレックスを沈殿させそして単離し、そしてこれを溶液に戻した後、0.042ｇ（0.225ミリモル）の４,４'−ビスアミノ−２,２'−ビピリジンを加え、そして反応媒体を大気圧の窒素雰囲気中で褐色に着色するまで約140〜150℃で少なくとも４時間加熱還流した。次に、得られたコンプレックスを実験例１に記載したようにして沈殿させ、単離し、洗浄しそして乾燥させた。
【００２９】
実験例４ − コンプレックス［Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）2(ＤＡ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）6の製造
この実験例の化合物は実験例１に記載した方法に従ったが、実験例２の第１の工程で製造されたＮＰＭ−ｂｐｙを使用して得られた。
【００３０】
実験例５ − コンプレックス［Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8の製造
実験例１の第１の工程に示されたようにして製造したＴＥＡＭ−ｂｐｙの0.183ｇ（0.337ミリモル）を反応容器中で１mlの水に溶解し、次に10mlのエチレングリコールそしてその後 0.05ｇ（0.101ミリモル）のＫ2ＯsＣｌ6を加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下および大気圧で褐色に着色するまで約140〜150℃で少なくとも５時間加熱還流した。冷却した後、この実験例の生成物を、実験例１の第２の工程で記載した方法を使用してエチレングリコールから沈殿させた。ヘキサフルオロホスフェートの形態のコンプレックスを単離した後、次の基本的な式：
Ｃ72Ｈ120Ｎ12ＯsＰ6Ｆ48
および元素分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 34.54 4.83 6.71
実験値 38.44 4.16 6.48
を有する化合物が得られた。
【００３１】
実験例６ − コンプレックス［Ｒu（ＤＭＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4および［Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
コンプレックス Ｒu（ＤＭＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4 は、実験例２に記載された方法に従うがＴＥＡＭ−ｂｐｙおよびＲu（４,４'− ジメチルアミノ−２,２'−ビピリジン）Ｃｌ2から出発して得られた; コンプレックス Ｒu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4は、ＴＥＡＭ− ｂｐｙおよびＲu（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2から出発して同様にして得られた。
【００３２】
実験例７ − コンプレックス［Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4の製造
この実験例の化合物は、実験例１に記載された方法に従うが実験例２の第１の工程で製造されたＮＰＭ−ｂｐｙおよびＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2Ｃｌ2から出発して得られた。
【００３３】
実験例８ − ［Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8および［Ｆe（ＴＥＡＭ− ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8 の製造
コンプレックス ［Ｏs（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8は、 実験例５に記載された方法に従うがＮＰＭ−ｂｐｙから出発して得られた; 同様にして、［Ｆe （ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8および［Ｆe（ＮＰＭ−ｂｐｙ）3］（ＰＦ6）8はＦｅＣｌ2,４Ｈ2Ｏの存在下でＴＥＡＭ−ｂｐｙから出発して得られた。
【００３４】
実験例１から８のコンプレックスは、 500nmの領域に金属配位子結合の特異的バンドを示すこれらコンプレックスの紫外可視光吸収スペクトルによって更に特徴付けられた。次の表は各化合物の最大波長および消失係数値を示す。
【００３５】
表１
コンプレックス λmax ε
（nm） （M-1cm-1）
［Ｏs（ＤＡ-bpy）2（ＴＥＡＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 556 8743
