KR100320752B1 - 자동 시료 미세배열 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뉴클레오티드, 단백질 등과 같은 생체 분자를 고체 기판 상에 미세하게 배열하기 위한 자동 시료 미세배열 장치로서, 시료를 미세하게 배열하는 장치에 있어서, 다수의 플레이트(2)의 임의적 착탈이 가능한 랙 시스템(4)과; 모세관(8)으로 이루어지는 시료를 스팟팅하기 위한 스팟팅 기구와; 상기 스팟팅 기구를 기판상의 원하는 위치로 이동시키기 위한 X,Y,Z축 이동수단과; 상기 스팟팅 기구를 세척하기 위한 세척 수단; 및 기판(16)이 배열되는 지지대(18)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 장치에 의하면, 고체 평면 위의 1cm2내에 수천, 수만 종류의 원하는 생물학적 시료를 일정한 양으로, 일정한 간격으로 고밀도로 부착시킴으로서 생체분자가 미세배열된 마이크로칩이 대량으로 빠르고 손쉽게 얻어질 수 있다.
Description
본 발명은 생물학적 시료를 미세하게 배열 장치에 관한 것으로, 구체적으로는 뉴클레오티드, 단백질 등과 같은 생체 분자를 고체 기판 상에 고밀도로 미세하게 점적하여 배열하는 시료 미세배열 장치에 관한 것이다.
인간 게놈 프로젝트가 지속적으로 진행됨에 따라 계속적으로 대량의 유전체 정보가 밝혀지고 있으며 이미 밝혀진 유전체의 염기서열을 바탕으로 다양한 생물의 전체 유전자의 기능을 효율적으로 해석하는 기술의 개발이 요구되고 있다. 포스트 게놈의 연구과제로서 기능적 게놈학 또는 시스템 생물학 등의 용어들이 빈번하게 사용되고 있다. 이러한 것들은 게놈 프로젝트의 성과를 어떻게 하면 유용하게 활용할 수 있도록 하는가를 연구하는 것이다. 그것의 대표적인 방법이 슬라이드 글라스 또는 실리콘 등의 기판에 다수의 DNA 분자를 정렬적으로 배열한 DNA 칩 기술이다.
DNA 칩, 일명 DNA 미세배열(microarray)은 유전자의 발현, 변이나 다형성 등을 동시에 해석하는 데 아주 유용한 기술이며 이미 알려져 있는 유전자의 발현정도를 대량으로 관찰하거나 또는 새로운 유전자의 발견을 위해서 필요한 기술인 것이다(Lipshutz, R.J. et al. (1995) Biotechniques 19, 442-447; Chee, M. et al. (1996) Science 274, 610-614).
DNA 칩의 기본 개념은 기판상에 역 혼성화(reverse hybridization)하는 방법으로서, 전기영동에 의해 크기별로 분리한 DNA 절편을 DNA로 탐침하는 혼성화 방법은 지난 20년 이상 유전자 분석의 표준도구로 쓰여오고 있으나, 동시에 여러 종의 프로브를 가지고 실험할 수 없고, 용매가 투과하는 기판을 사용하기 때문에 혼성화 반응(hybridization kinetics)이 복잡해진다. 만일 프로브를 매트릭스에 고정시켜 놓은 상태라면 표지된 메신저 푸울(messenger pool)이나 유전자상의 변이 영역(variable region)을 이용하여 시료를 이루는 개별 전사체의 비율이나 유전자 다형/변이의 존재 유무를 쉽게 확인할 수 있게 된다. 이것이 바로 역 혼성화(reverse hybridization)로서, 그동안 필터를 이용한 도트 블랏 또는 슬롯 블랏으로 활용되어 왔다. 간단히 설명하면, 특정 유전자 내의 다형(polymorphism)을 알아보고자 할 경우 각 대립유전자(allele)에 대해 특이적으로 결합 가능한 모든 종류의 올리고머를 필터에 고정해 놓은 다음, 검사 대상 유전자를 PCR로 증폭, 표지하여 필터에 혼성화하여 어느 올리고머와 경합하였는지를 확인하는 것이다. 이 경우 지지체를 불투성의 것을 사용하게 되면 혼성화 반응이 매우 간단해지고 단지 수 마이크로 리터의 용액을 놓고 커버 글라스를 덮어서 간단히 실험을 할 수 있으므로 시간적, 경제적으로 훨씬 유리하다.
