JP3667678B2 - X線反射型断層画像測定方法及びその装置 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、X線の生体への透過性とナノオーダーのコヒーレンス長を用いて、3次元物体の試料(サンプル)に対して数センチから数十センチの深さ範囲をナノオーダーの空間分解能で断層画像化するX線反射型断層画像測定方法及びその装置に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
従来の光コヒーレンストモグラフィー(OCT)では、光源の波長が0.7μm−1.6μmの近赤外領域であり、高価で複雑なモードロックフェムト秒レーザを用いて、約1μmの空間分解能が実現されている。しかし、それ以上の高い空間分解能は、光源のさらなるスペクトル幅の拡大化と、それに伴う分散補償の問題から困難である。また、測定領域は、生体による光波の吸収と散乱により数ミリ程度が限界である。
【0003】
以上、現在の空間分解能と測定領域は臨床的に十分なものではなく、問題を解決すべく新しい方法が必要である(参照文献〔5〕:September 1,1999/Vol.24,No.17/OPTICS LETTERS 1221〜1223、参照文献〔6〕:計測と制御 第39巻、第4号 2000年4月号 pp.259〜266)。また、X線を用いた透過型の位相コントラストイメージングは、参照文献〔3〕:光学 29巻 5号(2000)pp.287(17)〜294(24)に記述してあるように既に報告されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記したX線を用いた透過型の位相コントラストイメージングは、ナノオーダー3次元分解能化、高感度化のためのヘテロダイン検出、複雑な逆問題を必要としない方法などには触れていない。
【0005】
本発明は、上記状況に鑑みて、X線を用い、しかも簡素化と高感度化を図ることができるX線反射型断層画像測定方法及びその装置を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記目的を達成するために、
〔1〕X線反射型断層画像測定方法において、X線源からのX線が照射される第1ブロックと、この第1ブロックにより回折する第1次回折光が照射される第2ブロックと、この第2ブロックからのブラッグ回折光が照射される第3ブロックとを有するSi干渉計を用いて、前記第3ブロックから再度1次回折光となる参照波を生成し、前記第1ブロックからの透過波が入射する試料を配置し、この試料内での3次元屈折率分布によって散乱X線を発生させて信号光を生成し、前記信号光と参照波がそれぞれブラッグ条件を満たし、両者の光路差がX線のコヒーレンス長以内になるようにすることにより、2次元画像測定装置の光電面で前記信号光と参照波により2次元干渉画像を生じさせ、該2次元干渉画像の時間的変化としてのヘテロダインビート信号を得て、前記試料の断層画像を測定することを特徴とする。
【0007】
〔2〕X線反射型断層画像測定装置において、X線源と、このX線源からのX線が照射される第1ブロックと、この第1ブロックにより回折する第1次回折光が照射される第2ブロックと、この第2ブロックからのブラッグ回折光が照射され、再度1次回折光となる参照波を得る第3ブロックとを具備するSi干渉計と、前記第1ブロックでの透過波が入射する試料を配置し、この試料内での3次元屈折率分布によって散乱X線を発生して信号光を生成する信号光生成手段と、前記信号光と参照波がそれぞれブラッグ条件を満たし、両者の光路差がX線のコヒーレンス長以内になるようにすることにより、2次元画像測定装置の光電面で前記信号光と参照波により2次元干渉画像を生じさせ、該2次元干渉画像の時間的変化としてのヘテロダインビート信号を得て、前記試料の断層画像を測定するX線画像センサーを具備することを特徴とする。
【0008】
〔3〕上記〔2〕記載のX線反射型断層画像測定装置において、前記第2ブロックと前記第3のブロック間に位相変調器を配置することを特徴とする。
【0009】
