JP3582583B2 - 酸又はアミン官能基により第一面側が優先的に置換されたシクロデキストリン - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚浸透を促進するための非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン誘導体の使用;該シクロデキストリン誘導体主体のミセル又はナノ粒子;該シクロデキストリン誘導体を含む化粧用、皮膚科用、薬用又は農産食品用組成物;該シクロデキストリン誘導体を用いる化粧的ケア方法;及び、新規のシクロデキストリン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
アルファ、ベータ又はガンマシクロデキストリンを、疎水性化合物、例えばビタミンE(日本特許JP56/139409)、ビタミンD3(JP52/130904)、更にはメントール、芳香剤、精油などを捕捉できるかご状化合物として使用することに関しては非常に広く記載されている。
【0003】
しかしこのようなシクロデキストリンの使用にはいくつかの問題がある。特に、水相への溶解度が非常に低く(特にベータシクロデキストリン)、疎水性の相への溶解度はほぼゼロに近い。このように問題に直面して最初の方策はこのようなシクロデキストリンの誘導体を製造することであり、水相へのこの化合物の溶解度を上げるには:
・メチル、ジメチル、ポリメチル誘導体を用いる、
・ヒドロキシアルキル化誘導体を用いる(ヨーロッパ特許EP−A1−0636634)、
・スルフェート又はホスフェート誘導体を用いる、
あるいは、油相へのその溶解度を上げるには:
・親油性誘導体を用いる(米国特許US−A−3565887)
・親油性ヒドロキシアルキル化誘導体を用いる(EP−A1−0773229)、
・第一面側のみがモノ置換されたシクロデキストリン(一級アルコール官能基との反応)又は第二面側のみが完全に置換されたシクロデキストリン(全ての二級アルコール官能基との反応)を用いる(フランス特許FR−A−2681868)。
【0004】
さらに、シクロデキストリンがミセル又はナノ粒子状に自己配列することを可能にする両親媒性の構造を、シクロデキストリンから合成するという第二の方策も徐々に開発されている:
・フランス特許FR−A−2681868記載の物はナノ粒子を形成しうる、
・ヨーロッパ特許EP−A−0773229記載の物はナノ粒子を形成しうる、
・Zhangら(Zhang,Ling,Coleman,Parrot−Lopez,Galons,Tetrahedron Letters 32(24)2769〜2770,1991)に従い合成した、第二面側が完全に置換されたシクロデキストリンから、国際特許出願WO93/25194に記載されているナノ粒子を製造することも可能である。
【0005】
本出願人らは予期せぬことに、現在の知見に反し、好ましくは第一面側で、モノ−又は多−置換された両親媒性シクロデキストリンからナノ粒子を製造できることを見いだした。当業者はナノ粒子を製造するために、いつもシクロデキストリンの第二面側を置換することを目指していた。というのも、第二面側が置換されたシクロデキストリンの幾何構造は湾曲した形態(これによって、このような構造がナノ粒子に自己組織化するのが可能になる)を形成するのに非常に有利であるが、一方、第一面が置換されたシクロデキストリンの幾何構造はナノ粒子の形成に非常に不利だからである。すなわちナノ粒子製造用の両親媒性シクロデキストリンは、化学的な反応性がより高い一級アルコール官能基を保護した後、二級アルコール官能基をアルキル化し、第三の工程で一級アルコール官能基を脱保護することで合成していた(Zhangら、1991、更にFR−A−2681868及びEP−A−0773229)。この一連の反応は、収率やこの製造方法の工業化に関して問題があり、その使用を制限している。商業的使用は現在のところ皆無である。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、全く予想外のことであったが、ヒドロキシアルキル化されておらず、第一面側がモノ−又はジ−置換されたシクロデキストリンからナノ粒子を製造することに成功した。これは、組織、細胞などへの内封した有効成分の浸透を調節する化粧品、医薬品又は農産業関係の封入用化合物の分野で数多くの用途がある。
【0007】
本発明者らはまた、本発明の両親媒性シクロデキストリンには、ずっと広く研究されている別の媒介物、すなわちリポソームよりもはるかに強力に、有効成分の浸透を促進する能力があることも見いだした。
このために、この両親媒性シクロデキストリン化合物(リン脂質二重層に含まれて又は含まれずにナノ粒子の形態をとる場合もあるし、とらない場合もある)のターゲッティング性が極めて興味深いものとなったのであり、このようなターゲッティングを可能とするようこのシクロデキストリンの化学修飾を行った。
【0008】
特に本発明では、選択的な親和性を持つ化合物を、本発明の両親媒性シクロデキストリンにスペーサーアーム(これは生じた分子の化学構造に残存する場合もあるし、残存しない場合もある)を介してグラフト化できる。
本発明ではさらに、化粧品、医薬品、農産業など多数の分野で工業的及び経済的に真の重要性を持つ全く新規の化合物を製造できる。
すなわち本発明の主要目的は、化粧品、医薬品、農産業及び食品工業で使用可能な新規の化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
本発明の別の主要目的は、ナノ粒子又は非常に径の小さいミセル、特にナノ粒子を形成できる新規のシクロデキストリン化合物を提供できる解決法を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
【0009】
本発明のさらに別の主要目的は、合成が容易でかつ合成収率が良好であるために、工業的規模での使用が可能となる新規のシクロデキストリン化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
本発明のさらにまた別の主要目的は、組織、細胞などへの内封した有効成分の浸透を調節可能とするために、化粧品、医薬品又は農産業関係の化合物を捕捉すなわち封入できる新規のシクロデキストリン化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
本発明のさらにまた別の主要目的は、より広く研究されている別の媒介物、すなわちリポソームよりもはるかに強力に、有効成分の浸透を促進する能力を持つ新規のシクロデキストリン化合物を提供できる解決法を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
【0010】
本発明のさらにまた別の主要目的は、選択的な親和性を持つ化合物を、直接、又は、生じた分子の化学構造に残存するスペーサーアームを介して、グラフト化できる新規のシクロデキストリン化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
以上の技術的課題は全て、極めて容易な形式で、優れた収率により本発明が初めて解決したものであり、化粧品工業、医薬品、農産業及び食品工業など多様な分野において工業的及び商業的規模で本発明の解決法を有用にするものである。
