JP3739816B2 - 敗血症および敗血症性ショックの治療用医薬 - Google Patents
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description
【０００１】
本発明は、成分が相互に共同して作用することが意図された敗血症および敗血症性ショックの治療および予防のための２成分系、両成分を含有する医薬および一包装単位、ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
抗生物質治療によって達成されてきた進歩にもかかわらず、細菌性敗血症は集中治療部における主要な問題であり、敗血症性ショックにおける死亡率は５０〜７０％と、依然として容認できない高さを示している。
【０００３】
敗血症患者に認められる起因菌はとくにグラム陰性菌であり、有力な感染源病巣は胃腸管、精泌尿管、および呼吸器、また感染した創傷および火傷である。
【０００４】
グラム陰性菌の細胞壁からのエンドトキシン（リポ多糖、ＬＰＳ）の遊離に続いて、ＬＰＳはリポ多糖結合蛋白質（ＬＰＢ）に結合し、そのＬＰＳ／ＬＰＢ複合体がＣＤ１４受容体を介してマクロファージに結合する。この経路で刺激されたマクロファージはサイトカイン、たとえばＴＮＦα、インターロイキン１およびインターロイキン６をとくに、分泌する。顆粒球はこれらのメディエーターによって活性化され、内皮は抗凝固条件から凝固促進条件に変換される。トロンボプラスチン発現の結果として、凝固の外性経路が第VII因子／トロンボプラスチン複合体の形成によって活性化される。これがプロトロンビナーゼ複合体の活性化、およびその結果、不活性プロトロンビンの酵素的に活性なトロンビン（第IIａ因子）への変換を生じる。フィブリノーゲンのフィブリンへの切断が、終末血管床に細小血管血栓（播種性血管内凝固症侯群、ＤＩＣ）の形成を生じる。血管床を通る血流の低下が酸素供給の欠乏、その結果として、臓器不全（多臓器不全）を招来する。他方では、ＬＰＳは内性凝固系の接触活性化によって直接第ＸII因子（ハーゲマン因子）を活性化することが可能で、この際、カリクレイン／キニン系および補体系も活性化できる。ブラジキニンの形成は血圧の降下を生じ、これはまた敗血症性ショックの発生に寄与する。
【０００５】
敗血症の治療の目的で、ＬＰＳに対する抗体、ならびにＴＮＦまたはインターロイキン１に対する抗体、アンタゴニストまたは可溶性受容体を使用することは知られている。
【０００６】
細小血管血栓の形成は、凝固系の主要なプロテアーゼであるトロンビンの不活性化によって抑制することができる。
【０００７】
抗トロンビンIIIはトロンビンの生理的インヒビターであり、分子量５８kDの抗トロンビンIII蛋白質はヒト血漿から単離できる。抗トロンビンIIIは化学量論比でトロンビンと反応し、その反応速度は硫酸化ポリ多糖、とくにヘパリンによって著しく増大する。
【０００８】
敗血症および敗血症性ショックでは活性抗トロンビンIIIの血漿レベルが著しく下降し、これは、一方では消費の増大（トロンビン−抗トロンビン複合体の形成）と、他方では多形核顆粒球から分泌されるセリンプロテアーゼとくにエラスターゼによる蛋白分解的崩壊の増大が示唆される。
【０００９】
敗血症では抗トロンビンIII置換を使用できることが知られている（B．Blauhutら、Thromb．Res．39, 81−89, 1985）。
【００１０】
ヒルジンもまた、トロンビンの高度に特異的なインヒビターである。ヒルジンはさらに、実験的敗血症に活性を示すことが明らかにされている（H．Hoffmannら、Am. Rev. Respir. Dis. 142, 782−788, 1990）。
両化合物とも、敗血症による死亡率を低下させ、生存時間を延長することが見出された。
【００１１】
驚くべきことに今回、敗血症の抗トロンビン療法がそれに凝固系には作用しない物質を組合わせることによって改良できること、そしてこの組合わせが、敗血症および敗血症性ショックの死亡率をさらに低下させることが見出されたのである。
【００１２】