〔4〕上記〔2〕記載のX線反射型断層画像測定装置において、前記試料と前記第3ブロックとの間に結像素子を配置することを特徴とする。
【0010】
〔5〕上記〔4〕記載のX線反射型断層画像測定装置において、前記結像素子がゾーンプレートであることを特徴とする。
【0011】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【0012】
本装置は、X線源、結像光学素子・位相変調素子を含む干渉光学系、2次元画像測定系において、試料からの散乱X線を信号光波、干渉光学系で生ずる位相変調された光波を参照光波としたとき、2つの光波のヘテロダインビート信号から得られる散乱X線の2次元強度情報を用いて断層画像を測定することを特徴とする。
【0013】
以下、〔A〕ブラッグ反射、〔B〕干渉光学系と奥行き方向分解能、〔C〕X線断層画像測定装置、〔D〕生体内からの後方散乱光の発生と検出について順次説明する。
【0014】
〔A〕ブラッグ反射
一般に、X線に対する全反射ミラーは斜入射角が3°以下の場合に限られ、可視光に対するミラーのようなものは実現が困難である。そこで、ブラッグ反射が有効となる。ブラッグ反射を用いると結晶軸の選択によって、回折角を大きくすることが可能となる(参照文献〔1〕:X線結像光学,波岡武、山下広順 共編、培風館、pp.7−16,pp.69−73)。
【0015】
図1は本発明にかかるブラッグ反射の概略説明図である。
【0016】
この図を用いてブラッグ反射について簡単に説明する。
【0017】
図において、X線の入射波長λ、θB はブラッグ角(入射角)、格子間隔d、回折角2θ、ミラー指数(hkl)、単位格子の稜の長さをaとすると、次式が成り立つ(参照文献〔2〕:新版 X線回折要論 松村源太郎 訳 株式会社 アグネ pp.79−84)。
【0018】
λ=2dsinθ …(1)
1/d2 =(h2 +k2 +l2 )/a2 …(2)
これより、ミラー指数(531)のSi結晶(a=0.543nm)に対して、X線管からのCu−Kα線(波長0.154nm)を仮定するとブラッグ角は57°となる。
【0019】
〔B〕干渉光学系と奥行き方向分解能
干渉光学系は、Si(531)単結晶を機械切削後、機械研磨、化学研磨をして作成され、図2に示すように、第1のブロックB1,第2のブロックB2,第3のブロックB3の3つのブロックから構成される。
【0020】
単結晶からB1,B2,B3を作成するので、各ブロック間において原子オーダーの精度で散乱格子が一致しており、各ブロックからの回折波でも連続してブラッグ回折が生じる。
【0021】
寸法は、図2に示す通りである。特に、第2のブロックB2の幅W2 は1mm、その厚さD2 は100nmであり、厚さD2 が薄いのは奥行き方向の分解能を向上させるためである。
【0022】
なお、基台B0の幅W0 は22mm、厚さD0 は15mm、基台B0の底面から各ブロックB1,B2,B3の頂上の高さHは13mm、第1、第3ブロックB1,B3の幅W1 ,W3 は10mm、その厚さD1 ,D3 は1mmである。
【0023】
作成プロセスは、各ブロックB1,B2,B3を機械研磨、化学研磨で仕上げ、第2のブロックB2を厚い状態に残して、スペースの部分を高分子材料などで埋めて第2のブロックB2のみをエッチングで薄くするなどの方法が考えられる。
【0024】
次に、干渉原理と奥行き方向分解能を説明する。
【0025】
図3は本発明にかかる干渉原理と奥行き方向分解能の説明図である。
【0026】
この図において、1はX線源、2はX線、3は上記したブロックB1、B2、B3を有するSi干渉計、4は試料である。
【0027】
X線源1からのX線2は、数mm程度の幅を持ちビーム状にSi干渉計3へ入射し、第1のブロックB1にブラッグ角θBで入射する。このとき第1のブロックB1のすべてのビーム入射領域で透過波(0次回折波)と1次回折波が発生する。今、第1のブロックB1の代表的な2点A,Bに着目する。A,B点での透過波は直進して試料4に入射する。試料4内では大部分は透過するが、試料4内での3次元屈折率分布によって、伝播路に伴い微弱な散乱光が3次元的に発生し、これらが信号光となる。
【0028】
