JP3682419B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性であり、且つ肌荒れ及び皮膚の老化の防止，改善効果が向上した皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、カッコンの抽出物及び抽出分画物より選択した１種又は２種以上、もしくはその有効成分である4',7-ジヒドロキシイソフラボンと、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択される１種又は２種以上、もしくはさらにリン脂質の１種又は２種以上とを併用して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
加齢や紫外線曝露，皮膚組織内において発生する活性酸素種等による酸化的ストレス、薬物や種々のアレルゲンとの接触などにより、皮膚の炎症反応や皮膚の老化が進行することが知られている。これまで皮膚外用剤の分野では、かかる皮膚の炎症や老化を防止するべく、活性酸素種消去剤や抗炎症剤，抗アレルギー剤等多くの生理活性成分の探索及び検討がなされてきた。また、加齢や前記ストレスにより、真皮マトリックス成分であるコラーゲンの架橋等修飾により皮膚の老化症状が進行することが明らかになるにつれ、皮膚組織内においてその産生を促進する作用を有する物質の検討もなされている。近年は、消費者の天然志向及び植物志向を反映してか、かかる成分を植物に求める傾向が強くなっている。
【０００３】
しかしながら、すでに報告されている植物起源の上記成分の中には、活性が低いため、皮膚外用剤に配合して十分な作用効果を得るにはかなりの高濃度を要したり、安定性や安全性上問題があったり、皮膚外用剤に好ましくない色や臭いを付与してしまうものがあったりして、皮膚外用剤に配合した際に、製剤安定性及び安全性と、作用効果のすべての面で満足できるものは少ないのが現状であった。また皮膚の炎症反応や老化は、種々の要因が複雑に関与し合って進行するため、前記反応の一部の過程のみに作用する物質を用いても十分な効果は得られなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性であり、さらに複雑な皮膚の炎症性反応等を抑制し、肌荒れや皮膚の老化の防止，改善効果が向上した皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するべく種々検討したところ、本発明者らはカッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物に高い線維芽細胞賦活作用及びコラーゲン産生促進作用を見いだし、さらにこれらより選択した１種又は２種以上と、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択される１種又は２種以上とを併用して皮膚外用剤に含有させることにより、良好な製剤安定性が得られ、且つ皮膚に対して低刺激性であり、さらに肌荒れ及び皮膚の老化の防止，改善効果の向上が得られること、及びさらにリン脂質の１種又は２種以上を併用することにより、前記効果がより増強されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
特に、カッコン抽出物及び抽出分画物として、4',7-ジヒドロキシイソフラボン（ダイゼイン）含有量の高いものを用いると、良好な効果が得られ、また4',7-ジヒドロキシイソフラボン自体と併用してもよい。
【０００７】
なお、カッコン抽出物については、ムコ多糖断片化抑制，活性酸素消去，抗酸化作用（特開平６−２４９３７）、脂肪合成促進作用（特開平１１−１９９４９９）、毛乳頭活性化作用（特開平１１−２４０８２３）が開示され、ヒアルロン酸産生促進作用も報告されている（日本薬学会第１２０年会講演要旨集２，第５８ページ，２０００年）が、Ｉ型コラーゲンの産生促進作用については全く知られていない。さらに、7-イソプロポキシイソフラボンの代謝物についてＩ型コラーゲンの合成促進作用が報告されている（Calcified Tissue International 55(5) 356-362 (1994)）が、カッコン抽出物中の4',7-ジヒドロキシイソフラボンについては抗アセチルコリン作用を有することは周知であるものの、かかる報告はこれまでなされていない。
【０００８】
また、N-アシルアミノ酸及びその塩については、低刺激性の界面活性剤又は安定化剤として、皮膚外用剤に汎用されているが、カッコンの抽出物もしくは抽出分画物又は4',7-ジヒドロキシイソフラボンと、N-アシルアミノ酸等とを併用することにより得られる本発明の効果や、さらにリン脂質を併用して得られる効果については、これまで全く示唆すらされていない。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において用いるカッコン（Puerariae Radix）は、マメ科（Leguminosae）に属する落葉藤本であるクズ（Pueraria lobata Ohwi）の周皮を除いた根であり、日本産，韓国産及び中国産の角カッコン，板カッコン及び粉カッコンを用いることができる。
【００１０】
カッコン（Puerariae Radix）は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。
【００１１】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【００１２】
カッコン（Puerariae Radix）の上記溶媒による抽出物は、そのままでも本発明に係る皮膚外用剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。特に、イオン交換吸着樹脂に吸着させた後、水・エタノール混合溶媒にて順次溶出した際、５０容量％〜９９．５容量％エタノール水溶液により溶出される画分が4',7-ジヒドロキシイソフラボンを最も多く含有し、コラーゲン産生促進作用の点から最も好ましく用いられる。イオン交換樹脂としては、ＤＩＡＩＯＮ ＭＣＩゲル ＨＰ-20（三菱化学株式会社製）等が好ましく用いられる。カッコンの前記抽出物やその処理物及び分画物は、各処理及び分画の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００１３】
また本発明においては、上記したカッコンの抽出物又はその分画物の替わりに、精製した4',7-ジヒドロキシイソフラボンを用いてもよい。
【００１４】
本発明において、上記カッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物の１種又は２種以上、もしくは4',7-ジヒドロキシイソフラボンと併用するN-アシルアミノ酸としては、炭素数６〜２６程度の直鎖状又は分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和アシル基を有するアミノ酸が好ましく用いられる。たとえば、N-ヘキサノイル（カプロイル）グリシン，N-オクタノイル（カプリロイル）グリシン，N-デカノイル（カプリノイル）グリシン，N-ドデカノイル（ラウロイル）グリシン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）グリシン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）グリシン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）グリシン，N-エイコサノイル（アラキノイル）グリシン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）グリシン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）グリシン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）グリシン，N-オクテノイルグリシン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）グリシン，N-ドデセノイルグリシン，N-テトラデセノイルグリシン，N-ヘキサデセノイルグリシン，N-オクタデセノイルグリシン，N-ヤシ油脂肪酸アシルグリシン，N-ヘキサノイル（カプロイル）アラニン，N-オクタノイル（カプリロイル）アラニン，N-デカノイル（カプリノイル）アラニン，N-ドデカノイル（ラウロイル）アラニン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）アラニン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）アラニン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）アラニン，N-エイコサノイル（アラキノイル）アラニン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）アラニン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）アラニン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）アラニン，N-オクテノイルアラニン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）アラニン，N-ドデセノイルアラニン，N-テトラデセノイルアラニン，N-ヘキサデセノイルアラニン，N-オクタデセノイルアラニン，N-ヤシ油脂肪酸アシルアラニン，N-ヘキサノイル（カプロイル）メチル-β-アラニン，N-オクタノイル（カプリロイル）メチル-β-アラニン，N-デカノイル（カプリノイル）メチル-β-アラニン，N-ドデカノイル（ラウロイル）メチル-β-アラニン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）メチル-β-アラニン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）メチル-β-アラニン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）メチル-β-アラニン，N-エイコサノイル（アラキノイル）メチル-β-アラニン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）メチル-β-アラニン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）メチル-β-アラニン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）メチル-β-アラニン，N-オクテノイルメチル-β-アラニン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）メチル-β-アラニン，N-ドデセノイルメチル-β-アラニン，N-テトラデセノイルメチル-β-アラニン，N-ヘキサデセノイルメチル-β-アラニン，N-オクタデセノイルメチル-β-アラニン，N-ヤシ油脂肪酸アシルメチル-β-アラニン，N-ヘキサノイル（カプロイル）サルコシン，N-オクタノイル（カプリロイル）サルコシン，N-デカノイル（カプリノイル）サルコシン，N-ドデカノイル（ラウロイル）サルコシン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）サルコシン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）サルコシン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）サルコシン，N-エイコサノイル（アラキノイル）サルコシン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）サルコシン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）サルコシン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）サルコシン，N-オクテノイルサルコシン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）サルコシン，N-ドデセノイルサルコシン，N-テトラデセノイルサルコシン，N-ヘキサデセノイルサルコシン，N-オクタデセノイルサルコシン，N-ヤシ油脂肪酸アシルサルコシン，N-ヘキサノイル（カプロイル）アスパラギン酸，N-オクタノイル（カプリロイル）アスパラギン酸，N-デカノイル（カプリノイル）アスパラギン酸，N-ドデカノイル（ラウロイル）アスパラギン酸，N-テトラデカノイル（ミリストイル）アスパラギン酸，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）アスパラギン酸，N-オクタデカノイル（ステアロイル）アスパラギン酸，N-エイコサノイル（アラキノイル）アスパラギン酸，N-ドコサノイル（ベヘノイル）アスパラギン酸，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）アスパラギン酸，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）アスパラギン酸，N-オクテノイルアスパラギン酸，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）アスパラギン酸，N-ドデセノイルアスパラギン酸，N-テトラデセノイルアスパラギン酸，N-ヘキサデセノイルアスパラギン酸，N-オクタデセノイルアスパラギン酸，N-ヤシ油脂肪酸アシルアスパラギン酸，N-ヘキサノイル（カプロイル）グルタミン酸，N-オクタノイル（カプリロイル）グルタミン酸，N-デカノイル（カプリノイル）グルタミン酸，N-ドデカノイル（ラウロイル）グルタミン酸，N-テトラデカノイル（ミリストイル）グルタミン酸，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）グルタミン酸，N-オクタデカノイル（ステアロイル）グルタミン酸，N-エイコサノイル（アラキノイル）グルタミン酸，N-ドコサノイル（ベヘノイル）グルタミン酸，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）グルタミン酸，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）グルタミン酸，N-オクテノイルグルタミン酸，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）グルタミン酸，N-ドデセノイルグルタミン酸，N-テトラデセノイルグルタミン酸，N-ヘキサデセノイルグルタミン酸，N-オクタデセノイルグルタミン酸，N-ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸，N-ヘキサノイル（カプロイル）メチルタウリン，N-オクタノイル（カプリロイル）メチルタウリン，N-デカノイル（カプリノイル）メチルタウリン，N-ドデカノイル（ラウロイル）メチルタウリン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）メチルタウリン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）メチルタウリン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）メチルタウリン，N-エイコサノイル（アラキノイル）メチルタウリン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）メチルタウリン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）メチルタウリン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）メチルタウリン，N-オクテノイルメチルタウリン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）メチルタウリン，N-ドデセノイルメチルタウリン，N-テトラデセノイルメチルタウリン，N-ヘキサデセノイルメチルタウリン，N-オクタデセノイルメチルタウリン，N-ヤシ油脂肪酸アシルメチルタウリンなどが挙げられる。これらについて、光学異性体を有する場合はD体，L体，DL体のいずれをも用いることができ、アシル基に関しては、二重結合の位置の相違による構造異性体や、cis体,trans体等立体異性体を有する場合には、いずれの異性体のアシル基を有するものを用いてもよい。
【００１５】
また上記N-アシルアミノ酸の塩としては、ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩，カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩等のアルカノールアミン塩等が好適なものとして挙げられる。本発明に係る皮膚外用剤には、これらN-アシルアミノ酸及びその塩より１種又は２種以上を選択して用いる。
【００１６】
さらに本発明においては、リン脂質より選択した１種又は２種以上を含有させることにより、製剤安定性や肌荒れ及び皮膚の老化の防止，改善効果を一層向上させることができる。
【００１７】
本発明において用い得るリン脂質としては、ホスファチジルコリン（レシチン），ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，ホスファチジルグリセロール，ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン），ホスファチジン酸等のグリセロリン脂質、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン），リゾホスファチジルエタノールアミン，リゾホスファチジルセリン，リゾホスファチジルイノシトール，リゾホスファチジルグリセロール，リゾホスファチジン酸等のリゾグリセロリン脂質、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、及びこれらの水素添加物などが挙げられ、大豆，卵黄等動植物より抽出，分離したり、化学的もしくは酵素的方法により合成されて得られる市販の化粧料又は医薬品用原料を用いることができる。これらの中でも、製剤安定化効果の点で、ホスファチジルコリン及びその水素添加物が最も好ましく用いられる。