［Ｏs（ＤＡ-bpy）2（ＮＰＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 536 10818
［Ｏs（ＴＥＡＭ-bpy）2（ＤＡ-bpy）］（ＰＦ6）6 512 9428
［Ｏs（ＮＰＭ-bpy）2（ＤＡ-bpy）］（ＰＦ6）6 516 11054
［Ｏs（ＴＥＡＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 492 7364
［Ｏs（ＮＰＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 494 10449
［Ｒu（ＤＡ-bpy）2（ＴＥＡＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 526 10559
［Ｒu（ＤＡ-bpy）2（ＮＰＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 530 8593
［Ｒu（ＤＭＡ-bpy）2（ＴＥＡＭ-bpy）］（ＰＦ6）4 506 9296
［Ｆe（ＴＥＡＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 534 17375
［Ｆe（（ＮＰＭ-bpy）3］（ＰＦ6）8 533 9845
【００３６】
本発明化合物の電位差力学活性およびレドックス メディエータとして作用する能力は、コンプレックスの標準酸化還元電位Ｅ0、ｋmed定数および電気化学的挙動の測定を可能にする慣用のサイクリックボルタメトリック法によって評価された。
【００３７】
最初の方法では、コンプレックス（５×10-4Ｍ）を有機溶媒（0.2 ＭのＬiＣｌＯ4を含有するアセトニトリル）またはリン酸緩衝液ＰＢＳ（ＮaＣｌ 50mＭ、ＮaＨ2ＰＯ4 5mＭ、ｐＨ 7.4に調整）中に溶解した。 次に、検量電極としてガラス炭素電極そして照合電極として甘汞電極（ＳＣＥ）を使用し、測定セルを窒素流下に維持して一定速度（25mＶ／ｓ）でスキャンを実施した。
【００３８】
ＧＯＤ酵素オキシダーゼの存在下におけるグルコース分析用コンプレックスのメディエータ特性を示すように一層特異的に設計された第２の方法では、ガラス炭素の検量電極を、試験すべきコンプレックスを吸着させた分光学的黒鉛電極で置き換えて、リン酸緩衝液ＰＢＳを使用した。
【００３９】
参照化合物としてコンプレックス オスミウムまたはルテニウム ビス（４,４'ビスアミノ−２,２'−ビピリジン）モノ （４,４−ジメチル−２,２'−ビピリジン）（以下、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）およびＲu （ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）と称する）を使用して同じ測定を実施した； これらのコンプレックスは実際、本発明のコンプレックスに類似した構造を有しているが、第４級アンモニウム置換基は有していない。
【００４０】
これらの測定によって、種々の条件下の標準酸化還元電位Ｅ0、 およびメディアン速度定数ｋmedの測定が可能になった。
これらの測定は、１例としてとったコンプレックス［Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）］（ＰＦ6）4を参照して更に詳細に以下で述べる。Ｅ0 CH3ＣＮ＝240 mＶの値が有機溶媒中での酸化還元電位で得られた。 リン酸緩衝液ＰＢＳ中では、Ｅ0 PBS−50 mＶの酸化還元電位および図１に相当するボルタモグラムが得られた。実施された動力学的測定はｋmed定数＝1.5×107 Ｍ-1ｓ-1に相当する（R. S. Nicholson およびI. Shain、Anal. Chem.、76（1964年）706の方法に従って）。
【００４１】
図２のボルタモグラムは、リン酸緩衝液ＰＢＳ中であるが分光学的黒鉛電極に吸着させた後に同じ測定を使用して得られ、その際点線の曲線はグルコース（100mＭ）の存在下でそして実線で示される曲線はグルコースの不存在下で実施された測定に相当する。メディエータを吸着させた後、そのレドックス電位はプラスになり、そしてこれはしばしば観察されそしてＥ0 ads＝180mＶ の値に相当する。
【００４２】
最後に、図３は、一定の電位200mＶを適用しそしてグルコース濃度を変化させたときに得られた曲線を説明のために示している。この曲線は、ほぼ20mＭ まで優れた直線性が得られることを示している。
【００４３】
本発明の他のコンプレックスで実施した測定を、２つの上記参照化合物と比較して次表２に示す。
【００４４】
表２
コンプレックス Ｅ0 CH3CN Ｅ0 PBS Ｅ0 ads ｋmed
(mV) (mV) (mV) (M-1s-1)
[Ｏs(ＤＡ-bpy)2(ＴＥＡＭ-bpy)](ＰＦ6)4 240 −50 180 1.5×107
[Ｏs(ＤＡ-bpy)2(ＮＰＭ-bpy)](ＰＦ6)4 170 −50 55 1.4×107
[Ｏs(ＴＥＡＭ-bpy)2(ＤＡ-bpy)](ＰＦ6)6 400 270 430 4.0×105
[Ｏs(ＮＰＭ-bpy)2(ＤＡ-bpy)](ＰＦ6)6 350 300 650 1.0×106
[Ｏs(ＴＥＡＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 790 610 655 1.0×105
[Ｏs(ＮＰＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 790 630 − −
[Ｒu(ＤＡ-bpy)2(ＴＥＡＭ-bpy)](ＰＦ6)4 680 550 555 3.0×106
[Ｒu(ＤＡ-bpy)2(ＮＰＭ-bpy)](ＰＦ6)4 670 530 530 3.7×106
[Ｒu(ＤＭＡ-bpy)2(ＴＥＡＭ-bpy)](ＰＦ6)4 510 410 460 1.3×106
[Ｆe(ＴＥＡＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 1170 1180 − −
[Ｆe(ＮＰＭ-bpy)3](ＰＦ6)8 1075 975 − −
[Ｏs(ＤＡ-bpy)2(dm-bpy)]Ｃl2 125 −60 65 6.5×106
[Ｒu(ＤＡ-bpy)2(dm-bpy)]Ｃl2 600 410 450 1.0×106
【００４５】
これらの結果は、第４級アンモニウムで置換された配位子を有する、即ち全体として＋５の陽電荷を有する本発明の化合物が、＋３の全体的電荷を有する最も近接する非置換類似体より優れたメディエーション速度を有することを示している。例えば、コンプレックスＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）は、Ｏs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）より約２倍大きい定数 ｋmed＝1.5×107Ｍ-1ｓ-1を有し、そしてＲu（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ｄｍ−ｂｐｙ）でも、メディエーション速度の２つの定数ｋmedの間のファクターは３である。 酸化還元電位はこれら全ての化合物でかなり小さい。コンプレックスＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）とＯs（ＤＡ−ｂｐｙ）2（ＮＰＭ−ｂｐｙ）では、 定数ｋmedおよびＥ0が実際的には同じ値であることも注目される: 第４級アンモニウム置換基（ＴＥＡＭまたはＮＰＭ）の性質は、コンプレックスの特性には注目に値するほど影響を与えない。最大の全体的陽電荷 − 例えば、 Ｏs（ＴＥＡＭ−ｂｐｙ）3の＋９ − を有するコンプレックスはグルコースオキシダーゼの存在下におけるグルコース分析のメディエータとして適用するのに少し好ましくない定数値を有している; それにもかかわらず、これらのコンプレックスは、グルコースオキシダーゼＧＯＤと異なる特徴を有する異なる特異的酵素の存在下の溶液中でグルコース以外の成分を分析するためのメディエータとして重要であろう。
【００４６】
かくして、この特性の組合せによって、本発明のコンプレックスを溶液中の成分に特異的な酵素の存在下で該成分を分析するためのレドックス メディエータとして使用することが可能になる。それらは、酵素グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）の存在下でグルコースを分析するのに特に重要であることが証明された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ボルタモグラムを表す図である。
【図２】 ボルタモグラムを表す図である。
【図３】 グルコース濃度と電位との関係を示す図である。
Claims (2)
- 配位子の少なくとも１つが４,４'位で少なくとも１つの第４級アンモニウムアルキル基で置換されている３つの二座配位子を有する遷移金属コンプレックスであって、その際該コンプレックスは一般式Ｉ
- 請求項１に記載されたコンプレックス合成用の少なくとも１つの第４級アンモニウム基で置換されたビピリジン化合物において、その際該化合物は一般式II
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