90년대에 들어와 염기가 고밀도로 배열된 DNA 칩 제조기술이 다양하게 제시되었다. 이러한 고밀도 DNA 칩 배치 방법으로서는 크게 4가지로 나눌 수 있는데, 스팟팅(spotting)(또는 접촉 프린팅) 방법, 비접촉 프린팅(non-contact printing) 방법, 화학적인 고정화 방법 및 사진식각술(photolithography)법이 있다.
스팟팅 방법으로서, 손으로 시료를 직접 점적하여 배열하는 가장 기초적인 방법이 있지만, 이는 시간이 많이 걸리며 정밀하게 고밀도로 스팟을 배열할 수 없다. 최근에는 뾰족한 바늘과 같은 핀을 시료 용액에 담근 다음 작업 테이블에 늘어놓은 슬라이드 글라스 위를 순차적으로 이동하여 미량의 용액을 찍는 방법이 있다. 고체 핀인 경우 매번 스팟팅 할 때마다 시료를 묻혀야 하므로 일부의 어레이어(arrayer)나 콜로니 픽킹 로봇에서 제한적으로 쓰이고 있다. 또한 핀 끝을 와이어 절단으로 정밀하게 가공하여 만년필 촉과 같은 형상의 폭 25 미크론 정도의 홈을 만든 것을 사용하는 방법(quill 방법)이 제시되었는데(DeRisi, J.L. etal. (1997) Science 270, 680-686), 이러한 타입의 핀은 모세관 현상에 의해 한번 시료에 담글 때 수 마이크로 리터의 용액을 빨아올리게 되므로 여러 장의 슬라이드 위에 스팟팅을 할 수 있으나, 제조 과정에 있어서 중앙에 홈을 만드는 것이 매우 어렵고, 찍히는 용액의 양이 임의대로 조절될 수 없으며, 고체 기판 상에 닿게되면 무리가 생길 수 있는 등 여러 문제점이 발생할 수 있다.
단순한 차원에서, 미세배열(microarray) 장치는 한 위치 즉, 원료(source)로부터 물질을 다른 위치 즉, 표적(target) 위치로 전환하기 위한 시스템이다. 실제로 원료 물질은 통상 마이크로플레이트에 함유되어 있고 타겟은 유리 슬라이드 또는 나일론 막이다.
미국 특허 5,807,522에는 관을 늘려 모세관을 형성한 방식으로 마이크로어레이를 하였다. 하지만 상기 모세관을 형성하는 방식에 있어서 일률적으로 동일한 모세관 직경을 얻기 어렵고 그 제조 과정에 있어서도 난해한 문제점이 생길 수 있어정확한 용량을 기판 상에 형성하기 어렵게 되는 문제점이 있다.
비접촉 프린팅 방법은 열이나 솔레노이드 액츄에이터 또는 piezoelectric 소자를 이용하여 능동적으로 조절할 수 있는 양의 용액을 뿜어내는 방법으로서, 일반적인 미세배열 응용의 경우 찍어야 할 시료의 종류가 매우 많으므로, 만일 잉크젯 프린터와 같이 은 샘플 저장소에서 시료를 뽑아내는 방식이라면 샘플마다 별도의 용기를 준비해야 하고 채널 내부의 dead 용량 등에 의해 사용하기가 매우 불편한 문제점이 있다.
다음으로 화학적 고정화 방법으로서는, 이미 합성한 DNA나 올리고머를 고정시키는 방법과 직접 지지체 위에서 올리고머를 합성하는 방법 두 가지가 있다, 배열하고자 하는 DNA가 올리고머인지 또는 PCR로 증폭한 이중나선 DNA 절편인지에 따라 고정 방법이 달라진다. 듀플렉스 DNA인 경우 유리판을 폴리-L-리신 용액으로 코팅한 뒤 DNA를 스팟팅하여 정전기적 결합이 일어나게 한 다음 UV를 쪼여서 리신과 DNA간에 교차결합을 이루게 한다. UV를 쪼이기 때문에 DNA에 부분적으로 손상이 가는 것은 아직까지는 당연하지만 고정한 DNA의 전체에서 혼성화가 일어나는 것은 아니므로 아직까지는 가장 널리 쓰이는 방법이다(Saiki, R.K. et al (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 6230-6234). 따라서 좀 더 많은 양의 DNA를 손상없이 그리고 안정적으로 고정하는 방법에 대한 지속적인 연구가 제기되고 있다. 올리고뉴클레오티드인 경우 5'나 3'에 NH2- 또는 SH-와 같은 작용기를 도입하여 올리고머를 합성한 다음 이것과 반응성이 있는 작용기를 도입한 유리판에 스팟팅하여 고정하는방법이 많이 사용된다(Zang, Y. et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19, 3929-3933). NH2-기는 알데히드, 티오시아나이트 또는 숙신이미딜 에스테르와 결합이 가능하고, SH-기는 말레이미드와 결합한다. 올리고머의 경우는 분자 전체에서 혼성화가 일어나므로 유리판에 너무 가까이 결합해 있으면 표적 DNA의 접근이 어려워진다. 그러므로 적절한 길이의 스페이서가 필요한데 보통 40-60머 정도의 길이면 충분하다고 알려져 있다. 스페이서의 길이뿐 아니라 charge 밀도, charge의 종류도 혼성화에 영향을 준다.