【００１８】
本発明においては、カッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物の１種又は２種以上、もしくは4',7-ジヒドロキシイソフラボンと、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択した１種又は２種以上、或いはさらにリン脂質の１種又は２種以上とを皮膚外用剤に含有させる。皮膚外用剤全量あたりの配合量としては、カッコン（Puerariae Radix）の抽出物又は抽出分画物についてはその調製方法により異なるが、０．０００１〜５．０重量％程度、4',7-ジヒドロキシイソフラボンについては０．００００１〜０．１重量％程度、N-アシルアミノ酸及びその塩の１種又は２種以上については、これら全量で０．０１〜５．０重量％程度、リン脂質については５．０重量％程度以下とするのが適切である。
【００１９】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤，粉末剤，顆粒剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム等の下地化粧料、乳液状，油性，固形状等の各剤型のファンデーション，アイカラー，チークカラー等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ネッククリーム，ボディローション等の身体用化粧料等として提供することができる。
【００２０】
なお本発明に係る皮膚外用剤には、他の油性成分及び界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗酸化剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料や、皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，美白剤等の生理活性成分を含有させることができる。
【００２１】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【００２２】
まず、本発明に係る皮膚外用剤に含有させるカッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物の調製について示す。
【００２３】
［カッコン抽出物１］
カッコンの乾燥粉末２００ｇをエタノール１リットル中に浸漬し、２０℃で７日間静置して抽出し、抽出液をろ過して回収した後濃縮，乾固し、凍結乾燥して、標記カッコン抽出物とした。
【００２４】
［カッコン抽出物２］
カッコン５００ｇを細切し、エタノール２リットル中にて２０℃で３日間撹拌抽出し、抽出液をろ過して回収した後濃縮，乾固し、グリセリン１リットルに溶解して、標記カッコン抽出物とした。
【００２５】
［カッコン抽出物３］
カッコン２５０ｇを乾燥，粉砕し、５０容量％エタノール水溶液２リットル中にて２０℃で７日間浸漬した後、ろ過してろ液を回収して、カッコン抽出物３とした。
【００２６】
［カッコン抽出分画物１〜４］
カッコン（Puerariae Radix）５００ｇを乾燥，粉砕し、エタノール２リットル中に浸漬して、２０℃で７日間静置して抽出した後、ろ過してろ液を回収し、次いで濃縮，乾固して凍結乾燥する。この乾燥粉末３６．０ｇをエタノール５００ｍｌに溶解し、さらに精製水１５００ｍｌを加え、６００ｍｌのＤＩＡＩＯＮＭＣＩゲル ＨＰ-20（三菱化学株式会社製）を添加して１時間撹拌した後、ろ過して前記樹脂を回収してカラムに充填し、水・エタノールの混合溶媒にて順次段階的に溶出した。その際、５０容量％エタノール水溶液，７０容量％エタノール水溶液，９０容量％エタノール水溶液及び９９．５容量％エタノール水溶液にて溶出される画分を回収し、それぞれ凍結乾燥して、標記抽出分画物１〜４とした。
【００２７】
また、以下の本発明の実施例において配合したN-アシルアミノ酸及びその塩、並びにリン脂質は、医薬品又は化粧料用として市販されているものを用いた。
【００２８】
続いて、本発明に係る皮膚外用剤についての実施例の処方を示す。
【００２９】
［実施例１］ ローション剤
（１）エタノール １０．００（重量％）
（２）ショ糖モノラウリン酸エステル ０．２０
（３）カッコン抽出物１ ０．０５
（４）グリセリン ４．００
（５）1,3-ブチレングリコール ６．００
（６）N-ヤシ油脂肪酸アシルグリシンカリウム ０．２０
（７）キサンタンガム ０．１０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（９）クエン酸 ０．０１
（10）精製水 ７９．３４
製法：(1)に(2)，(3)を添加して溶解し、アルコール相とする。一方、(10)に(4)〜(9)を順次溶解して水相とする。水相にアルコール相を添加し、撹拌，混合する。
【００３０】
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合し、加熱溶解して８５℃とする。一方、(7)〜(11)の水相成分を混合，溶解して８５℃に加熱し、これに前記油相を撹拌しながら加えて予備乳化した後、ホモミキサーにて均一とし、次いで冷却して４０℃にて(12)〜(15)をあらかじめ混合，溶解して添加，混合する。
【００３１】
［実施例３］ 水中油型クリーム剤
（１）ステアリルアルコール ６．００（重量％）
（２）ステアリン酸 ２．００
（３）ミツロウ ４．００
（４）スクワラン １６．００
（５）ホホバ油 ３．００
（６）グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（７）N-ミリストイル-DL-グルタミン酸ナトリウム ３．００
（８）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１０
（９）L-リジン ０．２０
（10）グリセリン ５．００
（11）プロピレングリコール ２．００
（12）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（13）カッコン抽出分画物２ ０．０２
（14）精製水 ５６．４８
（15）香料 ０．１０
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合し、加熱溶解して７０℃とする。一方、(12)，(13)を(10)及び(11)に溶解して(7)〜(9)とともに(14)に加えて混合，溶解し、７０℃に加熱したものに前記油相を撹拌しながら加えて予備乳化した後、ホモミキサーにて均一とし、次いで冷却して４０℃にて(15)を添加，混合する。
【００３２】
製法：(1)〜(5)を順次(6)に添加して混合，溶解し、これに(7)〜(10)をあらかじめ混合，溶解して加え、均一に混合する。
【００３３】
製法：(1)〜(3)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃とする。一方、(4)〜(6)の水相成分を混合，加熱して７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却した後、４０℃にて(7)を添加，混合する。
【００３４】
製法：(5)を(4)に溶解し、(1)〜(3)とともに(6)に添加して均一に混合し、これに(7)を加えて分散する。なお、(7)の4',7-ジヒドロキシイソフラボン内包リポソームは、１．０(w/v)％の4',7-ジヒドロキシイソフラボン５０容量％エタノール水溶液１００ｍｌに、大豆レシチン８０ｇを添加して５５℃で懸濁し、次いで超音波処理してリポソームを調製し、遠心分離により回収して得た。
【００３５】
［実施例７］ マッサージクリーム
（１）スクワラン ３５．５０（重量％）
（２）ホホバ油 ５．００
（３）ヤシ油脂肪酸トリグリセリド ３．００
（４）ステアリン酸 １．００
（５）ミツロウ ０．１５
（６）水素添加大豆レシチン １．００
（７）N-ヤシ油脂肪酸アシル-L-グルタミン酸カリウム １．００
（８）ヘキサグリセリルモノステアリン酸エステル ３．００
（９）ショ糖モノラウリン酸エステル ０．５０
（10）ショ糖モノステアリン酸エステル １．００
（11）1,3-ブチレングリコール ７．５０
（12）カルボキシビニルポリマー ０．１５
（13）カッコン抽出物２ ０．５０
（14）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（15）精製水 ３９．００
（16）L-アルギニン（１０．０重量％水溶液） １．５０
（17）香料 ０．１０
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱溶解し、８０℃とする。一方、(7)〜(15)の水相成分を混合，溶解して８０℃に加熱し、これに前記油相を徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーにて均一とした後冷却し、５０℃にて(16)，(17)を添加してさらに冷却する。