【0011】
【課題を解決するための手段】
すなわち第一の本発明は、組織浸透を促進するため、化粧用途、又は、医薬用組成物、特に皮膚科用組成物製造のいずれかのための、式−O−C(=O)−R又は−NR1R2で表される置換基
(式中、R、R1及びR2は、独立して、1〜30個の炭素原子、好ましくは1〜22個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは2〜22個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す)
で−OH部を置き換えて少なくとも1つの一級アルコール官能基(CH2OH)を置換してなる非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンの使用(ただし、置換基が式−O−C(=O)−Rで表される場合、そのエステル化非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンは、少なくとも1つの有効成分の媒介物として用いる)に関する。
【0012】
第二の本発明は、組織浸透を促進するため、化粧用途、又は、医薬用組成物、特に皮膚科用組成物製造のいずれかのための、好ましくは少なくとも1つの有効成分の媒介物としての、式−O−C(=O)−R又は−NR1R2で表される置換基
(式中、R、R1及びR2は、独立して、1〜30個の炭素原子、好ましくは1〜22個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは2〜22個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す)
で−OH部を置き換えて少なくとも1つの一級アルコール官能基(CH2OH)を置換してなるミセル又はナノ粒子状の非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンの使用に関する。
【0013】
シクロデキストリンはその台形としての形状の短い底辺によって定義される第一面側に一級アルコールを持ち、該台形の長い底辺によって定義される第二面側に二級アルコール官能基を持つ(シクロデキストリンの一般的な構造)ことに注意されたい。本発明は、シクロデキストリンの第一面の一級アルコール官能基に対して置換を行うことが好ましい。当業者には、シクロデキストリンの各グルコース単位が2つの二級アルコールと1つの一級アルコールを持つことは既知である。
【0014】
好適には、置換シクロデキストリンは以下の化学式で表される:
CD(OH)w(P)x(X)y(M)z
式中:
−CDは、水酸基を除いた非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンに基づいた構造、特にα、β又はγ−シクロデキストリンを表す;
−OHは、シクロデキストリンの遊離水酸基を表す;
−x及びzは、独立して、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、0〜17の範囲、0〜20の範囲又は0〜23の範囲にある整数を表す;
−yは、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、1〜18の範囲、1〜21の範囲又は1〜24の範囲にある整数を表す;
−wは、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、合計(w+x+y+z)が18、21又は24に等しくなるような整数を表す;
−Xは、少なくとも1つの一級アルコール官能基及び、場合によっては少なくとも1つの二級アルコール官能基の−OH部と置き換わる置換基であって、以下で規定する式−O−C(=O)−R又は−N(R1R2)で表されるものを表す;
−Pは、一級又は二級水酸基と置換する基、特にスルフェート基、ホスフェート基、メチル基、オース基又はオシド基を表す;
−少なくとも1つのXが−NR1R2を表す場合、−NR1R2は少なくとも1つの一級水酸基及び、場合によっては少なくとも1つの二級水酸基、又は、その両方と置き換わって、シクロデキストリン骨格に結合する基である(ここでR1及びR2は、独立して、1〜30個の炭素原子、好ましくは1〜22個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは2〜22個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す);XがNR1R2を表す場合、シクロデキストリンの一級水酸基の1%〜100%がアミノ基NR1R2で置換されていることが好ましい;
−少なくとも1つのXが−O−C(=O)−Rを表す場合、−O−C(=O)−Rは少なくとも1つの一級水酸基及び、場合によっては少なくとも1つの二級水酸基、又は、その両方と置き換わって、シクロデキストリン骨格に結合する基である(ここでRは、1〜30個の炭素原子、好ましくは1〜22個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは2〜22個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す);Xが−O−CORを表す場合、シクロデキストリンの一級水酸基の1%〜100%がエステル基−O−CORで置換されていることが好ましい;
−(X)yは、少なくとも1つの一級水酸基及び、場合によっては少なくとも1つの二級水酸基、又は、その両方と置き換わる基−NR1R2又は−OCORの混合物を表してもよい;
−Mは、シクロデキストリンの少なくとも1つの一級若しくは二級アルコール官能基又はその両方に対する置換基であり、Mは、シクロデキストリンの一級若しくは二級アルコール官能基を直接置換するか、又は、上記一級若しくは二級アルコール官能基をスペーサーアームWを介して間接的に置換する、官能基G1又は特定の基G2である、ここで:
−Wは、以下の官能基及びその誘導物:酸、スルホン酸及びリン酸、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アミン、アミド、アジド、酸無水物、ケトン、イソシアネート、フェニル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、イミド、アミジン、ハロゲン化物、ニトロ、ニトリル、過酸化物、有機金属誘導体、硫黄含有誘導体、から選択される基も含め、1〜20個の炭素原子を有するスペーサーアームである;
−G1は、以下の官能基及びその誘導物:酸、スルホン酸及びリン酸、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アミン、アミド、アジド、酸無水物、ケトン、イソシアネート、フェニル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、イミド、アミジン、ハロゲン化物、ニトロ、ニトリル、過酸化物、有機金属誘導体、硫黄含有誘導体、の少なくとも1つを表す;並びに