사진식각술법은 DNA 칩을 제작하는 가장 근래의 기법으로서, 사진식각술(photolithography)은 원래 반도체 제조 공정의 하나이다(Affymetrix, CA). UV에 의해 떨어져 나가는 보호기를 이용하여 직접 칩 위에서 올리고머를 합성해 나가는 이 방법은 원리적으로 원하는 조합의 올리고머를 만들 수 있고 평행 합성을 할 수 있다(Pease, A.C. et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 5022-5026). 우선 UV에 의해 탈락되는 보호기를 가진 합성 링커를 유리판 위에 고르게 붙여 놓은 다음 합성이 개시되기를 원하는 부분이 군데군데 뚫려 있으므로 이곳을 통과한 UV는 유리판 위에 일정 영역의 링커를 활성화시킨다. 이후의 방법은 고체상 올리고뉴클레오티드 합성과 유사하다. 첫 번째의 히드로질-보호 뉴클레오티드를 이 표면과 반응시켜 한 종류의 베이스를 원하는 위치에 고정시킨다. 유리판 상의 모든 위치에 한 층의 염기를 붙이기 위해서 4장의 포토마스크가 필요하므로 만일 25머 길이의 프로브 어레이(probe array)를 제작하고 싶다면 4X25=100매의 포토마스크가 필요하다. 하지만 이 방법은 일반 연구자들이 쉽게 이용할 수 없는 고단위 기술이다.
상기한 바와 같이 생체분자 마이크로칩을 제조하기 위한 기술이 매우 난해하며 통상의 연구자들이 손쉽게 이용하기 어려운 실정이며 정확한 용량으로 고밀도의 칩을 제조하기에는 여전이 문제점이 제기되고 있으며 또한 칩의 수요도를 충족하기에는 아직 미흡한 실정이고 효율 면에서도 개량의 여지가 필요하다. 따라서 DNA, 단백질 등과 같은 생체 분자를 보다 미세하게 배열하기 위해서 실질적으로 좀더 간편하고 손쉽게 사용될 수 있는 장치가 요구되고 있다.
이에 본 발명자는 고체 기판 상에 시료를 미세하게 배열하기 위해서 예의 연구한 결과, 긴 관 안에 모세관을 삽입시키고, 삽입된 모세관 끝 부분에 구멍을 형성하여 된 스팟팅 기구를 이용한 자동 시료 미세배열 장치를 제공함으로써 시료를 기판 상에 정밀하게 격자 형태로 순차적으로 미세배열할 수 있음을 깨닫고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 시료를 미세하게 반복적으로 점적하여 미세스팟(microspot)을 형성할 수 있는 스팟팅 기구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스팟팅 기구를 이용한 자동화된 시료 미세배열 장치를 제공하는 것이다.
도 1a와 1b는 본 발명의 스팟팅 기구의 개략도.
도 2a는 본 발명의 자동 시료 미세배열 장치의 스팟팅 기구의 구성도.
도 2b는 도 2a의 측면도.
도 3은 본 발명의 전체를 조립한 평면도.
도 4는 도 3의 측면도.
도 5는 본 발명의 랙 시스템을 나타내는 정면도.
도 6a는 본 발명의 지지대를 나타내는 평면도.
도 6b는 도 6a의 측면도
도 7a는 본 발명의 세척 블록를 나타내는 평면도.
도 7b는 도 7a의 측면도.
도 8a는 본 발명의 진공 블록을 나타내는 평면도.
도 8b는 도8a의 측면도.
<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>
2: 플레이트 4: 랙 시스템
8: 모세관 12: 세척블록
14: 진공블록 16: 기판
본 발명의 스팟팅 기구는 긴 관과, 상기 긴 관의 한 끝에 삽입된 모세관과,모세관이 삽입된 관 안의 끝 부분에 형성된 구멍으로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 모세관의 내경은 2㎛ 내지 700㎛이고, 외경은 90㎛ 내지 850㎛이다.