適当なトロンビンインヒビターの例には、ヒト血漿からまたは組換え技術によって製造された抗トロンビンIII（ＡＴIII）、およびトロンビン阻害活性を有するその変異体、天然のもしくは組換え技術によって製造されたヒルジン、およびトロンビン阻害活性を有するヒルジンの変異体、またはトロンビン阻害作用が顕著な、化学的に製造された物質である合成トロンビンインヒビターがある。
【００１３】
抗トロンビン性要素と組合わせるのに適当な化合物は、サイトカインの形成、遊離、血漿および組織レベル、ならびび受容体結合に影響する物質、さらに補体およびカリクレイン／キニン系のインヒビターである。
適当な物質は、サイトカイン好ましくはサイトカインＴＮＦ（腫瘍壊死因子）およびＩＬ−１の、インヒビター、アンタゴニストもしくは可溶性受容体、またはサイトカイン受容体のアンタゴニスト、またこれらの物質と抗体のＦｃ残基との融合蛋白質である。
【００１４】
適当なサイトカインインヒビターおよびサイトカインの受容体またはアンタゴニストの例には、インターロイキン１の生物学的活性を抑制する物質、たとえば組換え技術によって製造された可溶性ＩＬ−１受容体、組換え技術によって製造されたＩＬ−１受容体もしくはＩＬ−１受容体を含有するＦｃ−融合蛋白質、ＩＬ−１のアンタゴニスト、すなわち受容体に結合するがシグナルを誘発しないＩＬ−１様ポリペプチド、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生物学的活性を抑制する物質たとえば組換え技術によって製造された可溶性ＴＮＦ受容体、組換え技術によって製造されたＴＮＦ受容体もしくはＴＮＦ受容体を含有するＦｃ−融合蛋白質、ＴＮＦのアンタゴニスト、すなわち受容体に結合するがシグナルを誘発しないＴＮＦ様ポリペプチド、または組換え技術によって製造されたインターロイキン１０もしくはＩＬ−１０受容体に結合し、その部位でシグナルを誘発するその変異体がある。補体またはカリクレインの適当なインヒビターの例には、ヒト血漿から精製されるかまたは組換え技術によって製造されたＣ１エステラーゼのインヒビター（Ｃ１ＩＮＨ）、および酵素阻害活性を有するその変異体、化学的に製造された物質であって顕著な補体阻害作用を有する合成補体インヒビター、天然のもしくは組換え技術によって製造されたアプロチニン、もしくはそのカリクレイン阻害変異体、もしくは化学的に製造された物質であって顕著なカリクレイン阻害作用を有する合成カリクレインインヒビターがある。
【００１５】
抗トロンビンIII（たとえば KyberninR，Behringwerke AG）または組換えヒルジン（Behringwerke AG）とＣ１エステラーゼインヒビター（たとえば BerinertR，Behringwerke AG）の組合わせがとくに好ましい。
【００１６】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものである。
例１
雌性ＣＤラットを致死量のエンドトキシン（５０mg/kg，i.v.）で処置した。３群を設け、ＬＰＳの投与前１５分に開始して５時間、静脈内注入を行った（１ml／ｈ）。第１群には生理食塩溶液を投与し、第２群には０.１７mg／kg×ｈの組換えヒルジンを投与し、第３群には０.１７mg／kg×ｈの組換えヒルジンと１００単位／kg×ｈのＣ１エステラーゼインヒビターを併用投与した。表１は、組換えヒルジンが対照に比べて生存率の明らかな延長を生じたこと、一方、Ｃ１エステラーゼインヒビターを用いた併用治療では驚くべきことに、抗トロンビンのみを用いた治療よりも明瞭に優れていることを示している。
【００１７】
【表１】
【００１８】
例２
例１の場合と同じ動物モデルを用いて２群を構成した。第１群にはヒト血漿から単離したトロンビンインヒビター、抗トロンビンIII、３７.５Ｕ／kg×ｈを注入投与し、第２群にはさらに１２５Ｕ／kg×ｈのＣ１エステラーゼインヒビターを投与した。表２は、抗トロンビンIIIとＣ１ＩＮＨを用いた併用療法が、抗トロンビンのみを用いた単独療法より優れていたことを示している。
【００１９】
【表２】
【００２０】
したがって、抗トロンビンIIIおよびヒルジンを用いる抗トロンビン療法は、敗血症および敗血症性ショックの予防および治療のための他の要素と組合わせることができることを示している。