【００３６】
［実施例８］ クレンジングクリーム
（１）スクワラン ５０．００（重量％）
（２）ベヘニルアルコール １．５０
（３）ステアリン酸 １．００
（４）硬化ヒマシ油 ０．５０
（５）ミツロウ ０．１０
（６）グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
（７）N-ステアロイル-L-アスパラギン酸ナトリウム １．００
（８）デカグリセリルモノラウリン酸エステル ３．００
（９）1,3-ブチレングリコール ７．００
（10）カッコン抽出物１ ０．０２
（11）カルボキシビニルポリマー ０．１５
（12）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（13）精製水 ３２．５３
（14）L-アルギニン（１０．０重量％水溶液） １．５０
（15）香料 ０．１０
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱溶解し、８０℃とする。一方、(10)，(12)を(9)に溶解して(7)，(8)，(11)とともに(13)に加えて混合，溶解して８０℃に加熱し、前記油相に徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーにて均一とした後冷却し、５０℃にて(14)，(15)を添加してさらに冷却する。
【００３７】
［実施例９］ 美容乳液
（１）スクワラン ８．０（重量％）
（２）ミツロウ １．０
（３）ステアリン酸 ０．１
（４）ベヘニルアルコール ０．２
（５）ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル ０．５
（６）大豆リン脂質 ０．５
（７）ポリグリセリルジステアリン酸エステル ４．０
（８）グリセリルトリイソステアリン酸エステル ２０．０
（９）ヤシ油 ６．０
（10）混合脂肪酸トリグリセリド ２．０
（11）グリセリン １０．０
（12）1,3-ブチレングリコール ７．０
（13）カルボキシビニルポリマー ０．２
（14）N-ステアロイル-L-グルタミン酸ナトリウム ０．２
（15）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（16）精製水 ３８．１
（17）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．０
（18）カッコン抽出物３ １．０
（19）香料 ０．１
製法：(1)〜(10)の油相成分を混合，加熱して溶解し、７５℃とする。一方、(11)〜(16)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。この水相に前記油相を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後５０℃にて(17)〜(19)を順次添加，混合する。
【００３８】
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(5)に(6)，(7)を溶解して(8)，(9)とともに(10)に加えて混合，加熱溶解し、これに(11)〜(13)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００３９】
［実施例１１］ 乳液状ファンデーション
（１）ステアリン酸 ２．００（重量％）
（２）スクワラン ５．００
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
（４）セタノール １．００
（５）デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
（６）1,3-ブチレンクリコール ６．００
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）N-ミリストイル-L-グルタミン酸カリウム ０．２５
（９）水酸化カリウム ０．０８
（10）精製水 ５２．３２
（11）酸化チタン ９．００
（12）タルク ７．４０
（13）ベンガラ ０．５０
（14）黄酸化鉄 １．１０
（15）黒酸化鉄 ０．１０
（16）カッコン抽出物３ １．００
（17）香料 ０．１５
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(6)〜(10)の水相成分を混合，加熱溶解し、これに(11)〜(15)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(16)，(17)を添加，混合する。
【００４０】
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(9)，(10)を(8)に溶解して(11)とともに(12)に加えて混合，溶解し、７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００４１】
上記本発明の実施例のうち、実施例１〜実施例６について使用試験を行い、皮膚の老化症状の改善効果を評価した。その際、実施例１〜実施例６において、配合したカッコン抽出分画物及びN-アシルアミノ酸塩を表１に示すように代替して比較例１〜比較例６とし、同時に使用試験に供した。
【００４２】
【表１】
【００４３】
皮膚の老化症状の改善効果は、小じわ形成及び皮膚弾性の低下が顕著に認められる４０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。小じわの程度については肉眼観察及び写真撮影により評価し、皮膚弾性についてはキュートメーターにより測定して、それぞれ使用試験開始前及び終了後の状態を比較し、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価した。結果は、各評価を得たパネラー数にて表２に示した。
【００４４】
【表２】
【００４５】
表２より明らかなように、本発明の実施例使用群では、いずれにおいても皮膚の老化症状の良好な改善が見られ、小じわについては５０％以上、皮膚弾性については５５％以上のパネラーにおいて明確な改善を認めていた。これに対し、カッコン抽出分画物を含有しない比較例４使用群では、明確な小じわ及び皮膚弾性の改善傾向は認められなかった。また、N-アシルアミノ酸塩を含有しない他の比較例使用群においても、明確な改善を認めたパネラーは、各対応する実施例使用群に比べて若干少なくなっていた。
【００４６】
また、本発明の実施例１〜実施例１２について、肌荒れ症状の改善効果を評価した。その際、実施例７〜実施例１２において、配合したカッコン抽出物、N-アシルアミノ酸又はその塩、及びホスファチジルイノシトールを表３に示すように代替して比較例７〜比較例１２とし、同時に試験に供した。肌荒れ症状の改善効果は、顕著な肌荒れ症状を呈する２０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。使用試験開始前及び終了後の皮膚の状態を、表４に示す評価基準に従って評価，点数化し、２０名の平均値を算出して表５に示した。
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】
表５より明らかなように、本発明の実施例使用群ではいずれにおいても顕著な肌荒れの改善が認められ、使用試験終了後において、皮膚の状態はほぼ良好な状態にまで改善されていた。一方、カッコン抽出物又は分画物を含有していない比較例４，比較例７及び比較例９使用群においては、ある程度の肌荒れ症状の改善は認められていたものの、その効果は不十分であった。また、カッコン抽出物又は抽出分画物を含有し、N-アシルアミノ酸又はその塩や、リン脂質を含有しない他の比較例使用群においては、良好な肌荒れの改善が認められていたが、その程度はそれぞれ対応する実施例使用群に比べて若干小さいものであった。
【００５１】
続いて、実施例１〜実施例１２について、比較例１〜比較例１２とともに製剤安定性と使用時の皮膚刺激性の評価を行った。製剤安定性については、実施例及び比較例のそれぞれを２５℃で６カ月間静置保存して状態観察を行い、相分離や含有成分の析出，凝集といった状態変化を全く認めなかった場合を○，前記状態変化をわずかに認めた場合を△，前記状態変化が顕著に認められた場合を×として表した。また、使用時の皮膚刺激性については、上述した肌荒れ症状を呈する女性パネラーによる使用試験の際、使用時に感じられるヒリヒリ感，チクチク感，痒みや痛みといった皮膚刺激感について、表６に示す評価基準に従って評価させ、２０名の評価点の平均値を算出して示した。これらの結果は、併せて表７に示した。
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