第1のブロックB1での一次回折波は、第2のブロックB2でブラッグ回折により第3のブロックB3に向かい、第3のブロックB3では再度1次回折波となり、これが参照波となる。信号光と参照光との干渉は、信号光と参照光がそれぞれブラッグ条件を満たし、両者の光路差が、光源1のコヒーレンス長以内であるときに生じる。Si結晶のブラッグ回折による角度精度は数秒程度と非常に高い(上記参照文献〔1〕のpp.93−96)。
【0029】
まず、試料4内ではさまざまな位置と方向へ散乱光が発生するが、その中でブラッグ角と同じ角度の散乱光のみが信号光の候補となる。
【0030】
次に、参照光との光路長差がコヒーレンス長以内の条件より、試料4内の有効な散乱領域は、ほぼ参照光路に対応して第2のブロックB2のW2 ×D2 の領域に限られる。コヒーレンス長lc に対応する試料4内のZ軸方向距離ΔZc は、次式となる。
【0031】
ΔZc =lc /2sinθB …(3)
コヒーレンス長、ブラッグ角をそれぞれ400nm,57°とすると、Zc は、238nmとなる。この場合、第2のブロックB2の厚さD2 が100nmなので、試料の奥行き方向分解能は100nmとなる。ΔZc >D2 のとき、試料の奥行き方向分解能はΔZc となり、ΔZc <D2 のとき、試料の奥行き方向分解能はDとなる。また、横方向の有効領域は第2のブロックB2の幅W2 となる。つまり、参照波と信号波の光路は、概ね左端をAとする菱形から、その左端をBまでずらした場合のすべての光路となる。
【0032】
〔C〕X線断層画像測定装置
次に、本発明の実施例を示すX線反射型断層画像測定装置について説明する。
【0033】
図4は本発明の実施例を示すX線反射型断層画像測定装置の構成図である。
【0034】
この図において、11はX線源、12はX線、13は上記したブロックB1、B2、B3を有するSi干渉計、14は試料、15は位相変調器、16は結像素子(Imaging Optics)、17は2次元画像測定装置(X線画像センサー)である。
【0035】
X線源11としては、現在、X線管、放射光、X線レーザなどが挙げられるが、実用的には汎用性が重要であり、その点から汎用的なX線管を用いる。
【0036】
X線12については、一般的なCu−Kα線を仮定すると波長は0.154nmであり、コヒーレンス長は約400nmとなる。出射光は、直径1mm程度でコリメートされたビームとなる(上記参照文献〔1〕のpp.19)。
【0037】
ブラッグ条件より、ミラー指数(531)のSi結晶に対して、波長0.154nmを仮定するとブラッグ角は57°となる。このとき、図4に示すようなSi結晶をベースとした干渉光学系(Si干渉計)が構成される。X線源11からの光波は第1のブロックB1に入射して0次回折波と1次回折波が生ずる。一次回折波は、先述のように参照波となるが、ヘテロダイン検出のために位相変調器(例えば、上記参照文献〔3〕pp.292)15によって位相変調される。
【0038】
一方、透過波は試料14に照射されて、散乱光である信号光を発生させる。発生した信号光は結像素子16で集光されて、第3のブロックB3に向かうが、ブラッグ条件の角度選択性は非常に鋭いために結像素子16からの信号光はSiを回折よりは透過して、2次元画像測定系へ向かう。この2次元画像測定装置17の光電面で信号光と参照光により2次元干渉画像が生じ、その時間変化がヘテロダインビート信号となる。
【0039】
ヘテロダイン検出の特徴は、強力な参照光と微弱な信号光とをミキシングすることにより信号光検出に対して、高感度化を図ることである。これより、(参照文献〔4〕:位相シフト法 March 1,1999/Vol.24,No.5/OPTICS LETTERS pp.309〜311)などを用いることにより、試料14の断層画像が得られる。
【0040】
結像素子16については、ウォルター型反射鏡(上記参照文献〔1〕のpp.126−129)やゾーンプレート(上記参照文献〔1〕のpp.96−99,pp.132−135)などが有用である。いずれも近年その加工精度が向上している。ここでは、ゾーンプレートを例に取り上げる。
【0041】