본 발명의 자동 시료 미세배열 장치는, 생물학적 시료를 미세하게 배열하는 장치에 있어서, 다수의 플레이트의 임의적 착탈이 가능한 랙 시스템과; 모세관으로 이루어지는 시료를 스팟팅 하기 위한 스팟팅 기구와; 상기 스팟팅 기구를 기판상의 원하는 위치로 이동시키기 위한 X,Y,Z축 이동수단과; 상기 스팟팅 기구를 세척하기 위한 세척 수단; 및 기판이 배열되는 지지대를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 스팟팅 기구는 더욱 긴 관의 한 끝에 삽입된 모세관과, 모세관이 삽입된 관 안의 끝 부분에 형성된 구멍으로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 장치는 다수의 상기 스팟팅 기구로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 장치는 표준 웰 플레이트와 정렬되도록 구성된 5개 내지 100개의 상기 스팟팅 기구를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 모세관의 내경은 2㎛ 내지 700㎛이고, 외경은 90㎛ 내지 850㎛이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 스팟팅 기구의 상부에 더욱 스프링(11)이 구비된다.
본 발명의 바람직한 실시에에 있어서, 상기 X,Y,Z축 이동수단은 X,Y,Z축 직교좌표 로봇이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 지지대에는 더욱 진공관이 연결되어 있어 작동시 지지대 상의 기판이 흔들리지 않게 된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 세척 수단은 세척 블록과 진공블록으로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 진공블록은 상기 스팟팅 기구를 삽입시키기 위한 다수의 진공관과, 스팟팅 기구를 밀착시켜 진공을 형성하기 위한 탄성층을 포함하고 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 장치는 플레이트 이송 수단을 더 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 장치는 플레이트 뚜껑 개폐 수단을 더 포함한다.
본 발명에 의하면, 생물학적 시료를 미세하게 배열하는 장치에 있어서, 다수의 플레이트의 임의적 착탈이 가능한 랙 시스템과; 모세관으로 이루어지는 시료를 스팟팅 하기 위한 스팟팅 기구와; 상기 스팟팅 기구를 기판상의 원하는 위치로 이동시키기 위한 X,Y,Z축 이동수단과; 상기 스팟팅 기구를 세척하기 위한 세척 수단; 및 기판이 배열되는 지지대를 포함하는 자동 시료 미세배열 장치의 시료 미세배열 방법에 있어서, 시료 미세배열 방법은 스팟팅 기구에 의해 플레이트로부터 시료를 취하는 단계; 상기 스팟팅 기구를 기판 상의 원하는 위치로 이동하는 단계; 기판 상에 반복적으로 스팟팅하는 단계; 및 스팟팅 기구를 세척하는 단계를 포함한다.
이와 같이 본 발명의 장치에 의하면, 고체 평면 위의 1cm2내에 수천, 수만 종류의 원하는 시료를 일정한 용량을 가지고 일정한 간격으로 부착시킴으로서 고밀도로 미세배열된 생체분자 마이크로칩이 대량으로 빠르고 손쉽게 얻어질 수 있다.
이하 본 발명을 도면을 참고로 하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 시료를 기판에 미세하게 배열하는 장치에 관한 것이다. 본 발명에 의해 시료는 기판에 일정한 간격으로 미세하게 배열될 수 있다.
여기서 시료라 함은 분석하고자 하는 물질로서 올리고뉴클레오티드를 비롯하여 DNA, RNA, 단백질 등과 같은 생체 분자를 함유한 용액을 의미한다. 본 발명의 실시예에 의해 상기 시료는 약 100㎛의 직경으로 기판 상에 미세하게 일정한 간격으로 점적됨으로서, 고밀도로 집적된 생체분자 마이크로칩이 형성될 수 있다.
