JP3723021B2 - マイクロアレイチップ製造装置 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＤＮＡ解析、免疫学的解析等に用いられるマイクロアレイチップの製造装置に関し、詳細には、チップ上へ特異的結合物質をスポットする構造の改良に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、遺伝子工学分野における技術が急速に発展し、10万個にも及ぶと考えられているヒトゲノムの塩基配列を解読することを１つの目的とするヒトゲノムプロジェクトが展開されており、その中でも特に、抗原抗体反応を利用する酵素免疫測定法や蛍光抗体法等が診断や研究のために利用され、また各種遺伝子疾患に影響を与えているＤＮＡを探索する研究が進んでおり、その１つの方法としてマイクロアレイ技術が注目されている。
【０００３】
このマイクロアレイ技術は、図５に示すような、既に解読されている互いに異なる既知の多数のｃＤＮＡ（生物由来物質などの特異的結合物質の一例）がメンブレンフィルタやスライドガラス等のチップ上にマトリックス状に高密度（数 100μｍ以下の間隔）に予めスポットされたマイクロアレイチップ（ＤＮＡチップとも称する）を用いる技術であり、例えば、蛍光色素ａで標識された健常者Ａの細胞から取り出したＤＮＡ（生物由来物質の一例）および蛍光色素ｂで標識された、遺伝子疾患を有する検体Ｂの細胞から取り出したＤＮＡを、ピペット等でこのマイクロアレイチップに滴下して各検体のＤＮＡと、マイクロアレイチップ上のｃＤＮＡとをハイブリダイズさせ、後にこのマイクロアレイチップ上の各ｃＤＮＡに、各蛍光色素ａ，ｂを各別に励起する励起光を走査して各ｃＤＮＡごとの各蛍光を光検出器で検出し、マイクロアレイチップ上における蛍光の発光位置に対応付けられたこの検出結果により、各検体のＤＮＡがいずれのｃＤＮＡとハイブリダイズされているかを求め、両検体間でハイブリダイズされたＤＮＡを比較することにより、上記疾病により発現したＤＮＡまたは欠損したＤＮＡを特定する技術であり、その疾病と特定されたＤＮＡとの対応づけにより、遺伝子治療に役立てることができる。
【０００４】
ところで上記マイクロアレイチップは、上述したように極めて多数のｃＤＮＡ等の特異的結合物質がメンブレンフィルタやスライドガラス等のチップ上に高密度にスポットされたものであるが、このスポットは図３に示すように、マイクロアレイチップ製造装置（スポッターまたはアレイヤー）によってなされている。
【０００５】
すなわちこのマイクロアレイチップ製造装置は、例えばチップ２０上にスポットされる特異的結合物質１１のピッチよりも大きいピッチＰで２次元状に形成された多数の特異的結合物質孔１０ａのそれぞれに、スポットしようとする各特異的結合物質１１が予め貯留されたマイクロタイタープレート１０を用いるものであり、マイクロタイタープレート１０の特異的結合物質孔１０ａのピッチＰと等しいピッチＰの、例えば縦２本×横２本（計４本）の特異的結合物質採取ピン３１が設けられたスポットヘッド３０と、このスポットヘッドを移動させる移動手段とを備えた構成である。
【０００６】
ここでマイクロタイタープレート１０は縦８cm×横１２cm程度の大きさであり、このマイクロタイタープレート１０に形成されている特異的結合物質孔１０ａの数は、通常、縦８個×横１２個（計９６個）から縦３２個×横４８個（計１５３６個）程度である。一方、特異的結合物質１１がスポットされるチップ２０は縦２cm×横２cm程度の大きさである。以下、縦８個×横１２個の特異的結合物質孔１０ａが形成されたマイクロタイタープレート１０を用いて９６個の特異的結合物質１１をチップ２０にスポットするマイクロアレイチップ製造装置の作用を説明する。
【０００７】