表７より明らかなように、本発明の実施例については、すべてにおいて良好な製剤安定性が認められていた。また、顕著な肌荒れ症状を呈するパネラーに使用させた場合であっても、皮膚刺激感は微妙に感じられる程度であり、皮膚刺激性はきわめて低いことが示された。これに対し比較例については、N-アシルアミノ酸塩を含有しない比較例２及び比較例８、さらにホスファチジルイノシトールを含有しない比較例１２において若干製剤安定性が低下していた。また、N-アシルアミノ酸又はその塩を他の界面活性剤又は精製水に代替した比較例１〜比較例３，比較例５，比較例６，比較例８，比較例１０及び比較例１１、N-アシルアミノ酸塩とホスファチジルイノシトールをそれぞれ精製水及び流動パラフィンに代替した比較例１２においては、若干の皮膚刺激性が認められていた。
【００５５】
なお、本発明の実施例１〜実施例１２については、男性パネラー３０名による４８時間の背部閉塞貼付試験においても、問題となる皮膚刺激性反応は認められなかった。
【００５６】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性であり、さらに複雑な皮膚の炎症性反応等を抑制し、肌荒れや皮膚の老化の防止，改善効果が向上した皮膚外用剤を得ることができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性であり、且つ肌荒れ及び皮膚の老化の防止，改善効果が向上した皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、カッコンの抽出物及び抽出分画物より選択した１種又は２種以上、もしくはその有効成分である4',7-ジヒドロキシイソフラボンと、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択される１種又は２種以上、もしくはさらにリン脂質の１種又は２種以上とを併用して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
加齢や紫外線曝露，皮膚組織内において発生する活性酸素種等による酸化的ストレス、薬物や種々のアレルゲンとの接触などにより、皮膚の炎症反応や皮膚の老化が進行することが知られている。これまで皮膚外用剤の分野では、かかる皮膚の炎症や老化を防止するべく、活性酸素種消去剤や抗炎症剤，抗アレルギー剤等多くの生理活性成分の探索及び検討がなされてきた。また、加齢や前記ストレスにより、真皮マトリックス成分であるコラーゲンの架橋等修飾により皮膚の老化症状が進行することが明らかになるにつれ、皮膚組織内においてその産生を促進する作用を有する物質の検討もなされている。近年は、消費者の天然志向及び植物志向を反映してか、かかる成分を植物に求める傾向が強くなっている。
【０００３】
しかしながら、すでに報告されている植物起源の上記成分の中には、活性が低いため、皮膚外用剤に配合して十分な作用効果を得るにはかなりの高濃度を要したり、安定性や安全性上問題があったり、皮膚外用剤に好ましくない色や臭いを付与してしまうものがあったりして、皮膚外用剤に配合した際に、製剤安定性及び安全性と、作用効果のすべての面で満足できるものは少ないのが現状であった。また皮膚の炎症反応や老化は、種々の要因が複雑に関与し合って進行するため、前記反応の一部の過程のみに作用する物質を用いても十分な効果は得られなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性であり、さらに複雑な皮膚の炎症性反応等を抑制し、肌荒れや皮膚の老化の防止，改善効果が向上した皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するべく種々検討したところ、本発明者らはカッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物に高い線維芽細胞賦活作用及びコラーゲン産生促進作用を見いだし、さらにこれらより選択した１種又は２種以上と、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択される１種又は２種以上とを併用して皮膚外用剤に含有させることにより、良好な製剤安定性が得られ、且つ皮膚に対して低刺激性であり、さらに肌荒れ及び皮膚の老化の防止，改善効果の向上が得られること、及びさらにリン脂質の１種又は２種以上を併用することにより、前記効果がより増強されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
特に、カッコン抽出物及び抽出分画物として、4',7-ジヒドロキシイソフラボン（ダイゼイン）含有量の高いものを用いると、良好な効果が得られ、また4',7-ジヒドロキシイソフラボン自体と併用してもよい。
【０００７】
なお、カッコン抽出物については、ムコ多糖断片化抑制，活性酸素消去，抗酸化作用（特開平６−２４９３７）、脂肪合成促進作用（特開平１１−１９９４９９）、毛乳頭活性化作用（特開平１１−２４０８２３）が開示され、ヒアルロン酸産生促進作用も報告されている（日本薬学会第１２０年会講演要旨集２，第５８ページ，２０００年）が、Ｉ型コラーゲンの産生促進作用については全く知られていない。さらに、7-イソプロポキシイソフラボンの代謝物についてＩ型コラーゲンの合成促進作用が報告されている（Calcified Tissue International 55(5) 356-362 (1994)）が、カッコン抽出物中の4',7-ジヒドロキシイソフラボンについては抗アセチルコリン作用を有することは周知であるものの、かかる報告はこれまでなされていない。
【０００８】
また、N-アシルアミノ酸及びその塩については、低刺激性の界面活性剤又は安定化剤として、皮膚外用剤に汎用されているが、カッコンの抽出物もしくは抽出分画物又は4',7-ジヒドロキシイソフラボンと、N-アシルアミノ酸等とを併用することにより得られる本発明の効果や、さらにリン脂質を併用して得られる効果については、これまで全く示唆すらされていない。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において用いるカッコン（Puerariae Radix）は、マメ科（Leguminosae）に属する落葉藤本であるクズ（Pueraria lobata Ohwi）の周皮を除いた根であり、日本産，韓国産及び中国産の角カッコン，板カッコン及び粉カッコンを用いることができる。
【００１０】
カッコン（Puerariae Radix）は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。
【００１１】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【００１２】
カッコン（Puerariae Radix）の上記溶媒による抽出物は、そのままでも本発明に係る皮膚外用剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。特に、イオン交換吸着樹脂に吸着させた後、水・エタノール混合溶媒にて順次溶出した際、５０容量％〜９９．５容量％エタノール水溶液により溶出される画分が4',7-ジヒドロキシイソフラボンを最も多く含有し、コラーゲン産生促進作用の点から最も好ましく用いられる。イオン交換樹脂としては、ＤＩＡＩＯＮ ＭＣＩゲル ＨＰ-20（三菱化学株式会社製）等が好ましく用いられる。カッコンの前記抽出物やその処理物及び分画物は、各処理及び分画の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００１３】
また本発明においては、上記したカッコンの抽出物又はその分画物の替わりに、精製した4',7-ジヒドロキシイソフラボンを用いてもよい。
【００１４】
本発明において、上記カッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物の１種又は２種以上、もしくは4',7-ジヒドロキシイソフラボンと併用するN-アシルアミノ酸としては、炭素数６〜２６程度の直鎖状又は分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和アシル基を有するアミノ酸が好ましく用いられる。