본 발명에 있어서 기판은 고체 기판이 사용될 수 있으며, 예를들면 유리판, 나일론막, 실리콘 막 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 샘플을 담고 있는 플레이트는 다양하게 변형이 가능하며 예를들면, 96 웰 플레이트, 384 웰 플레이트 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 스파팅 기구를 도 1을 참고로 하여 설명하면, 모세관(8)으로 이루어져 있으며, 더욱 내부에 통로가 형성된 긴 관(6)의 한 단부에 모세관(8)이 삽입되어 있다. 모세관(8)이 삽입된 관의 끝 부분에 구멍(10)이 형성되어 있어 상기 스팟팅 기구를 플레이트(2) 안의 시료(3)에 담그면 구멍(10)이 형성된 부분에 시료(3)가 표면장력에 의해 들어차게 된다. 이렇게 들어온 시료(3)는 한번에 점적되는 양이 아주 작기 때문에 수십, 수백회의 스팟팅이 반복적으로 수행될 수 있다. 이러한 스팟팅 기구는 다수로 구성되어 동시에 다수의 스팟이 빠른 시간 안에 형성될 수 있다. 도 2를 참고로 하여 설명하면, 본 발명의 일 실시예에 있어서는 각 스팟팅 기구의 윗 부분에 무게추(24)를 삽입한 후 상기 장치를 통로가 형성된 직사각형 지그(ZIG)(26)에 걸치게 끼운 다음에, 지그(26)에 축(32)을 부착하고 여기에 LM(linear motion) 가이드와 랙 피니온 기어(rack & pinion gear)를 연결하고 여기에 스테핑 모터(stepping motor)를 연결하여 모터에 의해 상하로 반복적으로 이동하게 함으로서 기판 상에 상기 스팟팅 기구의 모세관(8)이 닿았다 떼었다 하는 작업을 반복하게 함으로서 스팟이 형성된다. 본 발명에 있어서 상기 무게추(24)는 스팟팅 기구의 중력작용, 회전방지 및 위치결정을 돕는 역할을 한다. 본 발명의 일 실시예에 있어서는 가로로 8개, 세로로 4개의 총 32개의 스팟팅 기구로 이루어진 구조를 사용하여 스팟팅을 할 수 있도록 하였으며 스팟팅 기구 사이의 간격을 4.6mm로 하여 384 웰 플레이트에 상기 스팟팅 기구가 적절하게 사용될 수 있게 하였다. 그러나 사용자에 따라 상기 기구의 수 및 간격을 조절하여 다양한 플레이트를 사용할 수 있다. 더욱 본 발명에서는 도 2를 참고로 하면, 상기 기구의 위에 판을 배설하고, 여기에 스프링(11)을 부착하여 스팟팅을 수행할 때에는 상기 스프링이 작용하지 않지만 세척단계에서 세척할 때 진공블록(14)의 진공관(40)안으로 상기 스팟팅 기구가 삽입되면 스팟팅 기구의 무게추(24) 부분이 스팟팅 기구 상부에 구비된 스프링(11)에 의해 눌려지게 되므로 진공관(40)안의 탄성층(42) 벽면에 밀착되기 때문에 진공효과가 뛰어나게 된다. 본 발명에 있어서 384 웰 플레이트를 사용할 경우, 모세관이 32개로 구성되어 있어 한 플레이트당 12번의 반복 시스템을 걸치게 된다. 상기 기구에 의해 한 위치에서 반복적으로 수회의 스팟이 형성될 수도 있고, 다른 위치로 이동하여 같은 동작이 반복될 수도 있다. 상기 스팟팅 기구의 시료(3)가 들어있는 모세관(8)을 기판에 대면 모세관 안의 시료(3)는 기판상에 스팟을 형성하게 되고, 다시 다음 기판으로 이동하여 동일하게 스팟이 형성된다.
모세관(8)의 직경이 스팟의 직경을 결정하기 때문에 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서는 모세관(8)의 직경을 내경/외경이 45/105㎛ 또는 75/150㎛를 사용하였는 바, 여기에 제한되지 않고 사용자에 따라 다양하게 조절될 수 있다. 따라서 본 발명에 따라 모세관의 내경은 바람직하게는 2㎛ 내지 700㎛, 외경은 바람직하게는 90㎛ 내지 850㎛로 조절하여 사용될 수 있다. 상기 두 종류의 직경을 갖는 모세관(8)이 사용되었을 때 형성되는 스팟의 직경은 약 100㎛, 150㎛이다. 따라서, 본 발명은 균일한 직경의 모세관을 사용하기 때문에 찍히는 용액의 양이 일정하게 유지되어 작동시 일정한 양이 반복적으로 스팟팅되는 이점이 있다. 스팟사이의 간격은 스팟이 겹치기 않게끔 원하는 스팟 수에 따라 조절된다. 본 발명에 있어서는 96 웰 플레이트 또는 384 웰 플레이트 등을 사용하여 단시간 안에 일률적으로 시료를 고체 기판 상에 미세배열할 수 있다.