このマイクロアレイチップ製造装置による特異的結合物質１１のチップ２０へのスポットは、マイクロタイタープレート１０の多数の特異的結合物質孔１０ａのうち、まず図示左上の縦２個×横２個（計４個）の特異的結合物質孔１０ａに４本の採取ピン３１が一致するように、移動手段によりスポットヘッド３０を移動させ、その後に、スポットヘッド３０を下降させることにより、４本の採取ピン３１をそれぞれ対応する特異的結合物質孔１０ａに入れて各ピン３１にそれぞれ特異的結合物質１１を付着させる。次いでヘッド３０を上昇させてチップ２０上に移動させ、各採取ピン３１がチップ２０に当接するまでヘッド３０を下降させる。これによってチップ２０には、図４（１）（×印を付した○印は、採取ピン３１を入れた特異的結合物質孔１０ａを示す）に示すように、各採取ピン３１に付着していた特異的結合物質１１が点状にスポットされる。なお、多数のアレイチップを製造するときは、以上の動作をその製造しようとするアレイチップの数だけ繰り返せばよい。
【０００８】
次に最初の特異的結合物質孔１０ａの右隣の４個（最上段の左から３番目、最上段の左から４番目、上から２段目の左から３番目および、上から２段目の左から４番目；図４（２））の各特異的結合物質孔１０ａに貯留された特異的結合物質１１を採取するが、各特異的結合物質孔１０ａに貯留されている特異的結合物質１１は通常それぞれ異なるため、採取ピン３１に付着している前の試料が混ざらないように、次の採取に先だって採取ピン３１を超音波洗浄、乾燥させる必要がある。そしてこの洗浄・乾燥の後に上記右隣の４個の特異的結合物質孔１０ａに各採取ピン３１を入れて特異的結合物質１１を採取し、チップ２０上において、先にスポットした特異的結合物質１１とのピッチが採取ピン３１のピッチＰよりも小さく（例えば、Ｐ／６）なるように、ヘッド３０を移動してチップ２０に特異的結合物質１１をスポットする。
【０００９】
以上の採取・スポット・洗浄・乾燥の工程を繰り返して、採取ピン３１が図示右上４個（最上段の右から２番目、最上段の右から１番目、上から２段目の右から２番目および、上から２段目の右から１番目）の各特異的結合物質孔１０ａの特異的結合物質までスポットが完了したときには、チップ２０上には図４（３）に示すように特異的結合物質１１がスポットされた状態となる。
【００１０】
次いで、上から３段目と４段目の縦２個×横２個の各特異的結合物質孔１０ａに採取ピン３１を入れて特異的結合物質１１を採取し、チップ２０上において、先にスポットした特異的結合物質１１とのピッチが採取ピン３１のピッチＰよりも小さく（例えば、Ｐ／４）なるように、ヘッド３０を移動してチップ２０に特異的結合物質１１をスポットする。横方向へスポットをずらすピッチは上述した通りＰ／６とし、下方向へスポットをずらすピッチはＰ／４として、採取ピン３１が図示右下４個の特異的結合物質孔１０ａの特異的結合物質までスポットが完了したときには、チップ２０上には図４（４）に示すように特異的結合物質１１がスポットされてスポットが完了する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、上述した従来のマイクロアレイチップ製造装置によれば、４個の特異的結合物質をスポットする都度、採取ピンの洗浄と乾燥とを行う必要があるが、１個のチップ２０に全ての特異的結合物質１１をスポットするまでの間に上述した例においては２４回（＝９６個／４個）この洗浄・乾燥作業を行う必要がある。さらに、１５３６個の特異的結合物質孔１０ａを有するマイクロタイタープレートを用いた場合には、３８４回（＝１５３６個／４個）も洗浄・乾燥作業を行う必要があり、この作業に非常に多くの時間が費やされ、スポット作業の効率が悪い。
【００１２】
また上記洗浄によって、付着している特異的結合物質を完全に洗浄できるとは限らず、特異的結合物質の汚染が生じる虞もある。