図5はそのゾーンプレートの構成図であり、そのゾーンプレート21は、図5に示すような光学素子であり、結像と分光機能を併せ持つ。ゾーンプレート21は、円形開口内のフレネルの半波長帯を一つおきに不透明にし、透明帯と不透明帯を同心輪帯状に並べた透過型の光学素子である。同心円に内側から番号nを1,2,3,4,5,とする。n番目の円の半径rn は、使用波長λと焦点距離fとして次式で与えられる。
【0042】
rn =√(nfλ) …(4)
nが大きくなるにつれて、外周になり輪帯の幅が狭くなるのがわかる。
【0043】
ここで、波長0.154nm、焦点距離5mmとして、r1 =3.922μm(n=20),r2 =4.019μm(n=21)で、幅が0.097μmとなり、一般的な作製技術ではほぼ100nmが限界である。このとき直径約8mmであり、NAはsin38°=0.625となることから、λ/NAを横方向空間分解能とすると0.246nmとなる。
【0044】
また、集光効率は約10%程度が可能である。例えば、試料とゾーンプレート間隔を5mm、ゾーンプレートと画像測定装置のCCD面までの間隔を50cmとして、X線用CCDの画素間隔を20μmとすると、対応する空間分解能は0.2μmとなり、サブミクロンの空間分解能が実現される。
【0045】
〔D〕生体内からの後方散乱光の発生と検出
近赤外領域では、生体試料からの後方散乱光を信号光としてOCTがすでに実用化されているが(上記参照文献〔6〕)、X線の領域では生体試料からの後方散乱光をヘテロダイン検出する報告はまだされていない。そこで周辺技術や関連報告からその実現性について微視的点に立ち入って述べる。
【0046】
X線は、物質中の電子によって散乱される。物質によるX線の散乱には弾性散乱と非弾性散乱がある。前者は、散乱波の波長が入射波の波長と同じなので、散乱の前後で一定の位相関係が保たれている。したがって、物質が結晶などの場合に散乱波は互いに干渉し合って回折現象が生ずる。後者は、散乱の前後で物質とのエネルギーのやり取りから波長が変化するので干渉は生じない。
【0047】
弾性散乱は、一般にトムソン散乱と呼ばれている。自由な電子やゆるく束縛される電子に、強度IoのX線が入射した際に、距離Rで観測される散乱波の強度Ie は、次式で与えられる。
【0048】
Ie =I0 (e2 /mc2 )2 (1/R2 )P …(5)
ここで、eとmは電子の電荷と質量、cは光速、e2/mc2=2.82×10-13(cm)は電子の古典半径で、Pは偏光因子である。入射するX線が偏っていない場合には、散乱角φを用いるとPは次式となる。
【0049】
P=(1+cos2 φ)/2 …(6)
この式より、前方散乱波強度(φ=0)と後方散乱波強度(φ=π)は等しい事がわかる。1個の電子による弾性散乱の強度は、式(5)で与えられるので、次に、1個の孤立した原子によって生ずる散乱を取り上げる。原子の核外電子は電子雲として広がって存在している。電子雲の大きさとX線の波長との間には著しい差はない。このような原子から散乱されるX線の強度を求めるのは電子雲の各部分から散乱される波の振幅と位相を考慮して合成すれば良い。このとき原子による散乱強度Iは、次式となる。
【0050】
I=Ie |f|2 …(7)
【0051】
【数1】
【0052】
fは原子散乱因子と呼ばれ、電子雲の分布状態と散乱波を結びつける因子である。上式でρは、原子核からr離れた点での電子密度、θはブラッグ角である。一連のこの散乱波強度を求めるプロセスは、入射波の散乱ポテンシャルによる散乱現象において、入射波は変化しない程度の散乱という条件でボルン近似と呼ばれており、一般的な考え方である。
【0053】
実際、試料が結晶などの場合には、デバイ−シェラ−カメラが一般に用いられている。帯状のフィルムの感光面を内側に輪を作り、これを試料が中心に来るようにセットする。さらにして輪の直径がX線のパスになるようにフィルムに2つ穴をあける。このようにして前方散乱波から後方散乱波までを連続的に測定できるカメラである。
【0054】
従来、X線を用いた構造解析の分野では、前方から後方散乱波を用いた測定は一般的である(参照文献〔7〕:セラミックス基礎講座3 東京工業大学工学部 無機材料工学科 編 X線回折分析 加藤誠軌 著 内田老鶴圃 pp.152)。