또한, 본 발명을 도 3 내지 도 8을 참고로 하여 설명하면, 자동 시료 미세배열 장치를 제공한다. 본 발명의 장치에 있어서, 도 5를 참고로 하면, 플레이트(2)는 13개가 2줄로 랙 시스템(4)안에 단계적으로 적층되어 총 26개가 적층된 구조를 취하고 있다. 384 웰 플레이트를 사용하면 본 발명에 있어서는 9984(384x26)개의시료를 한번에 처리할 수 있게 된다. 플레이트(2)가 적층되어 있는 랙 시스템(4)은 LM 가이드를 설치하고 여기에 벨트를 연결하고 스테핑 모터에 의해 자동적으로 상하로 움직이게 되고 상하로 움직이는 랙 시스템으로부터 플레이트(2)는 플레이트 이송 수단(20)에 의해 랙 시스템(4)으로부터 개별적으로 꺼내어지게 되며 이동된 후 뚜껑 개폐 수단(22)에 의해 뚜껑이 열린 후 스파팅 기구에 의해 플레이트(2) 안의 시료(3)가 취해지게 된다(도 3 참조). 상기 뚜껑 개폐 수단은 진공 흡입관을 포함하고 있어 플레이트 뚜껑이 진공 흡입에 의해 뚜겅 개폐 수단에 부착하게 된다. 플레이트 안의 시료가 모두 사용된 후에는 뚜껑 개폐 수단에 의해 자동적으로 플레이트(2)의 뚜껑은 닫히고 원위치로 옮겨지고 다음 플레이트를 취하는 작업이 동일하게 진행된다. 본 발명에 있어서는 다수의 플레이트의 자동적인 착탈이 가능하다는 점에 특징이 있다.
더욱 본 발명을 도 6a와 6b를 참고로 하여 설명하면, 지지대(18) 바닥에는 기판(16)이 놓여졌을 시 움직이지 않도록 기판(16)이 놓여지는 바닥에 길게 홈(19)이 형성되어 있고, 더욱 홈(19) 중앙에 지지대 안으로 관(17)이 형성되고 여기에 진공관이 연결되어 기기의 작동시에 기판을 진공으로 고정시키기 때문에 기판은 움직이지 않게 된다. 작동시에 밸브의 개폐에 의해 진공여부는 조절이 된다. 지지대(18)에는 원하는 수만큼 기판이 배열될 수 있으나 본 발명의 실시예에 있어서는 최대 100개까지 배열될 수 있도록 되어 있다.
본 발명에 있어서, 스파팅 기구는 X축, Y축, Z축 방향으로 자유롭게 이동된다. 본 발명의 X, Y, Z축 이동수단은 본 발명의 일 실시예에 있어서는 X,Y,Z축 직교좌표 로봇을 의미한다. X축과 Y축 상으로 축(28, 30)이 장착되고 이러한 축은 본 발명의 실시예에 있어서는 LM 가이드를 설치하고 2개의 LM 가이드 사이에 볼 스크류(ball screw)를 설치한 후 여기에 스테핑 모터가 연결되어 X축, Y축상의 원하는 위치로 정밀하게 이동이 가능하도록 하였고, Z축(32) 방향으로도 상기한 바와 같이 스팟팅 기구가 상하로 움직임이 정밀하게 반복적으로 가능하도록 하였다. 본 발명에 있어서는 X축(28), Y축(30), Z축(32)으로의 이동속도가 조절수단에 의해서 조절이 가능하므로 스팟팅 기구의 X, Y, Z축으로의 이동속도는 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 도 7과 도 8을 참고로 하여 설명하면, 본 발명의 자동 시료 미세배열 장치는 스팟팅 기구를 세척하는 수단을 포함한다. 본 발명의 세척 수단은 세척액이 들어있는 세척 블록(12)과 진공으로 시료를 제거하기 위한 진공 블록(14)으로 이루어진다. 도 7a에 도시된 바와 같이, 세척블록은 3개의 분리된 용기로 나누어지는데 제 1 용기(34)에서 세척한 후 제2 용기(36)에서 떨어지는 세척액을 처리하고 제 3 용기(38)에서 더욱 세척을 하게 된다. 도 7b을 참조하면 본 발명은 세척액이 공급되는 입구(35)와 세척액이 넘치지 않게 배수되는 배수구(37)가 설치되어 있다. 