−G2は、糖、ポリオール、オリゴ糖、多糖、レクチン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロール、ステロイド、ホルモン、フラボノイド、テルペン、カフェイン、テオフィリン及びこれらの誘導体、ニコチン及びその誘導体、ビタミン、ビタミンエステル、コレステロール、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、トリグリセリド、天然若しくは合成ポリフェノール、精油、香味料、香料、染料、又は、化粧用、皮膚科用、医薬用若しくは食品用の有効成分からなる群より選択される化合物又はその誘導体の少なくとも1つを表す。
【0015】
本説明部及び特許請求の範囲で、表現:
−「少なくとも1つの一級又は二級アルコール官能基の置換基」とは、同業者にはよく理解できるように、一級アルコール官能基−CH2OH中が有する一級アルコール基、又は、二級アルコール官能基−CHOH中が有する二級アルコール基のいずれかの置換基のことをいい、
−「少なくとも1つの一級又は二級水酸基」とは、それぞれがシクロデキストリン骨格に結合した一級アルコール官能基−CH2OH又は二級アルコール官能基−CHOH中に存在する一級又は二級水酸基のことをいう。
【0016】
具体的な態様では、上記シクロデキストリンは、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、1〜18個、1〜21個又は1〜24個のラウリン脂肪鎖、特に2若しくは3個のラウリン鎖又は7、8若しくは9個のラウリン鎖で置換されたシクロデキストリンである。
【0017】
具体的な態様では、上記シクロデキストリン誘導体は、少なくとも1つの一級水酸基が少なくとも1つのヘキサノイル置換基により置換されたシクロデキストリン、言い換えれば、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、1〜18個、1〜21個又は1〜24個の脂肪族ヘキサノン鎖、特に6〜10個のヘキサノン鎖、おもに7、8及び9個のヘキサノン鎖で置換されたシクロデキストリンである。
【0018】
より具体的な態様は、少なくとも1つの一級水酸基が少なくとも1つのN,N−ジペンチルアミン基で置換されてなる置換シクロデキストリンから構成される。本発明のさらに別の具体的な態様では、シクロデキストリン誘導体は、4−ニトロフェニルフォルメート;エチルシュウ酸;クロロ酢酸;コハク酸;シュウ酸;スルホン酸;N−(2−アミノエチル)ラクトンアミドからなる群より選択される少なくとも1つの置換基でさらに置換される。
さらに別の具体的な態様では、シクロデキストリン誘導体は、β−シクロデキストリン、特にヘプタキス(6−デオキシ−6−(N,N−ジペンチルアミノ))−β−シクロデキストリンである。
【0019】
さらに別の好適な態様では、上記シクロデキストリンは、少なくとも1つの一級又は二級水酸基が、酸、スルホン酸及びリン酸、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アミン、アミド、アジド、酸無水物、ケトン、イソシアネート、フェニル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、イミド、アミジン、ハロゲン化物、ニトロ、ニトリル、過酸化物、有機金属誘導体、硫黄含有誘導体、糖、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロイド、ビタミン又はこれら以外の有効成分からなる群より選択される化合物若しくは官能基又はその誘導物から選択される上述の官能基G1又は基G2で置換されてなる。
【0020】
さらにまた別の特に好適な態様では、置換シクロデキストリンの空孔に、特に化粧学的、皮膚科学的、薬学的又は食品学的に許容される有効成分が、そこに封入されて及び/又はそこに共有結合により結合して含まれる。
本発明の好適な特徴では、上記有効成分は、少なくとも1つの糖、ポリオール、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロール、ステロイド、ホルモン、フラボノイド、テルペン、カフェイン、テオフィリン及びこれらの誘導体、ニコチン及びその誘導体、ビタミン、ビタミンエステル、コレステロール、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、トリグリセリド、天然若しくは合成ポリフェノール、精油、香味料、香料、染料、又は、化粧学的、皮膚科学的、薬学的若しくは食品学的に許容される賦形剤からなる群より選択される。
【0021】
さらに具体的な本発明の態様では、上記シクロデキストリンは少なくとも2つ目のグラフトを有しており、この2つ目のグラフトでは、一級又は二級アルコール官能基を直接的若しくは間接的に置換する上記官能基G1又は上記基G2が一つ目のグラフトで用いられているものとは異なっている。
【0022】
少なくとも1つの二つ目のグラフトの具体例は、シクロデキストリン化合物の第一面の少なくとも1つのアルコール官能基、及び/又は、シクロデキストリン化合物の第二面の少なくとも1つのアルコール官能基における二つ目のグラフトであり、以下からなる群より選択される:
−1以上の4−ニトロフェニルフォルメート基;
−1以上のエチルシュウ酸基;
−1以上のクロロアセチル基;
−1以上のコハク酸基;
−1以上のシュウ酸基;
−1以上のスルホン酸基;
−1以上のエチレンジアミン基;
−1以上のラクトン基、特にN−(2−アミノエチル)ラクトンアミド。
【0023】
第三の本発明は、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部で記載する非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン誘導体から製造されることを特徴とする、シクロデキストリン誘導体に基づいたミセル又はナノ粒子に関する。これがその一般性において本発明の必要不可欠な部分を構成する。
ミセル又はナノ粒子の特徴的な利点は従属項に定義しており、これを参照して説明部に挿入する。
【0024】
第四の本発明は、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部全体で記載する少なくとも1つのシクロデキストリン、特にミセル又はナノ粒子状のものを、化粧学的、皮膚科学的又は薬学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体、又は、食品学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体(この賦形剤は、特に、リン脂質、例えばレシチン、界面活性剤又はカチオン脂質から構成される)と組み合わせて含有することを特徴とする、化粧用、皮膚科用、医薬用又は農産食品用組成物からなる群より選択される組成物に関する。
【0025】
第五の本発明は、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部から導かれる少なくとも1つのミセル又はナノ粒子を、化粧学的、皮膚科学的又は薬学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体、又は、食品学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体(この賦形剤は、特に、リン脂質、例えばレシチン、界面活性剤又はカチオン脂質から構成される)と組み合わせて含有することを特徴とする、化粧用、皮膚科用、医薬用又は農産食品用組成物からなる群より選択される組成物に関する。