本発明は、成分が相互に共同して作用することが意図された敗血症および敗血症性ショックの治療および予防のための２成分系、両成分を含有する医薬および一包装単位、ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
抗生物質治療によって達成されてきた進歩にもかかわらず、細菌性敗血症は集中治療部における主要な問題であり、敗血症性ショックにおける死亡率は５０〜７０％と、依然として容認できない高さを示している。
【０００３】
敗血症患者に認められる起因菌はとくにグラム陰性菌であり、有力な感染源病巣は胃腸管、精泌尿管、および呼吸器、また感染した創傷および火傷である。
【０００４】
グラム陰性菌の細胞壁からのエンドトキシン（リポ多糖、ＬＰＳ）の遊離に続いて、ＬＰＳはリポ多糖結合蛋白質（ＬＰＢ）に結合し、そのＬＰＳ／ＬＰＢ複合体がＣＤ１４受容体を介してマクロファージに結合する。この経路で刺激されたマクロファージはサイトカイン、たとえばＴＮＦα、インターロイキン１およびインターロイキン６をとくに、分泌する。顆粒球はこれらのメディエーターによって活性化され、内皮は抗凝固条件から凝固促進条件に変換される。トロンボプラスチン発現の結果として、凝固の外性経路が第VII因子／トロンボプラスチン複合体の形成によって活性化される。これがプロトロンビナーゼ複合体の活性化、およびその結果、不活性プロトロンビンの酵素的に活性なトロンビン（第IIａ因子）への変換を生じる。フィブリノーゲンのフィブリンへの切断が、終末血管床に細小血管血栓（播種性血管内凝固症侯群、ＤＩＣ）の形成を生じる。血管床を通る血流の低下が酸素供給の欠乏、その結果として、臓器不全（多臓器不全）を招来する。他方では、ＬＰＳは内性凝固系の接触活性化によって直接第ＸII因子（ハーゲマン因子）を活性化することが可能で、この際、カリクレイン／キニン系および補体系も活性化できる。ブラジキニンの形成は血圧の降下を生じ、これはまた敗血症性ショックの発生に寄与する。
【０００５】
敗血症の治療の目的で、ＬＰＳに対する抗体、ならびにＴＮＦまたはインターロイキン１に対する抗体、アンタゴニストまたは可溶性受容体を使用することは知られている。
【０００６】
細小血管血栓の形成は、凝固系の主要なプロテアーゼであるトロンビンの不活性化によって抑制することができる。
【０００７】
抗トロンビンIIIはトロンビンの生理的インヒビターであり、分子量５８kDの抗トロンビンIII蛋白質はヒト血漿から単離できる。抗トロンビンIIIは化学量論比でトロンビンと反応し、その反応速度は硫酸化ポリ多糖、とくにヘパリンによって著しく増大する。
【０００８】
敗血症および敗血症性ショックでは活性抗トロンビンIIIの血漿レベルが著しく下降し、これは、一方では消費の増大（トロンビン−抗トロンビン複合体の形成）と、他方では多形核顆粒球から分泌されるセリンプロテアーゼとくにエラスターゼによる蛋白分解的崩壊の増大が示唆される。
【０００９】
敗血症では抗トロンビンIII置換を使用できることが知られている（B．Blauhutら、Thromb．Res．39, 81−89, 1985）。
【００１０】
ヒルジンもまた、トロンビンの高度に特異的なインヒビターである。ヒルジンはさらに、実験的敗血症に活性を示すことが明らかにされている（H．Hoffmannら、Am. Rev. Respir. Dis. 142, 782−788, 1990）。
両化合物とも、敗血症による死亡率を低下させ、生存時間を延長することが見出された。
【００１１】
驚くべきことに今回、敗血症の抗トロンビン療法がそれに凝固系には作用しない物質を組合わせることによって改良できること、そしてこの組合わせが、敗血症および敗血症性ショックの死亡率をさらに低下させることが見出されたのである。
【００１２】
適当なトロンビンインヒビターの例には、ヒト血漿からまたは組換え技術によって製造された抗トロンビンIII（ＡＴIII）、およびトロンビン阻害活性を有するその変異体、天然のもしくは組換え技術によって製造されたヒルジン、およびトロンビン阻害活性を有するヒルジンの変異体、またはトロンビン阻害作用が顕著な、化学的に製造された物質である合成トロンビンインヒビターがある。
【００１３】