たとえば、N-ヘキサノイル（カプロイル）グリシン，N-オクタノイル（カプリロイル）グリシン，N-デカノイル（カプリノイル）グリシン，N-ドデカノイル（ラウロイル）グリシン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）グリシン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）グリシン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）グリシン，N-エイコサノイル（アラキノイル）グリシン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）グリシン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）グリシン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）グリシン，N-オクテノイルグリシン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）グリシン，N-ドデセノイルグリシン，N-テトラデセノイルグリシン，N-ヘキサデセノイルグリシン，N-オクタデセノイルグリシン，N-ヤシ油脂肪酸アシルグリシン，N-ヘキサノイル（カプロイル）アラニン，N-オクタノイル（カプリロイル）アラニン，N-デカノイル（カプリノイル）アラニン，N-ドデカノイル（ラウロイル）アラニン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）アラニン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）アラニン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）アラニン，N-エイコサノイル（アラキノイル）アラニン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）アラニン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）アラニン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）アラニン，N-オクテノイルアラニン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）アラニン，N-ドデセノイルアラニン，N-テトラデセノイルアラニン，N-ヘキサデセノイルアラニン，N-オクタデセノイルアラニン，N-ヤシ油脂肪酸アシルアラニン，N-ヘキサノイル（カプロイル）メチル-β-アラニン，N-オクタノイル（カプリロイル）メチル-β-アラニン，N-デカノイル（カプリノイル）メチル-β-アラニン，N-ドデカノイル（ラウロイル）メチル-β-アラニン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）メチル-β-アラニン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）メチル-β-アラニン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）メチル-β-アラニン，N-エイコサノイル（アラキノイル）メチル-β-アラニン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）メチル-β-アラニン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）メチル-β-アラニン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）メチル-β-アラニン，N-オクテノイルメチル-β-アラニン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）メチル-β-アラニン，N-ドデセノイルメチル-β-アラニン，N-テトラデセノイルメチル-β-アラニン，N-ヘキサデセノイルメチル-β-アラニン，N-オクタデセノイルメチル-β-アラニン，N-ヤシ油脂肪酸アシルメチル-β-アラニン，N-ヘキサノイル（カプロイル）サルコシン，N-オクタノイル（カプリロイル）サルコシン，N-デカノイル（カプリノイル）サルコシン，N-ドデカノイル（ラウロイル）サルコシン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）サルコシン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）サルコシン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）サルコシン，N-エイコサノイル（アラキノイル）サルコシン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）サルコシン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）サルコシン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）サルコシン，N-オクテノイルサルコシン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）サルコシン，N-ドデセノイルサルコシン，N-テトラデセノイルサルコシン，N-ヘキサデセノイルサルコシン，N-オクタデセノイルサルコシン，N-ヤシ油脂肪酸アシルサルコシン，N-ヘキサノイル（カプロイル）アスパラギン酸，N-オクタノイル（カプリロイル）アスパラギン酸，N-デカノイル（カプリノイル）アスパラギン酸，N-ドデカノイル（ラウロイル）アスパラギン酸，N-テトラデカノイル（ミリストイル）アスパラギン酸，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）アスパラギン酸，N-オクタデカノイル（ステアロイル）アスパラギン酸，N-エイコサノイル（アラキノイル）アスパラギン酸，N-ドコサノイル（ベヘノイル）アスパラギン酸，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）アスパラギン酸，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）アスパラギン酸，N-オクテノイルアスパラギン酸，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）アスパラギン酸，N-ドデセノイルアスパラギン酸，N-テトラデセノイルアスパラギン酸，N-ヘキサデセノイルアスパラギン酸，N-オクタデセノイルアスパラギン酸，N-ヤシ油脂肪酸アシルアスパラギン酸，N-ヘキサノイル（カプロイル）グルタミン酸，N-オクタノイル（カプリロイル）グルタミン酸，N-デカノイル（カプリノイル）グルタミン酸，N-ドデカノイル（ラウロイル）グルタミン酸，N-テトラデカノイル（ミリストイル）グルタミン酸，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）グルタミン酸，N-オクタデカノイル（ステアロイル）グルタミン酸，N-エイコサノイル（アラキノイル）グルタミン酸，N-ドコサノイル（ベヘノイル）グルタミン酸，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）グルタミン酸，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）グルタミン酸，N-オクテノイルグルタミン酸，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）グルタミン酸，N-ドデセノイルグルタミン酸，N-テトラデセノイルグルタミン酸，N-ヘキサデセノイルグルタミン酸，N-オクタデセノイルグルタミン酸，N-ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸，N-ヘキサノイル（カプロイル）メチルタウリン，N-オクタノイル（カプリロイル）メチルタウリン，N-デカノイル（カプリノイル）メチルタウリン，N-ドデカノイル（ラウロイル）メチルタウリン，N-テトラデカノイル（ミリストイル）メチルタウリン，N-ヘキサデカノイル（パルミトイル）メチルタウリン，N-オクタデカノイル（ステアロイル）メチルタウリン，N-エイコサノイル（アラキノイル）メチルタウリン，N-ドコサノイル（ベヘノイル）メチルタウリン，N-テトラコサノイル（リグノセリノイル）メチルタウリン，N-ヘキサコサノイル（セロチノイル）メチルタウリン，N-オクテノイルメチルタウリン，N-ウンデセノイル（ウンデシレノイル）メチルタウリン，N-ドデセノイルメチルタウリン，N-テトラデセノイルメチルタウリン，N-ヘキサデセノイルメチルタウリン，N-オクタデセノイルメチルタウリン，N-ヤシ油脂肪酸アシルメチルタウリンなどが挙げられる。これらについて、光学異性体を有する場合はD体，L体，DL体のいずれをも用いることができ、アシル基に関しては、二重結合の位置の相違による構造異性体や、cis体,trans体等立体異性体を有する場合には、いずれの異性体のアシル基を有するものを用いてもよい。
【００１５】
また上記N-アシルアミノ酸の塩としては、ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩，カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩等のアルカノールアミン塩等が好適なものとして挙げられる。本発明に係る皮膚外用剤には、これらN-アシルアミノ酸及びその塩より１種又は２種以上を選択して用いる。
【００１６】
さらに本発明においては、リン脂質より選択した１種又は２種以上を含有させることにより、製剤安定性や肌荒れ及び皮膚の老化の防止，改善効果を一層向上させることができる。
【００１７】