これら組成物の特徴的な利点も組成物の従属項に示しており、これを参照して説明部に挿入する。
【0026】
第六の本発明は、いかなる先行技術に対しても新規な、上述したシクロデキストリン誘導体に関する。特に、式中:
−少なくとも1つのXが一級アルコールの−N(R1R2)を表すか;
−又は、少なくとも1つのXが、少なくとも1つの−O−C(=O)−Rと、−N(R1R2)を表すか;
−又は、少なくとも1つのXが、少なくとも1つの一級アルコール及び/又は二級アルコールと置き換わる少なくとも1つの基P及び/又は少なくとも1つの基Mと、−O−C(=O)−Rを表す
シクロデキストリンは新規であり、これをそのまま特許請求する。
【0027】
新規シクロデキストリン誘導体の好ましい種類は、少なくとも1つの置換基P又はMが存在してなるシクロデキストリン誘導体から構成される。
さらに好ましい誘導体は、本説明部及び特許請求の範囲で規定する置換一級水酸基に加えて、少なくとも1つの二級水酸基が、本説明部及び特許請求の範囲で規定する少なくとも1つの置換基P又はMにより置換されてなるものである。
【0028】
置換シクロデキストリンの空孔に、特に化粧学的、皮膚科学的、薬学的又は食品学的に許容される有効成分が、そこに封入されて及び/又はそこに共有結合により結合して含まれてなるシクロデキストリン誘導体もまた、特許請求する新規シクロデキストリン誘導体自体を構成する。本説明部及び特許請求の範囲で規定する有効成分の例も、本発明の必要不可欠な部分を形成するものとして特許請求する。
【0029】
第七の本発明は、以下の合成工程:
a)まず、本説明部及び特許請求の範囲で規定する意義を持つ式−O−C(=O)−R又は−NR1R2で表される置換基を与えることが可能な化合物によって、シクロデキストリンの少なくとも1つの一級水酸基を置換する工程;
b)場合によって、本説明部及び特許請求の範囲で規定する基M又はPで、少なくとも1つの一級若しくは二級水酸基又はその両方を置換する工程;
を好ましくは連続的に行うことを特徴とする、上述した新規シクロデキストリン誘導体の製造方法に関する。
【0030】
この製造方法の好適な実施形態では、置換基Pが存在する場合、少なくとも1つの一級又は二級水酸基が、スルフェート基、ホスフェート基、メチル基、オース基又はオシド基で置換される。
本発明で用いられる用語「オース又はオシド」とは、当業者には周知であるオース又はオシドの全種類、特に糖、オリゴ糖、多糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオシドのことをいう。
【0031】
反応条件は当業者に周知である。
例として、エステル化一級アルコール官能基を持つシクロデキストリン誘導体を製造するためにUS−A−3565887の反応条件を適用できる。
FR−A−2680868又はEP−A−0773229又はWO−A−93/25194に記載のシクロデキストリン置換に関する反応条件を適用することも可能である。
詳しい反応条件は実施例及び以下の説明部でも明らかになるだろう。
【0032】
第八の本発明は、置換シクロデキストリンが配分されている有機相と、実質的な水相からなることを特徴とする、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部から導かれる本発明のシクロデキストリン誘導体からなるミセル又はナノ粒子の製造方法に関する。これら二相を、流速、攪拌及び温度の制御したパラメーター下で混合する。攪拌は機械によるものか又は音波によるものであってよい。
【0033】
第九の本発明は、本発明のいずれか1つに関して上述したか、又は、実施例を参考にして記載する以下の説明部から導かれる少なくとも1つのシクロデキストリン誘導体の化粧学的に有効な量を、場合によっては化粧学的に許容される賦形剤とともに、ケアを必要とする人の体の部位に適用することを特徴とする化粧的ケア方法に関する。
この化粧的ケアに関して本発明のシクロデキストリン誘導体は、予期せぬことに、リポソームを上回るほど皮膚浸透を促進する。
【0034】
第十の本発明は、本発明のいずれか1つで規定した少なくとも1つのシクロデキストリン誘導体の薬学的に有効な量を、場合によっては薬学的に許容される賦形剤とともに、患者に投与することを特徴とする治療処置方法に関する。この治療処置に関して、本発明のシクロデキストリンが、該置換シクロデキストリンにより封入されるか又はこれに共有結合を介して含まれる薬学的有効成分の生体内利用効率を改善することは明らかである。
【0035】
これ以外の本発明の目的、特徴及び利点は、以下の実施例を参照して記載する以下の説明部から明らかになろう。実施例は、まず第一部で新規のシクロデキストリン化合物の合成に関し、次に第二部でナノ粒子の形成、その後、活性試験に関するものであるが、これらは単に説明のために記載したものであり、決して本発明の範囲を制限するものではない。
【0036】
【実施例】
全ての実施例の一般点:市販のβ−シクロデキストリンを水から再結晶し、120℃で2日間真空乾燥(10−2Torr)したか、または凍結乾燥した。溶媒は、例えばピリジンのようなピリジンタイプ溶媒、例えばDMFのようなホルムアミドタイプ、例えばDMSOのようなスルホキシドタイプ、および例えばTHFのようなフランタイプであった。これら溶媒は、CaH2下で乾燥し、使用前に再蒸留した。脂肪鎖は、例えば酸クロライド、酸無水物、特に酸クロライドのような活性化エステルタイプ反応物を用いてグラフトした。カップリング剤は、例えばEDCIのようなジイミドタイプであった。ナノ粒子、ミセル、リポソームを形成するために用いられた溶媒は、例えばアセトンおよびTHFのような有機タイプであった。
パートI−本発明の新規なシクロデキストリン本体の合成
実施例1−(ラウリン酸エステル)y−β−シクロデキストリン
〔y=1〜6,平均y=3〕
【0037】
【化1】
【0038】
原料[w=21]、生成物[x=z=0;w+y=21;y=1〜6]
無水β−シクロデキストリン(42.23g,1当量)を窒素下、新たに蒸留したピリジン(750ml,23℃)に溶解した。ラウリン酸クロライド(34.5ml,4当量)を外界温度で滴下し、24時間攪拌しながら反応させた。当該溶液を水(500ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(65g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
得られた生成物は、1〜6個の脂肪酸鎖、主に2および3個のラウリン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。この理由のため、この実施例においては、yは平均3であるが、1〜6まで変化しうる。
実施例2−(ラウリン酸エステル)y−β−シクロデキストリン
2a:(ラウリン酸エステル)y−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8〕
【0039】
【化2】
【0040】
原料[w=21]、生成物[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