【００１３】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであって、特異的結合物質のスポット作業時間を従来よりも短縮することを可能にしたマイクロアレイチップ製造装置を提供することを目的とするものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明のマイクロアレイチップ製造装置は、配置された特異的結合物質を採取する多数の採取ピン間または採取ノズル間の間隔を、特異的結合物質を採取するときと、チップにスポットするときとで変更するようにしたものである。
【００１５】
すなわち本発明のマイクロアレイチップ製造装置は、所定の間隔で２次元配置された複数の特異的結合物質を採取する、前記所定の間隔で２次元配列された２以上の採取ピンまたは採取ノズルを備え、前記採取ピンまたは前記採取ノズルにより採取された前記特異的結合物質を、前記所定の間隔よりも狭い高密度間隔に、平板状のチップ上にスポットするマイクロアレイチップ製造装置において、
前記２以上の採取ピンまたは前記採取ノズルの二軸方向の間隔が各々前記所定の間隔と前記高密度間隔との間で可変になるように、該採取ピンまたは該採取ノズルが設けられているとともに、前記可変とされた採取ピンまたは採取ノズルの二軸方向の間隔を各々、前記特異的結合物質の採取のときは前記所定の間隔とし、前記スポットのときは前記高密度間隔とするように、前記採取ピンまたは前記採取ノズルを移動させる間隔変更手段をさらに備えたことを特徴とするものである。
【００１６】
ここで、所定の間隔で２次元配置された複数の特異的結合物質とは、例えば複数の特異的結合物質孔が２次元配列して形成されたマイクロタイタープレートの当該各特異的結合物質孔に貯留された特異的結合物質などを意味するものであり、その特異的結合物質とは、具体的にはｃＤＮＡ等の生物由来の物質などである。
【００１７】
特異的結合物質を配置するものとしてマイクロタイタープレートを用いた場合の、上記所定の間隔とは具体的には１mm〜１０mm程度の間隔であり、高密度間隔とは具体的には１００μm 〜５００μm 程度である。
【００１８】
また平板状のチップとは、メンブレンフィルタやスライドガラス等の、その上に特異的結合物質がスポットされてマイクロアレイチップとして用いられる基板となるものである。
【００１９】
間隔変更手段としては、採取ピン間または採取ノズル間の間隔を変更することができる構成の手段であれば如何なる手段を適用してもよい。
本発明のマイクロアレイチップ製造装置の好適な態様としては、間隔変更手段が、互いに平行に延在する一対の案内レールと、一対の案内レールに跨って取り付けられ、一対の案内レールの延在方向と略直交する方向に延在し、一対の案内レールの延在方向に摺動自在な複数の支持軸とを備え、個々の支持軸に支持軸に沿って摺動自在な複数のスライダが取り付けられたものであり、個々のスライダに採取ピンまたは採取ノズルが取り付けられたものが挙げられる。
本発明のマイクロアレイチップ製造装置においては、採取ピンまたは採取ノズル同士を伸縮自在の蛇腹で結合しておき、この蛇腹を伸縮させるようにしてもよい。
【００２０】
なお採取ピンまたは採取ノズルを、配置された特異的結合物質と同数備え、配置された多数の特異的結合物質の全てを１回の操作で採取するとともに、採取した全ての特異的結合物質を１回の操作でチップ上にスポットするものとするのが好ましい。本発明のマイクロアレイチップ製造装置によれば、特異的結合物質の採取・スポットの操作回数を従来よりも大幅に低減することができるため、特異的結合物質の汚染程度を抑制することができるが、特異的結合物質の採取とスポットとを唯１回の操作で完了することができることにより、特異的結合物質の汚染を完全に排除することができるからである。
【００２１】
【発明の効果】