本発明において用い得るリン脂質としては、ホスファチジルコリン（レシチン），ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，ホスファチジルグリセロール，ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン），ホスファチジン酸等のグリセロリン脂質、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン），リゾホスファチジルエタノールアミン，リゾホスファチジルセリン，リゾホスファチジルイノシトール，リゾホスファチジルグリセロール，リゾホスファチジン酸等のリゾグリセロリン脂質、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、及びこれらの水素添加物などが挙げられ、大豆，卵黄等動植物より抽出，分離したり、化学的もしくは酵素的方法により合成されて得られる市販の化粧料又は医薬品用原料を用いることができる。これらの中でも、製剤安定化効果の点で、ホスファチジルコリン及びその水素添加物が最も好ましく用いられる。
【００１８】
本発明においては、カッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物の１種又は２種以上、もしくは4',7-ジヒドロキシイソフラボンと、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択した１種又は２種以上、或いはさらにリン脂質の１種又は２種以上とを皮膚外用剤に含有させる。皮膚外用剤全量あたりの配合量としては、カッコン（Puerariae Radix）の抽出物又は抽出分画物についてはその調製方法により異なるが、０．０００１〜５．０重量％程度、4',7-ジヒドロキシイソフラボンについては０．００００１〜０．１重量％程度、N-アシルアミノ酸及びその塩の１種又は２種以上については、これら全量で０．０１〜５．０重量％程度、リン脂質については５．０重量％程度以下とするのが適切である。
【００１９】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤，粉末剤，顆粒剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム等の下地化粧料、乳液状，油性，固形状等の各剤型のファンデーション，アイカラー，チークカラー等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ネッククリーム，ボディローション等の身体用化粧料等として提供することができる。
【００２０】
なお本発明に係る皮膚外用剤には、他の油性成分及び界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗酸化剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料や、皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，美白剤等の生理活性成分を含有させることができる。
【００２１】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【００２２】
まず、本発明に係る皮膚外用剤に含有させるカッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物の調製について示す。
【００２３】
［カッコン抽出物１］
カッコンの乾燥粉末２００ｇをエタノール１リットル中に浸漬し、２０℃で７日間静置して抽出し、抽出液をろ過して回収した後濃縮，乾固し、凍結乾燥して、標記カッコン抽出物とした。
【００２４】
［カッコン抽出物２］
カッコン５００ｇを細切し、エタノール２リットル中にて２０℃で３日間撹拌抽出し、抽出液をろ過して回収した後濃縮，乾固し、グリセリン１リットルに溶解して、標記カッコン抽出物とした。
【００２５】
［カッコン抽出物３］
カッコン２５０ｇを乾燥，粉砕し、５０容量％エタノール水溶液２リットル中にて２０℃で７日間浸漬した後、ろ過してろ液を回収して、カッコン抽出物３とした。
【００２６】
［カッコン抽出分画物１〜４］
カッコン（Puerariae Radix）５００ｇを乾燥，粉砕し、エタノール２リットル中に浸漬して、２０℃で７日間静置して抽出した後、ろ過してろ液を回収し、次いで濃縮，乾固して凍結乾燥する。この乾燥粉末３６．０ｇをエタノール５００ｍｌに溶解し、さらに精製水１５００ｍｌを加え、６００ｍｌのＤＩＡＩＯＮＭＣＩゲル ＨＰ-20（三菱化学株式会社製）を添加して１時間撹拌した後、ろ過して前記樹脂を回収してカラムに充填し、水・エタノールの混合溶媒にて順次段階的に溶出した。その際、５０容量％エタノール水溶液，７０容量％エタノール水溶液，９０容量％エタノール水溶液及び９９．５容量％エタノール水溶液にて溶出される画分を回収し、それぞれ凍結乾燥して、標記抽出分画物１〜４とした。
【００２７】
また、以下の本発明の実施例において配合したN-アシルアミノ酸及びその塩、並びにリン脂質は、医薬品又は化粧料用として市販されているものを用いた。
【００２８】
続いて、本発明に係る皮膚外用剤についての実施例の処方を示す。
【００２９】
［実施例１］ ローション剤
（１）エタノール １０．００（重量％）
（２）ショ糖モノラウリン酸エステル ０．２０
（３）カッコン抽出物１ ０．０５
（４）グリセリン ４．００
（５）1,3-ブチレングリコール ６．００
（６）N-ヤシ油脂肪酸アシルグリシンカリウム ０．２０
（７）キサンタンガム ０．１０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（９）クエン酸 ０．０１
（10）精製水 ７９．３４
製法：(1)に(2)，(3)を添加して溶解し、アルコール相とする。一方、(10)に(4)〜(9)を順次溶解して水相とする。水相にアルコール相を添加し、撹拌，混合する。
【００３０】
【００３１】
［実施例３］ 水中油型クリーム剤
（１）ステアリルアルコール ６．００（重量％）
（２）ステアリン酸 ２．００
（３）ミツロウ ４．００
（４）スクワラン １６．００
（５）ホホバ油 ３．００
（６）グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（７）N-ミリストイル-DL-グルタミン酸ナトリウム ３．００
（８）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１０
（９）L-リジン ０．２０
（10）グリセリン ５．００
（11）プロピレングリコール ２．００
（12）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（13）カッコン抽出分画物２ ０．０２
（14）精製水 ５６．４８
（15）香料 ０．１０
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合し、加熱溶解して７０℃とする。一方、(12)，(13)を(10)及び(11)に溶解して(7)〜(9)とともに(14)に加えて混合，溶解し、７０℃に加熱したものに前記油相を撹拌しながら加えて予備乳化した後、ホモミキサーにて均一とし、次いで冷却して４０℃にて(15)を添加，混合する。
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
［実施例７］ マッサージクリーム
（１）スクワラン ３５．５０（重量％）
（２）ホホバ油 ５．００
（３）ヤシ油脂肪酸トリグリセリド ３．００
（４）ステアリン酸 １．００
（５）ミツロウ ０．１５
（６）水素添加大豆レシチン １．００
（７）N-ヤシ油脂肪酸アシル-L-グルタミン酸カリウム １．００
（８）ヘキサグリセリルモノステアリン酸エステル ３．００
（９）ショ糖モノラウリン酸エステル ０．５０
（10）ショ糖モノステアリン酸エステル １．００
（11）1,3-ブチレングリコール ７．５０
（12）カルボキシビニルポリマー ０．１５
（13）カッコン抽出物２ ０．５０
（14）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（15）精製水 ３９．００
（16）L-アルギニン（１０．０重量％水溶液） １．５０
（17）香料 ０．１０
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱溶解し、８０℃とする。一方、(7)〜(15)の水相成分を混合，溶解して８０℃に加熱し、これに前記油相を徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーにて均一とした後冷却し、５０℃にて(16)，(17)を添加してさらに冷却する。
【００３６】
［実施例８］ クレンジングクリーム
（１）スクワラン ５０．００（重量％）
（２）ベヘニルアルコール １．５０
（３）ステアリン酸 １．００
（４）硬化ヒマシ油 ０．５０
（５）ミツロウ ０．１０
（６）グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
（７）N-ステアロイル-L-アスパラギン酸ナトリウム １．００
（８）デカグリセリルモノラウリン酸エステル ３．００
（９）1,3-ブチレングリコール ７．００
（10）カッコン抽出物１ ０．０２
（11）カルボキシビニルポリマー ０．１５
（12）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（13）精製水 ３２．５３
（14）L-アルギニン（１０．０重量％水溶液） １．５０