無水β−シクロデキストリン(50.12g,1当量)を窒素下、新たに蒸留したピリジン(750ml,23℃)に溶解した。ラウリン酸クロライド(93.78ml,9当量)を外界温度で滴下し、24時間攪拌しながら反応させた。当該溶液を水(500ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保った。得られた沈澱(0.13g)を濾取し、60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
【0041】
得られた生成物は、6〜10個の脂肪酸鎖、主に7,8および9個のラウリン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
シリカカラムクロマトグラフィーを用いて、当該異なる化合物を分離した。
一級アルコールの置換体は、1H NMRによって、7個のラウリン酸鎖を含む化合物であることが証明された。一級アルコールがエステルで置換された時、当該アルコールのOH−6のピーク(δ=4.47ppm,DMSO−d6)は消えた。第二面へのグラフトは起こらなかったか、あるいはわずかしか起こらなかったので、二級アルコール(δ=5.73ppm(OH−2)およびδ=5.67ppm(OH−3),DMSO−d6)は変化しなかった。一級アルコールのOH−6を有するC−6炭素の2つのH−6水素(δ=3.65ppm,DMSO−d6)は、グラフトの効果で移動した(δ=4.29−4.21ppm,DMSO−d6)。
2b:(ラウリン酸エステル)y−β−シクロデキストリン
〔y=1〜21〕
【0042】
【化3】
【0043】
原料[w=21]、生成物[x=z=0;w+y=21;y=1〜21]
実施例2aで記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:β−シクロデキストリン1当量に対し、ラウリン酸クロライドを、実施例1および2aで記載された4当量および9当量を除く1〜25当量加えた。得られた生成物は、使用した酸クロライドの当量数に応じた1〜21個のラウリン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
実施例3−(アルキル酸エステル)y−β−シクロデキストリン
〔y=1〜21〕
3a:(ヘキサン酸エステル)y−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8〕
【0044】
【化4】
【0045】
原料[w=21]、生成物[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
無水β−シクロデキストリン(1.71g,1当量)を窒素下、新たに蒸留したピリジン(750ml,23℃)に溶解した。ヘキサン酸クロライド(1.97ml,9当量)を外界温度で滴下し、24時間攪拌しながら反応させた。当該溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、次に水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(2.1g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
得られた生成物は、6〜10個の脂肪酸鎖、主に7,8および9個のヘキサン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
【0046】
3b:鎖長の変更
当該調製は、酪酸クロライド(炭素数4)、カプリル酸クロライド(炭素数8)、カプリン酸クロライド(炭素数10)、ミリスチン酸クロライド(炭素数14)、パルミチン酸クロライド(炭素数16)、ステアリン酸クロライド(炭素数18)およびアラキン酸クロライド(炭素数20)の存在下で行った以外は、実施例3aに記載のようにして行った。
【0047】
3c:添加する酸クロライドの当量数の変更
実施例3aおよび3bに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:β−シクロデキストリン1当量に対して、1〜25当量数の酸クロライドを加えた。得られた生成物は、使用した酸クロライドの当量数に応じた1〜21個の脂肪酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
実施例4−ヘプタキス(6−デオキシ−6−N,N−ジペンチルアミノ)−β−シクロデキストリン
【0048】
【化5】
【0049】
原料[x=z=w=0;y=7]、生成物[x=z=w=0;y=7]
無水ヘプタキス(6−デオキシ−6−ヨード)−β−シクロデキストリン(Gadelle AおよびDefaye J,Angew,Chem.103,94(1991);H.H.Baerら,Carbohydr.Res.228,307(1992))(20g,1当量)を、窒素雰囲気下、N,N−ジペンチルアミン(150.33ml,70当量)に懸濁した。当該混合物を90℃で15分間攪拌し、次いで無水DMF100mlを、生成物が溶解するまで90℃でゆっくりと加えた。当該溶液を90℃で72時間攪拌した。KOH水溶液(30ml,30当量)を24時間毎に10日間加えた。この溶液を外界温度まで冷却した。次に、水(400ml)、アセトンおよびKOH水溶液(4ml)を加えた。得られた沈澱を濾取し、アセトン(7400ml)で洗浄した。得られたペーストをDMF(50ml,60℃)で洗浄し、水(200ml)、アセトン(400ml)およびKOH水溶液(2ml)を加えて沈澱させた。白色粉末を濾取し、アセトン(200ml)で洗浄した後、60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した(12.2g)。当該シクロデキストリンは、台形の短い底辺によって定義されるその第一面にアミン官能基を有し、この台形の長い底辺によって定義されるその第二面に二級アルコール官能基を有する。
実施例5−(ラウリン酸エステル)y−(4−ニトロフェニルホルメート)z−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1または2〕
ニトロ官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0050】
【化6】
【0051】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1または2]
実施例2aで得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.79g,10当量)をDMAP(0.48g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(2.73g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
1〜2個の4−ニトロフェニルホルメート基を、実施例2aで得られた化合物にグラフトした。
実施例6−(ラウリン酸エステル)y−(エチルオキサレート)z−β−シクロ デキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1または2〕
エステル官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0052】