本発明のマイクロアレイチップ製造装置によれば、２次元配列された採取ピンまたは採取ノズルの二軸方向の間隔を各々、間隔変更手段により、特異的結合物質を採取するときは特異的結合物質の配置間隔とするように、チップにスポットするときはその配置間隔よりも狭い高密度間隔とするように変更することによって、効率よく特異的結合物質の採取およびスポットを行うことができ、特異的結合物質のスポット作業時間を従来よりも短縮することができる。本発明のマイクロアレイチップ製造装置では、１回の操作で従来よりも多数の特異的結合物質の採取およびスポットを行うことも可能である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のマイクロアレイチップの製造装置の具体的な実施の形態について図面を用いて説明する。
【００２３】
図１は、本発明のマイクロアレイチップの製造装置の一実施形態の構成を示す概略斜視図である。図示のマイクロアレイチップ製造装置は、２次元状に縦８個×横１２個の特異的結合物質孔１０ａがピッチＰで２次元状に形成されたマイクロタイタープレート１０の当該各特異的結合物質孔１０ａに貯蔵されている特異的結合物質１１を採取するとともに、採取した特異的結合物質１１をスライドガラス２０上に点状にスポットするピン３１が配列されたヘッド３０と、このヘッド３０をマイクロタイタープレート１０からスライドガラス２０までの間を移動させる移動手段４０とを備えた構成である。
【００２４】
ここでヘッド３０に配列されているピン３１は、マイクロタイタープレート１０に形成されている特異的結合物質孔１０ａと同様に縦８本×横１２本の合計９６本であり、これらの各ピン３１は、それらの間のピッチが可変となるように設けられている。この可変ピッチの範囲は、横方向については特異的結合物質孔１０ａ間のピッチＰからその１／６のピッチ（Ｐ／６）の範囲であり、縦方向については特異的結合物質孔１０ａ間のピッチＰからその１／４のピッチ（Ｐ／４）の範囲である。
【００２５】
ヘッド３０は、これらのピン３１のピッチを変える間隔変更手段３３をさらに備えている。この間隔変更手段３３によるピン３１間ピッチの変更内容は、具体的には、マイクロタイタープレート１０から特異的結合物質１１を採取するときはピッチをＰとし、採取した試料１１をスライドガラス２０にスポットするときは横方向についてはＰ／６、縦方向についてはＰ／４とするものである。
【００２６】
間隔変更手段３３は具体的には例えば図２に示すように、ブラインドの開閉機構と同様な機構によって構成されている。なお図２においては図の煩雑さを避けるために、ピン３１（図２においては３１ａ，３１ｂ，３１ｃとして表記している）の数を減らすとともに、一部の要素を省略している。
【００２７】
図２において、横方向に配列されたピン３１ａ，３１ｂ，３１ｃは、それぞれスライダ３３ｄ，３３ｅ，３３ｆに固定されており、各スライダ３３ｄ，３３ｅ，３３ｆは支持軸３３ａ上を図示左右方向に移動自在とされている。さらにスライダ３３ｄ，３３ｅ，３３ｆには支持軸３３ａと平行に設けられた、ネジ溝が形成されたネジ軸３３ｂが緩く貫通している。
【００２８】
支持軸３３ａの右端には、ネジ軸３３ｂのネジ溝と螺合した、ネジ軸３３ｂの回転により支持軸３３ａ上を左右方向に移動する案内スライダ３３ｃが設けられている。また案内スライダ３３ｃおよびスライダ３３ｄ、スライダ３３ｄおよびスライダ３３ｅ、スライダ３３ｅおよびスライダ３３ｆはそれぞれ、鎖３３ｇ，３３ｈ，３３ｉによって結束されている。
【００２９】
さらに、支持軸３３ａおよびこの支持軸３３ａと同様にピンが固設されたスライダがそれぞれ設けられた支持軸３３ｊ，３３ｋは、これらの支持軸３３ａ，３３ｊ，３３ｋの延びる方向に直交する方向に延びる案内レール３４ａ，３４ｂ上を図示しないモータによってそれぞれ平行に移動されるように構成されている。
【００３０】
以上のように構成された間隔変更手段３３の作用について説明する。図２に示すように各スライダ３３ｃ，３３ｄ，３３ｅ，３３ｆ間の各鎖３３ｇ，３３ｈ，３３ｉが張った状態においては、ピン３１ａ，３１ｂ間のピッチおよびピン３１ｂ，３１ｃ間のピッチはそれぞれＰである。また支持軸３３ａ，３３ｊ間のピッチおよび支持軸３３ｊ，３３ｋ間のピッチもＰである。