（15）香料 ０．１０
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱溶解し、８０℃とする。一方、(10)，(12)を(9)に溶解して(7)，(8)，(11)とともに(13)に加えて混合，溶解して８０℃に加熱し、前記油相に徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーにて均一とした後冷却し、５０℃にて(14)，(15)を添加してさらに冷却する。
【００３７】
［実施例９］ 美容乳液
（１）スクワラン ８．０（重量％）
（２）ミツロウ １．０
（３）ステアリン酸 ０．１
（４）ベヘニルアルコール ０．２
（５）ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル ０．５
（６）大豆リン脂質 ０．５
（７）ポリグリセリルジステアリン酸エステル ４．０
（８）グリセリルトリイソステアリン酸エステル ２０．０
（９）ヤシ油 ６．０
（10）混合脂肪酸トリグリセリド ２．０
（11）グリセリン １０．０
（12）1,3-ブチレングリコール ７．０
（13）カルボキシビニルポリマー ０．２
（14）N-ステアロイル-L-グルタミン酸ナトリウム ０．２
（15）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（16）精製水 ３８．１
（17）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．０
（18）カッコン抽出物３ １．０
（19）香料 ０．１
製法：(1)〜(10)の油相成分を混合，加熱して溶解し、７５℃とする。一方、(11)〜(16)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。この水相に前記油相を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後５０℃にて(17)〜(19)を順次添加，混合する。
【００３８】
【００３９】
［実施例１１］ 乳液状ファンデーション
（１）ステアリン酸 ２．００（重量％）
（２）スクワラン ５．００
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
（４）セタノール １．００
（５）デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
（６）1,3-ブチレンクリコール ６．００
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）N-ミリストイル-L-グルタミン酸カリウム ０．２５
（９）水酸化カリウム ０．０８
（10）精製水 ５２．３２
（11）酸化チタン ９．００
（12）タルク ７．４０
（13）ベンガラ ０．５０
（14）黄酸化鉄 １．１０
（15）黒酸化鉄 ０．１０
（16）カッコン抽出物３ １．００
（17）香料 ０．１５
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(6)〜(10)の水相成分を混合，加熱溶解し、これに(11)〜(15)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(16)，(17)を添加，混合する。
【００４０】
【００４１】
上記本発明の実施例のうち、実施例１〜実施例６について使用試験を行い、皮膚の老化症状の改善効果を評価した。その際、実施例１〜実施例６において、配合したカッコン抽出分画物及びN-アシルアミノ酸塩を表１に示すように代替して比較例１〜比較例６とし、同時に使用試験に供した。
【００４２】
【表１】
皮膚の老化症状の改善効果は、小じわ形成及び皮膚弾性の低下が顕著に認められる４０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。小じわの程度については肉眼観察及び写真撮影により評価し、皮膚弾性についてはキュートメーターにより測定して、それぞれ使用試験開始前及び終了後の状態を比較し、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価した。結果は、各評価を得たパネラー数にて表２に示した。
【００４４】
【表２】
表２より明らかなように、本発明の実施例使用群では、いずれにおいても皮膚の老化症状の良好な改善が見られ、小じわについては５０％以上、皮膚弾性については５５％以上のパネラーにおいて明確な改善を認めていた。これに対し、カッコン抽出分画物を含有しない比較例４使用群では、明確な小じわ及び皮膚弾性の改善傾向は認められなかった。また、N-アシルアミノ酸塩を含有しない他の比較例使用群においても、明確な改善を認めたパネラーは、各対応する実施例使用群に比べて若干少なくなっていた。
【００４６】
また、本発明の実施例１〜実施例１２について、肌荒れ症状の改善効果を評価した。その際、実施例７〜実施例１２において、配合したカッコン抽出物、N-アシルアミノ酸又はその塩、及びホスファチジルイノシトールを表３に示すように代替して比較例７〜比較例１２とし、同時に試験に供した。肌荒れ症状の改善効果は、顕著な肌荒れ症状を呈する２０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。使用試験開始前及び終了後の皮膚の状態を、表４に示す評価基準に従って評価，点数化し、２０名の平均値を算出して表５に示した。
【００４７】
【表３】
【表４】
【表５】
表５より明らかなように、本発明の実施例使用群ではいずれにおいても顕著な肌荒れの改善が認められ、使用試験終了後において、皮膚の状態はほぼ良好な状態にまで改善されていた。一方、カッコン抽出物又は分画物を含有していない比較例４，比較例７及び比較例９使用群においては、ある程度の肌荒れ症状の改善は認められていたものの、その効果は不十分であった。また、カッコン抽出物又は抽出分画物を含有し、N-アシルアミノ酸又はその塩や、リン脂質を含有しない他の比較例使用群においては、良好な肌荒れの改善が認められていたが、その程度はそれぞれ対応する実施例使用群に比べて若干小さいものであった。
【００５１】
続いて、実施例１〜実施例１２について、比較例１〜比較例１２とともに製剤安定性と使用時の皮膚刺激性の評価を行った。製剤安定性については、実施例及び比較例のそれぞれを２５℃で６カ月間静置保存して状態観察を行い、相分離や含有成分の析出，凝集といった状態変化を全く認めなかった場合を○，前記状態変化をわずかに認めた場合を△，前記状態変化が顕著に認められた場合を×として表した。また、使用時の皮膚刺激性については、上述した肌荒れ症状を呈する女性パネラーによる使用試験の際、使用時に感じられるヒリヒリ感，チクチク感，痒みや痛みといった皮膚刺激感について、表６に示す評価基準に従って評価させ、２０名の評価点の平均値を算出して示した。これらの結果は、併せて表７に示した。
【００５２】
【表６】
【表７】
表７より明らかなように、本発明の実施例については、すべてにおいて良好な製剤安定性が認められていた。また、顕著な肌荒れ症状を呈するパネラーに使用させた場合であっても、皮膚刺激感は微妙に感じられる程度であり、皮膚刺激性はきわめて低いことが示された。これに対し比較例については、N-アシルアミノ酸塩を含有しない比較例２及び比較例８、さらにホスファチジルイノシトールを含有しない比較例１２において若干製剤安定性が低下していた。また、N-アシルアミノ酸又はその塩を他の界面活性剤又は精製水に代替した比較例１〜比較例３，比較例５，比較例６，比較例８，比較例１０及び比較例１１、N-アシルアミノ酸塩とホスファチジルイノシトールをそれぞれ精製水及び流動パラフィンに代替した比較例１２においては、若干の皮膚刺激性が認められていた。
【００５５】
なお、本発明の実施例１〜実施例１２については、男性パネラー３０名による４８時間の背部閉塞貼付試験においても、問題となる皮膚刺激性反応は認められなかった。
【００５６】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性であり、さらに複雑な皮膚の炎症性反応等を抑制し、肌荒れや皮膚の老化の防止，改善効果が向上した皮膚外用剤を得ることができた。
Claims (3)
- カッコン（Puerariae Radix）の抽出物及び抽出分画物より選択した１種又は２種以上と、N-アシルアミノ酸及びその塩より選択される１種又は２種以上とを含有して成る、肌荒れ改善用皮膚外用剤。
- さらにリン脂質より選択した１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１に記載の肌荒れ改善用皮膚外用剤。
- カッコン（Puerariae Radix）の抽出分画物が、抽出物をイオン交換吸着樹脂に吸着させた後、水・エタノール混合溶媒にて順次溶出した際、５０容量％〜９９．５容量％エタノール水溶液により溶出される画分であることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の肌荒れ改善用皮膚外用剤。
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