【化7】
【0053】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1または2]
実施例2aで得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。シュウ酸エチルクロライド(442μl,10当量)をDMAP(0.48g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。黄色粉末(1.25g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
1〜4個のエチルオキサレート基を、実施例2aの化合物にグラフトした。
実施例7−(ラウリン酸エステル)y−(クロロエタノエート)z−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1または2〕
ハライド官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0054】
【化8】
【0055】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1または2]
実施例2aで得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。クロロアセチルクロライド(316μl,10当量)をDMAP(0.48g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄し、次いで、熱アセトンから回収した。濃縮後、得られた赤色ペースト(0.75g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。1〜2個のクロロアセチル基を、実施例2aの化合物にグラフトした。
実施例8−(ラウリン酸エステル)y−(ブタン二酸モノエステル)z−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1または2〕
酸官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0056】
【化9】
【0057】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1または2]
実施例2aで得られた化合物(4g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。無水コハク酸(0.34g,2当量)をDMAP(0.41g,2当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(3.85g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
1〜2個の酸基を、実施例2aで得られた化合物にグラフトした。
実施例9−ヘプタキス(6−デオキシ−6−N,N−ジペンチルアミノ)−(ブタン二酸モノエステル)z−β−シクロデキストリン
〔z=1または2〕
酸官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0058】
【化10】
【0059】
原料[x=z=w=0;y=7]、生成物[x=w=0;y=7;z=1]
実施例4で得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(100ml,23℃)に溶解した。無水コハク酸(0.057g,1.2当量)をDMAP(0.58g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(0.75g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
1個のコハク酸基を、実施例4で得られた化合物にグラフトした。
実施例10−(ラウリン酸エステル)y−(シュウ酸モノエステル)z−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1または2〕
酸官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0060】
【化11】
【0061】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1または2]
実施例2aで得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。シュウ酸クロライド(344μl,10当量)をDMAP(0.48g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。黄色粉末(1.25g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
1〜2個の酸基を、実施例2aで得られた化合物にグラフトした。
実施例11−(ラウリン酸エステル)y−(スルホ)z−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1または2〕
スルホン酸官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0062】
【化12】
【0063】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1または2]
実施例2aで得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。クロロスルホン酸(263μl,10当量)をDMAP(0.48g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。得られた溶液を水(100ml,pH=2)中に注いだ。HClでそのpHを2に保ち、その溶液をクロロホルム(50ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたペースト(0.70g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
1〜2個のスルホン酸基を、実施例2aで得られた化合物にグラフトした。
実施例12−(ラウリン酸エステル)y−(オキサレートN−(2−アミノエチル)アミド)z−β−シクロデキストリン
〔y=6〜10,平均y=8;z=1〕
アミン官能基(G 1 )の第2のグラフト:
【0064】
【化13】
【0065】
原料[x=z=0;w+y=21;y=6〜10]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=6〜10;z=1]
実施例2aで得られた化合物(1g,1当量)を乾燥し、無水ピリジン(20ml,23℃)に溶解した。シュウ酸クロライド(344μl,10当量)をDMAP(0.48g,10当量)と一緒にゆっくりと加え、この混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン(233μl,10当量)を加えた。得られた溶液を水(100ml,pH=7)中に注いだ。得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。黄色粉末(0.75g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