【００３１】
ここで、ネジ軸３３ｂが図示しないモータによって回転されることによって、このネジ軸３３ｂのネジ溝と螺合した案内スライダ３３ｃが図示左方向に移動する。この移動が進むと案内スライダ３３ｃの左端面がスライダ３３ｄの右端面に当接し、スライダ３３ｄは案内スライダ３３ｃに当接した状態のまま左方向に移動される。さらに移動が進むとスライダ３３ｄの左端面がスライダ３３ｅの右端面に当接し、スライダ３３ｅは案内スライダ３３ｃおよびスライダ３３ｄとともに、スライダ３３ｅの左端面がスライダ３３ｆの右端面に当接するまで一体的に左方向に移動される。このように各スライダ３３ｃ，３３ｄ，３３ｅ，３３ｆが左方向に移動されて当接することにより、ピン３１ａ，３１ｂ間のピッチおよびピン３１ｂ，３１ｃ間のピッチはそれぞれスライダ間のピッチであるＰ／６とされる。なおこのとき、各スライダ３３ｃ，３３ｄ，３３ｅ，３３ｆ間の各鎖３３ｇ，３３ｈ，３３ｉは垂れた状態となっている。以上の作用が各支持軸３３ｊ，３３ｋについても同様になされて、ピン３１の横方向のピッチが変更される。
【００３２】
また各支持軸３３ｊ，３３ｋは図示しないモータによって、案内レール３４ａ，３４ｂに沿って図示手前側に移動されることにより、ピン３１の縦方向のピッチがＰ／４に変更される。
【００３３】
一方、図示しないモータを逆回転させることによって、ピン３１の縦方向のピッチはＰに戻り、また、ネジ軸３３ｂを逆回転させることによって、案内スライダ３３ｃがスライダ３３ｄから離れて右方向に移動し、案内スライダ３３ｃとスライダ３３ｄ間の鎖３３ｇが張った時点（案内スライダ３３ｃとスライダ３３ｄ間の距離がＰになった時点）から、スライダ３３ｄは案内スライダ３３ｃに引かれて右方向に移動を開始し、以下同様に、スライダ３３ｄとスライダ３３ｅ間の鎖３３ｈが張った時点（スライダ３３ｄとスライダ３３ｅ間の距離がＰになった時点）から、スライダ３３ｅも案内スライダ３３ｃに引かれて右方向に移動を開始し、スライダ３３ｅとスライダ３３ｆ間の鎖３３ｉが張った時点（スライダ３３ｅスライダ３３ｆ間の距離がＰになった時点）で、案内スライダ３３ｃが停止して、ピン３１の横方向のピッチはＰに戻る。
【００３４】
なお本実施形態においては、隣接するピン３１同士を鎖３３ｉで結束したものとして示したが、図６に示す蛇腹３３ｚやＸ字状の可動リンクで結束したものであってもよい。
【００３５】
次に本実施形態のマイクロアレイチップ製造装置の作用について説明する。
【００３６】
まず、間隔変更手段３３によりピン３１間ピッチがＰに広げられた状態とされて、移動手段４０により、ヘッド３０がマイクロタイタープレート１０上に移動される。このときヘッド３０の各ピン３１が、マイクロタイタープレート１０の対応する各特異的結合物質孔１０ａに一致する位置となるように、ヘッド３０は移動される。
【００３７】
次いで移動手段４０がヘッド３０を下降させ、各ピン３１は対応する各特異的結合物質孔１０ａに入り、各ピン３１にはそれぞれ特異的結合物質孔１０ａに貯留された特異的結合物質１１が付着する。各ピン３１にそれぞれ特異的結合物質１１が付着した後、移動手段４０はヘッド３０を元の位置まで上昇させ、さらにマイクロアレイチップの基板となるスライドガラス２０上にヘッド３０を移動させる。
【００３８】
さらに上述した間隔変更手段３３により、ヘッド３０の各ピン３１の縦方向のピッチがＰ／４に変更されるとともに、横方向のピッチがＰ／６に変更される。この間隔変更手段３３のピッチ変更作用により、ヘッド３０の全てのピン３１が同時に２cm角のスライドガラス２０の範囲に収まるものとされる。
【００３９】