抗トロンビン性要素と組合わせるのに適当な化合物は、サイトカインの形成、遊離、血漿および組織レベル、ならびび受容体結合に影響する物質、さらに補体およびカリクレイン／キニン系のインヒビターである。
適当な物質は、サイトカイン好ましくはサイトカインＴＮＦ（腫瘍壊死因子）およびＩＬ−１の、インヒビター、アンタゴニストもしくは可溶性受容体、またはサイトカイン受容体のアンタゴニスト、またこれらの物質と抗体のＦｃ残基との融合蛋白質である。
【００１４】
適当なサイトカインインヒビターおよびサイトカインの受容体またはアンタゴニストの例には、インターロイキン１の生物学的活性を抑制する物質、たとえば組換え技術によって製造された可溶性ＩＬ−１受容体、組換え技術によって製造されたＩＬ−１受容体もしくはＩＬ−１受容体を含有するＦｃ−融合蛋白質、ＩＬ−１のアンタゴニスト、すなわち受容体に結合するがシグナルを誘発しないＩＬ−１様ポリペプチド、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生物学的活性を抑制する物質たとえば組換え技術によって製造された可溶性ＴＮＦ受容体、組換え技術によって製造されたＴＮＦ受容体もしくはＴＮＦ受容体を含有するＦｃ−融合蛋白質、ＴＮＦのアンタゴニスト、すなわち受容体に結合するがシグナルを誘発しないＴＮＦ様ポリペプチド、または組換え技術によって製造されたインターロイキン１０もしくはＩＬ−１０受容体に結合し、その部位でシグナルを誘発するその変異体がある。補体またはカリクレインの適当なインヒビターの例には、ヒト血漿から精製されるかまたは組換え技術によって製造されたＣ１エステラーゼのインヒビター（Ｃ１ＩＮＨ）、および酵素阻害活性を有するその変異体、化学的に製造された物質であって顕著な補体阻害作用を有する合成補体インヒビター、天然のもしくは組換え技術によって製造されたアプロチニン、もしくはそのカリクレイン阻害変異体、もしくは化学的に製造された物質であって顕著なカリクレイン阻害作用を有する合成カリクレインインヒビターがある。
【００１５】
抗トロンビンIII（たとえば KyberninR，Behringwerke AG）または組換えヒルジン（Behringwerke AG）とＣ１エステラーゼインヒビター（たとえば BerinertR，Behringwerke AG）の組合わせがとくに好ましい。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものである。
例１
雌性ＣＤラットを致死量のエンドトキシン（５０mg/kg，i.v.）で処置した。３群を設け、ＬＰＳの投与前１５分に開始して５時間、静脈内注入を行った（１ml／ｈ）。第１群には生理食塩溶液を投与し、第２群には０.１７mg／kg×ｈの組換えヒルジンを投与し、第３群には０.１７mg／kg×ｈの組換えヒルジンと１００単位／kg×ｈのＣ１エステラーゼインヒビターを併用投与した。表１は、組換えヒルジンが対照に比べて生存率の明らかな延長を生じたこと、一方、Ｃ１エステラーゼインヒビターを用いた併用治療では驚くべきことに、抗トロンビンのみを用いた治療よりも明瞭に優れていることを示している。
【００１７】
【表１】
例２
例１の場合と同じ動物モデルを用いて２群を構成した。第１群にはヒト血漿から単離したトロンビンインヒビター、抗トロンビンIII、３７.５Ｕ／kg×ｈを注入投与し、第２群にはさらに１２５Ｕ／kg×ｈのＣ１エステラーゼインヒビターを投与した。表２は、抗トロンビンIIIとＣ１ＩＮＨを用いた併用療法が、抗トロンビンのみを用いた単独療法より優れていたことを示している。
【００１９】
【表２】
したがって、抗トロンビンIIIおよびヒルジンを用いる抗トロンビン療法は、敗血症および敗血症性ショックの予防および治療のための他の要素と組合わせることができることを示している。
Claims (2)
- 成分は相互に共同して作用することが意図され、一方の成分は抗トロンビンIIIまたは組換え技術によって製造されるヒルジンであり、第二の成分はＣ１エステラーゼインヒビターである、敗血症および敗血症性ショックの治療および予防のための２成分系医薬。
- 成分は１包装単位中に含有される請求項１に記載の２成分系医薬。
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