【0066】
1個のエチレンジアミン基を、実施例2aで得られた化合物にグラフトした。
実施例8,10および12で得られた化合物から出発しているので、特定の基G2、例えば糖、ポリオール、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロイド、ビタミンおよび他の対生体作用性化合物をグラフトするのは容易であった。
実施例13−(ラウリン酸エステル)y−((N−(2−アミノエチル)ラクトンアミドスクシンアミド)z−β−シクロデキストリン(第3のグラフト)
〔y=6〜10,平均y=8;z=1〕
【0067】
【化14】
【0068】
原料[x=z=0;w+y=21;y=7〜9]
生成物[x=0;w+y+z=21;y=7〜9;z=1]
実施例8で得られた化合物(0.17g,1当量)を乾燥し、無水DMSO(80ml,23℃)に溶解した。N−(2−アミノエチル)ラクトンアミド(Scholnick,F.ら,J.Dairy Science,63(3),471−473(1980);Otada,Kazuyaら,Biochim.Biophys.Acta,1112(1),1−6(1992);Otada,Kazuyaら,Biochim.Biophys.Acta,1145(1),33−41(1993)およびOuchi,Tatsuroら,ACS Symp.Ser.,680(ポリ(エチレン−グリコール)),284−296(1997))(0.24g,10当量)をゆっくりと加え、EDCI(0.16g,10当量)の存在下、この混合物を60℃で72時間攪拌した。
当該反応物を水(100ml,pH=7)中に注いだ。得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(0.1g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
実施例8で得られた化合物にグラフトしたラクトンアミド基を得た。
実施例14−ヘプタキス(6−デオキシ−6−N,N−ジペンチルアミノ)−((N−(2−アミノエチル)ラクトンアミドスクシンアミド)z−β−シクロデキストリン(第3のグラフト)
〔z=1〕
【0069】
【化15】
【0070】
[x=w=0;y=7;z=1]
実施例9で得られた化合物(0.75g,1当量)を乾燥し、無水DMSO(80ml,23℃)に溶解した。N−(2−アミノエチル)ラクトンアミド(1.36g,10当量)をゆっくりと加え、EDCI(0.65g,10当量)の存在下、この混合物を60℃で72時間攪拌した。
当該反応物を水(100ml,pH=7)中に注いだ。得られた沈澱を濾取し、水(500ml,pH=2)で洗浄した。白色粉末(0.5g)を60℃で5時間、真空乾燥(10−2Torr)した。
実施例9で得られた化合物にグラフトしたラクトンアミド基を得た。
【0071】
パートII−ナノ粒子形成
実施例15:
15a:実施例2aで得られた化合物からのナノ粒子の形成
実施例2aで調製された化合物300mgを、アセトン(150ml)に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度(1ml/s)で蒸留水(450ml)に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、25℃で、ロータリーエバポレーターを用いてアセトンを留去し、得られた溶液に水を加えて、0.5mg/mlの濃度とした。
ナノ粒子の平均サイズは光拡散により測定した。40mWシーメンスレーザーでマルベルン計器(Malvern,U.K.)のまわりに配置された4700Cスペクトロメーターを用いて分析を行った。
0.5mg/mlのナノ粒子水溶液の1mlを管に入れ、装置のセルに入れた。温度は25℃に固定した。100〜600nmの階級のサイズにより集中しているが、全ての粒子サイズを研究するために、光電子増倍管の角度を90°の標準値に固定した。当該分析は自動モードで行った。
光拡散により測定されたナノ粒子の平均サイズは、212nm±5nmであった。
【0072】
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で目視によって研究した;そのサイズは光拡散および原子間力顕微鏡観察により測定した。
支持体は、17mm直径の鋼鉄製小型円盤で作られており、その円盤上には1cm2の白雲母板が粘着テープを用いて固定された。当該雲母は複数層によって構成されるので、1層を取り除けば、欠損が最小限の極めて平らな支持体を得ることができた。0.5mg/mlのナノ粒子溶液の5μlを雲母上にたらし、40℃で10分間オーブンに入れ、水分を蒸発させた。合計で20μlになるまでこの工程を繰り返した。最後に、この残留物を乾燥させるために24時間デシケーター中に置いた。
ナノ粒子は接触および非接触モードで観察した。支持体ゲル中のナノ粒子では、接触モードが用いられた。
非接触モードでは、使用されたカンチレバーは、150kHzの振動数で共鳴するLRFタイプであった。スキャン速度は、接触モードでは1.5Hz、非接触モードでは0.5Hzに固定された。
添付の図1に示された結果から、当該ナノ粒子は、研究された3種類の温度で、少なくとも20ヶ月の研究期間中、完全に安定であったことがわかる。
【0073】
15b:実施例1〜3および5〜13で得られた化合物からのナノ粒子の形成
ナノ粒子は、実施例1〜3および5〜13で得られた化合物から、実施例15aに記載された手順を用いて得られた。それらは、研究された3種類の温度で、少なくとも20ヶ月の研究期間中、完全に安定であった。
【0074】
15c:実施例1〜3および5〜13で調製された化合物300mgを、アセトン(150ml)に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度(1ml/s)で蒸留水(450ml)に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、25℃で、ロータリーエバポレーターを用いてアセトンを留去し、得られた溶液に水を加えて、0.5mg/mlの濃度とした。次に、大豆リン脂質(ホスファチジルコリン,90%純度)3gをその溶液に加えた。適度な磁気攪拌下で完全に溶解させた(外界温度で約5時間)後、約30分間、高せん断速度(Ultraturrax,15000rpm)でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、50〜800nmの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で研究したところ、優れていた。
【0075】
実施例16:
実施例4および14で得られた化合物からのナノ粒子の形成
16a:
実施例4で調製された化合物300mgを、THF(12ml)に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度(1ml/s)で蒸留水(588ml)に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、25℃で、ロータリーエバポレーターを用いてTHFを留去し、得られた溶液に水を加えて、0.5mg/mlの濃度とした。