【0055】
他方、近赤外光波の生体組織による後方散乱波を用いたOCTにおいては、その後方散乱波E(S)は次式で示されている。(参照文献〔8〕:JOURNAL of BIOMEDICAL OPTICS 1(2),157−173 APRIL 1996 pp.157−173)
【0056】
【数2】
【0057】
ここで、E(S),E(i),F(r),m(r)は、それぞれ散乱波、入射波、散乱ポテンシャル、生体組織の複素屈折率である。OCTでは生体組織からの微弱な後方散乱光波をヘテロダイン検出を用いて高感度に検出している。後方散乱光波は、位相変調を受けた強力な参照波と混合されて、次式のようなヘテロダインビート信号IHBとして検出される。
【0058】
IHB=(|ER +ES |2 )=IR +IS +2Re〔(ER * ES )〕 …(10)
このとき、IHBから後方散乱光波の振幅と位相情報を得るのが可能であり、一般には振幅情報から断層画像が測定されている。
【0059】
X線に対する物質の複素屈折率mも次式で報告されており、上述の後方散乱波の式に基づいて、X線の散乱現象について述べる。
【0060】
【数3】
【0061】
ここで、δ,β,re ,Nh ,Zh , f’h , μa h , ph は、それぞれ位相シフトに関係した量、減衰に関係した量、古典電子半径、元素hの原子密度、原子番号、原子散乱因子異常項の実数部、原子吸収係数、位相シフトの相互作用断面積である。
【0062】
上式より原子hの密度と相互作用散乱断面積に依存することが分かる。phの数値例を上記参照文献〔3〕の図1に示す。波長が1.5A(8.3keV)の場合、生体に関係の深い元素である酸素(原子番号:8)、炭素(原子番号:6)、ナトリウム(原子番号:11)、カリウム(原子番号:19)、カルシウム(原子番号:20)のphは、10-20−10-19の範囲にあり、一桁の範囲に分布している事がわかる。
【0063】
また、上式より散乱ポテンシャルFは、近似的にF=2k2δとなる。よって、式(9)より散乱波E(s)は、E(s)∝δで、ヘテロダインビート信号は、式(10)よりIHB∝E(R)δE(S)∝δと表される。これより、ヘテロダインビート信号を通して、原子の密度と相互作用散乱断面積に関する情報が得られることがわかる。
【0064】
さらに、生体組織内での構造は複雑多岐であり、ナノオーダーでの生体分子構造・機能に関した情報が得られるものと考えられる。生体物質とX線との相互作用においては、クラスター構造の作用などにより予想以外の効率も期待されると考えられる。まさに新しい領域である。
【0065】
一方、X線の検出器については、最近改善がなされ、メーカーから高性能なカメラがすでに市販されている。一例として、X線用のフラットパネルセンサの仕様を表1に示す。特性としては、原理確認等の実験には十分の特性である。X線検出に関してイメージインテンシファイヤーなどの素子(浜松ホトニクス株式会社製 冷却型デジタルCCDカメラ)が市販されており、様々な素子を組み合わせることにより高感度なイメージング測定システムの構築が可能である。
【0066】
【表1】
【0067】
生体内からの後方散乱光の発生と検出について述べた。前者については、ヘテロダインビート信号を通して、原子の密度と相互作用散乱断面積に関する情報が得られ、さらに3次元の生体分子構造・機能に関した情報が得られるものと考えられる。
【0068】
一方、後者については、最近の検出素子の性能向上により高感度なイメージセンサが市販されている。さらに、本発明はSpring−8のような大規模なX線源を用いないことも大きなメリットであり、小型汎用のX線源(浜松ホトニクス株式会社製 100kV MICROFOCUS X−RAY SOURCE L7901−01)も市販されている。以上より、本発明は実現性が非常に高いものであると言える。
【0069】
なお、本発明は上記実施例に限定されるものではなく、本発明の趣旨に基づいて種々の変形が可能であり、これらを本発明の範囲から排除するものではない。
【0070】