세척액으로 세척한 후에 진공제거를 위해 도 7에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 있어서는 32개의 진공관(40)이 형성되어 있다. 도 7b를 참고로 하여 보면 진공관(40)은 실리콘으로 이루어지는 탄성층(42)이 아래로 좁아지는 형식으로 되어 있어 본 발명의 스팟팅 기구는 이 탄성층(42) 부분에 걸쳐지게 되고, 스파팅 기구의 무게추(24)의 위에 누르는 스프링(11)으로 인해 더욱 탄성층 표면과 강하게 밀착된다. 따라서, 진공처리를 하면 모세관 안의 시료만 진공에 의해 확실히 제거되게 된다. 본 발명에 있어서, 시료(3)를 취하여 스팟팅을 하고 난 후, 남아있는 시료(3)는 세척 블록(12)에 담그어 세척된 다음에 진공 블록(14)에 넣어 진공으로 모세관 안의 시료(3)는 더욱 제거된 후, 새로운 시료를 다시 취하기 위해 이동된다. 따라서 각기 다른 종류의 시료가 반복적으로 스팟팅 될 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 있어서 그 작동순서를 살펴보면, 스위치를 올리면 초기화가 진행되고 랙 시스템(4)이 모터에 의해 위로 올라가면 플레이트 이송 수단(20)에 의해 첫 번째 플레이트(2)가 꺼내어져 이동되고 뚜껑 개폐 수단(22)에 의해 뚜껑이 자동적으로 열린 다음 스파팅 기구가 플레이트안의 시료(3)를 취하게 된다. 다음에 시료(3)를 담고 있는 스파팅 기구가 X축, Y축 상의 직교좌표 로봇(28, 30)에 의해 기판상의 원하는 위치로 이동되어 원하는 위치에 도달되면 스파팅 기구는 Z축 상의 직교좌표 로봇(32)에 의해 아래로 이동되어 모세관(8) 끝 부분이 기판(16)상에 닫게 되고 스팟이 형성되게 된다. 스팟이 형성된 후 스팟팅 기구는 Z축 직교좌표 로봇에 의해 다시 위로 이동하여 다음 위치로 이동하게 되고 다른 기판(16)상의 정해진 위치에 마찬가지로 스팟이 형성되게 된다. 이러한 방식으로 스팟팅 기구에 의해 기판상의 원하는 위치에 원하는 수만큼 스파팅이 반복적으로 수행된다(도 4 참조). 만약 100개의 기판에 스파팅을 하게 된다면 시료(3)를 묻힌 스파팅 기구는 스파팅을 100번하게 된다. 그러나 제작할 칩의 수량을 감안하여 기판의 수는 조절될 수 있으며 기판 상에 형성되는 스팟의 수도 사용자에 따라 조절이 가능하다. 원하는 수만큼 스파팅을 하고 난 후 시료가 남아있는 스파팅 기구는 선택적으로세척블록(12)에 담그어져서 단계적으로 세척이 진행되고 마지막으로 진공 블록(14)에서 시료는 감압여과에 의해 완전히 제거되게 된다. 본 발명에 있어서 세척의 횟수는 조절될 수 있다. 본 발명의 실시예에 있어서 세척액 세척과 진공세척을 끝낸 후에 스파팅 기구는 새로운 시료를 취하게 되고 기판(16)상의 다른 원하는 위치로 이동하여 반복적으로 스팟팅 작업을 하게 된다. 이러한 반복적인 과정을 통하여 생물학적 시료로 구성된 스팟이 미세하게 배열된 마이크로칩이 형성될 수 있다. 이 모든 과정은 조절 수단, 예를 들면 프로그램에 의해 자동적으로 조절된다. 본 발명의 자동 시료 미세배열 장치를 이용하면 9984(384x26)개의 시료를 한번의 작동으로 한번에 수행할 수 있어 대용량의 샘플을 동시에 처리할 수 있으며 그 조작이 매우 간편하고 쉬우므로, 당 업자가 고체 기판상에 DNA 등과 같은 시료가 미세배열된 마이크로칩을 대량으로 얻을수 있다.