次に移動手段４０によりヘッド３０が下降され、全てのピン３１がスライドガラス２０の表面に当接し、各ピン３１に付着した特異的結合物質１１が同時に、点状にスライドガラス２０の表面にスポットされる。スポット完了後、ヘッド３０は移動手段４０により上昇し、特異的結合物質１１の採取・スポット操作が完了する。
【００４０】
以上のように、本実施形態のマイクロアレイチップ製造装置によれば、ピン３１の間隔を、間隔変更手段３３により、特異的結合物質１を採取するときは特異的結合物質１１の配置間隔Ｐとするように、スライドガラス２０にスポットするときはその配置間隔Ｐよりも狭い高密度間隔（縦方向Ｐ／４、横方向Ｐ／６）とするように変更することによって、１回の操作で従来よりも多数の特異的結合物質１１の採取およびスポットを行うことができ、特異的結合物質１１のスポット作業時間を従来よりも短縮することができる。
【００４１】
さらに本実施形態のマイクロアレイチップ製造装置においては、全ての特異的結合物質１１を１回の操作で採取し、１回の操作でスポットすることができるため、複数回の採取・スポット操作を行う場合に生じる虞のある、ピン３１の不完全な洗浄による特異的結合物質１１の汚染を完全に排除することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のマイクロアレイチップ製造装置の一実施形態を示す斜視図
【図２】図１に示したマイクロアレイチップ製造装置における間隔変更手段の詳細を示す図
【図３】従来のマイクロアレイチップ製造装置を示す図
【図４】従来のマイクロアレイチップ製造装置による特異的結合物質の採取・スポット操作を説明する図
【図５】マイクロアレイチップを示す斜視図
【図６】ピン同士を蛇腹で結束した形態の構成を示す図
【符号の説明】
10 マイクロタイタープレート
10ａ 特異的結合物質孔
11 特異的結合物質
20 スライドガラス
30 ヘッド
31 ピン
33 間隔変更手段
40 移動手段

Claims (5)

  1. 所定の間隔で２次元配置された複数の特異的結合物質を採取する、前記所定の間隔で２次元配列された２以上の採取ピンまたは採取ノズルを備え、前記採取ピンまたは前記採取ノズルにより採取された前記特異的結合物質を、前記所定の間隔よりも狭い高密度間隔に、平板状のチップ上にスポットするマイクロアレイチップ製造装置において、
    前記２以上の採取ピンまたは前記採取ノズルの二軸方向の間隔が各々前記所定の間隔と前記高密度間隔との間で可変になるように、該採取ピンまたは該採取ノズルが設けられているとともに、前記可変とされた採取ピンまたは採取ノズルの二軸方向の間隔を各々、前記特異的結合物質の採取のときは前記所定の間隔とし、前記スポットのときは前記高密度間隔とするように、前記採取ピンまたは前記採取ノズルを移動させる間隔変更手段をさらに備えたことを特徴とするマイクロアレイチップ製造装置。
  2. 前記間隔変更手段は、互いに平行に延在する一対の案内レールと、該一対の案内レールに跨って取り付けられ、該一対の案内レールの延在方向と略直交する方向に延在し、該一対の案内レールの延在方向に摺動自在な複数の支持軸とを備え、個々の該支持軸に該支持軸に沿って摺動自在な複数のスライダが取り付けられたものであり、
    個々の前記スライダに前記採取ピンまたは前記採取ノズルが取り付けられたことを特徴とする請求項１に記載のマイクロアレイチップ製造装置。
  3. 前記特異的結合物質が生物由来の物質であることを特徴とする請求項１または２記載のマイクロアレイチップ製造装置。
  4. 前記生物由来の物質がｃＤＮＡであることを特徴とする請求項３記載のマイクロアレイチップ製造装置。
  5. 前記採取ピンまたは採取ノズルが、前記配置された特異的結合物質と同数備えられているものであることを特徴とする請求項１から４のうちいずれか１項に記載のマイクロアレイチップ製造装置。
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