【発明の効果】
以上、詳細に説明したように、本発明によれば、以下のような効果を奏することができる。
【0071】
(A)原理的にはOCTと同じであるが、X線を用いることにより、ナノオーダーの空間分解能が実現され、測定領域がX線の透過性により数センチ、数十センチに及ぶ。
【0072】
(B)X線の中でも硬X線領域の光に基づいており、軟X線のように大掛かりな装置を一切必要としない。さらに、高感度なヘテロダイン検出技術を用いるので、X線の照射量も小さく被爆の問題もない。
【0073】
(C)従来のOCTでは困難であったナノオーダーの空間分解能と測定領域の大幅な拡大によって、例えば臨床的に生きた状態で体の深部の断層画像測定が可能になる。基礎医学から臨床医学の分野にわたって、今までわからなかった様々なことの解明に役立つと考えられる。また、X線は従来半導体産業をはじめさまざまな産業分野で用いられてきた。よって、医学分野、さらに、半導体や他の産業分野への波及効果は多大である。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明にかかるブラッグ反射の概略説明図である。
【図2】 本発明にかかるSi干渉計の構成を示す図である。
【図3】 本発明にかかる干渉原理と奥行き方向分解能の説明図である。
【図4】 本発明の実施例を示すX線反射型断層画像測定装置の構成図である。
【図5】 本発明にかかるゾーンプレートの構成図である。
【符号の説明】
1,11 X線源
2,12 X線
3,13 Si干渉計
B0 基台
B1 第1のブロック
B2 第2のブロック
B3 第3のブロック
4,14 試料(サンプル)
15 位相変調器
16 結像素子
17 2次元画像測定装置(X線画像センサー)
21 ゾーンプレート
Claims (5)
- (a)X線源からのX線が照射される第1ブロックと、該第1ブロックにより回折する第1次回折光が照射される第2ブロックと、該第2ブロックからのブラッグ回折光が照射される第3ブロックとを有するSi干渉計を用いて、前記第3ブロックから再度1次回折光となる参照波を生成し、
(b)前記第1ブロックからの透過波が入射する試料を配置し、該試料内での3次元屈折率分布によって散乱X線を発生させて信号光を生成し、
(c)前記信号光と参照波がそれぞれブラッグ条件を満たし、両者の光路差がX線のコヒーレンス長以内になるようにすることにより、2次元画像測定装置の光電面で前記信号光と参照波により2次元干渉画像を生じさせ、該2次元干渉画像の時間的変化としてのヘテロダインビート信号を得て、前記試料の断層画像を測定することを特徴とするX線反射型断層画像測定方法。 - (a)X線源と、
(b)該X線源からのX線が照射される第1ブロックと、該第1ブロックにより回折する第1次回折光が照射される第2ブロックと、該第2ブロックからのブラッグ回折光が照射され、再度1次回折光となる参照波を得る第3ブロックとを具備するSi干渉計と、
(c)前記第1ブロックでの透過波が入射する試料を配置し、該試料内での3次元屈折率分布によって散乱X線を発生して信号光を生成する信号光生成手段と、
(d)前記信号光と参照波がそれぞれブラッグ条件を満たし、両者の光路差がX線のコヒーレンス長以内になるようにすることにより、2次元画像測定装置の光電面で前記信号光と参照波により2次元干渉画像を生じさせ、該2次元干渉画像の時間的変化としてのヘテロダインビート信号を得て、前記試料の断層画像を測定するX線画像センサーを具備することを特徴とするX線反射型断層画像測定装置。 - 請求項2記載のX線反射型断層画像測定装置において、前記第2ブロックと前記第3のブロック間に位相変調器を配置することを特徴とするX線反射型断層画像測定装置。
- 請求項2記載のX線反射型断層画像測定装置において、前記試料と前記第3ブロックとの間に結像素子を配置することを特徴とするX線反射型断層画像測定装置。
- 請求項4記載のX線反射型断層画像測定装置において、前記結像素子がゾーンプレートであることを特徴とするX線反射型断層画像測定装置。
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