본 발명에 있어서는 조절 수단에 의해 스팟과 스팟사이의 간격이 최소 5㎛ 단위로 조절될 수 있으며 스팟팅 속도는 초당 7개의 스팟을 형성할 수 있으나 더욱 조절될 수 있으며 X축 Y의 이동량이 최소 5㎛로 이동할 수 있기 때문에 뛰어난 위치 정밀도와 위치 재현성이 제공된다. 또한 사용자에 따라 제작할 칩의 수량, 칩당 스팟의 개수, 스팟사이의 간격, 스팟팅하는 시간, 스팟당 분주횟수, 스팟팅 후 지연시간 등이 원하는 대로 조절될 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명의 자동화된 시료 미세배열 장치에 의해서, 고체평면 위의 1cm2내에 수천, 수만 종류의 원하는 시료를 고밀도로 일정한 양으로, 일정한 간격으로 부착시킴으로서 생체분자가 미세배열된 마이크로칩이 대량으로 빠르고 손쉽게 얻어질 수 있다.
Claims (15)
- 긴 관(6)과, 상기 긴 관(6)의 한 끝에 삽입된 모세관(8)과, 모세관이 삽입된 관 안의 끝 부분에 형성된 구멍(10)으로 이루어지는 스팟팅 기구.
- 제 1 항에 있어서, 상기 모세관의 내경이 2㎛ 내지 700㎛이고, 외경이 90㎛ 내지 850㎛인 것을 특징으로 하는 스팟팅 기구.
- 생물학적 시료를 미세하게 배열하는 장치에 있어서, 다수의 플레이트(2)의 임의적 착탈이 가능한 랙 시스템(4)과; 모세관(8)으로 이루어지는 시료를 스팟팅하기 위한 스팟팅 기구와; 상기 스팟팅 기구를 기판상의 원하는 위치로 이동시키기 위한 X,Y,Z축 이동수단과; 상기 스팟팅 기구를 세척하기 위한 세척 수단; 및 기판(16)이 배열되는 지지대(18)를 포함하는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 상기 스팟팅 기구는 더욱 긴 관(6)의 한 끝에 삽입된 모세관(8)과, 모세관이 삽입된 관 안의 끝 부분에 형성된 구멍(10)으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 또는 제 4 항에 있어서, 동시에 다수의 스팟을 형성하기 위해서 상기스팟팅 기구를 1개 내지 36개 포함하는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 상기 렉 시스템에 표준 웰 플레이트를 5개 내지 100개 장착하는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 상기 모세관의 내경이 2㎛ 내지 700㎛이고, 외경이 90㎛ 내지 850㎛인 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 스팟팅 기구의 상부에 스팟팅 기구를 진공블록의 진공관안으로 더욱 눌러주기위한 수단이 구비되는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 상기 X,Y,Z축 이동수단은 X,Y,Z축 직교좌표 로봇인 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 상기 지지대(18)에 기판을 고정시키기 위한 진공관(40)이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 상기 세척 수단은 세척 블록(12)와 진공 블록(14)을 포함하는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 11 항에 있어서, 상기 진공블록(14)은 상기 스팟팅 기구를 삽입시키기 위한 다수의 진공관(40)과, 스팟팅 기구를 밀착시켜 진공을 형성하기 위한 탄성층(42)을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 플레이트 이송 수단(20)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 제 3 항에 있어서, 플레이트 뚜껑 개폐 수단(22)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자동 시료 미세배열 장치.
- 생물학적 시료를 미세하게 배열하는 장치에 있어서, 다수의 플레이트(2)의 임의적 착탈이 가능한 랙 시스템(4)과; 모세관(8)으로 이루어지는 시료를 스팟팅하기 위한 스팟팅 기구와; 상기 스팟팅 기구를 기판상의 원하는 위치로 이동시키기 위한 X,Y,Z축 이동수단과; 상기 스팟팅 기구를 세척하기 위한 세척 수단; 및 기판(16)이 배열되는 지지대(18)를 포함하는 자동 시료 미세배열 장치의 시료 미세배열 방법에 있어서,스팟팅 기구에 의해 플레이트로부터 시료를 취하는 단계,상기 스팟팅 기구를 기판 상의 원하는 위치로 이동하는 단계,기판 상에 반복적으로 스팟팅하는 단계, 및스팟팅 기구를 세척하는 단계를 포함하는 시료 미세배열 방법.
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|---|---|---|---|---|
| KR100340126B1 (ko) * | 2000-03-24 | 2002-06-10 | 박한오 | 자동 생물학적 시료 미세배열 장치 |
| KR100717819B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2007-05-11 | (주)바이오니아 | 생물학적 시료의 미세 배열을 위한 스팟팅 장치 |
| KR100419002B1 (ko) * | 2001-05-11 | 2004-02-14 | (주)로봇앤드디자인 | 글래스 칩 자세조정 장치 |
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Citations (6)
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1999
- 1999-08-06 KR KR1019990032275A patent/KR100320752B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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