光拡散分析により、異なったサイズの2つのグループを同定した:一方は154nm±20nm、他方は523nm±100nm。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で目視によって研究し、そのサイズは光拡散および原子間力顕微鏡観察(図2)により測定した。その結果、ナノ粒子は、3℃で25日間、23℃で200日間、40℃で250日間安定であることが示された。
【0076】
16b:実施例14で得られた化合物からのナノ粒子の形成
ナノ粒子は、実施例14で得られた化合物から、実施例16aの手順を用いて製造された。ナノ粒子は、3℃で25日間、23℃で200日間、40℃で250日間安定であった。
【0077】
16c:実施例4または14で調製された化合物300mgを、THF(12ml)に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度(1ml/s)で蒸留水(588ml)に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、25℃で、ロータリーエバポレーターを用いてTHFを留去し、得られた溶液に水を加えて、0.5mg/mlの濃度とした。次に、大豆リン脂質(ホスファチジルコリン,90%純度)3gをその溶液に加えた。適度な磁気攪拌下で完全に溶解させた(外界温度で約5時間)後、約30分間、高せん断速度(Ultraturrax,15000rpm)でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、50〜800nmの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で研究したところ、優れていた。
【0078】
実施例17:市販のβ−シクロデキストリン
実施例2で得られた化合物を用いる代わりに、同じモル濃度の市販のβ−シクロデキストリンを用いた以外は、実施例15の方法に従った。
β−シクロデキストリンは水に溶け、ナノ粒子は形成されないので、得られた溶液は半透明であった。
【0079】
実施例18:
18a:
実施例15および16に記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:水相を有機相に加えた。
得られたナノ粒子は、実施例15および16で記載されたものと同じ性質を有していた。
【0080】
18b:実施例15および16に記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:大豆リン脂質(ホスファチジルコリン,90%純度)5gをもともと含む水相を、リン脂質を完全に溶解させた後、有機相に加えた。
有機相を留去した後、約30分間、超高せん断速度(Ultraturrax,15000rpm)でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、50〜800nmの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で研究したところ、優れていた。
【0081】
実施例19:
ナノ粒子サイズの変更:
ナノ粒子サイズは、流量、攪拌、温度の異なったパラメーターに依存する。実施例18に記載された方法に従い、有機相への水相の添加速度を調節した。20ml/sの速度にすると、ナノ粒子サイズはわずか125nm±5nmであった。得られたナノ粒子は、実施例18のものと同じ安定性を有していた。
【0082】
実施例20:
20a
実施例2aからの生成物の添加量を3gとし、最終濃度0.5%の置換β−シクロデキストリン、即ち、0.00193モル/lの置換β−シクロデキストリンを与える以外は、実施例15aの方法に従った。
非常に安定なナノ粒子が形成され、乳白色の溶液は不透明で極めて白くなった。
【0083】
20b
0.1%〜10%(w/w)の範囲の量のリン脂質を添加したこと以外は、実施例20aに記載された方法に従った。適度に磁気攪拌しながら完全に溶解した(ほぼ外界温度で5時間)後、約30分間、高せん断速度(Ultraturrax,15000rpm)でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、50〜800nmの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で研究したところ、優れていた。
【0084】
実施例21:
21a
実施例15aに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:実施例2aで調製された化合物300mgおよびソルビタントリオレエート300mgを、磁気攪拌しながらアセトン(150ml)に溶解した。
ナノ粒子の平均サイズは、光拡散により測定したところ、190nm±5nmであった。
【0085】
21b
実施例15cに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:実施例2aで調製された化合物300mgおよびソルビタントリオレエート300mgを、攪拌しながらアセトン(150ml)に溶解し、大豆リン脂質(ホスファチジルコリン,90%純度)3gをその水相に加えた。適度に磁気攪拌しながら、完全に溶解させた(ほぼ外界温度で5時間)後、約30分間、高せん断速度(Ultraturrax,15000rpm)でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、50〜800nmの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で研究したところ、優れていた。
【0086】
実施例22:
22a
実施例15aに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:プロニック酸(puronic acid)300mgを、磁気攪拌しながら水(450ml)に溶解した。
ナノ粒子の平均サイズは、光拡散により測定したところ、190nm±5nmであった。
【0087】
22b
実施例15cに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:プロニック酸300mgおよび大豆リン脂質(ホスファチジルコリン,90%純度)3gを、磁気攪拌しながら水(450ml)に溶解した。
適度に磁気攪拌しながら、完全に溶解させた(ほぼ外界温度で5時間)後、約30分間、高せん断速度(Ultraturrax,15000rpm)でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、50〜800nmの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、3℃、23℃および40℃で研究したところ、優れていた。
【0088】
実施例23:
実施例16に記載された方法を、以下の変更を伴って実施した:実施例4で調製された化合物300mgおよびソルビタントリオレエート300mgを、磁気攪拌しながらTHF(12ml)に溶解した。
ナノ粒子の平均サイズは、光拡散により測定したところ、190nm±5nmであった。
【0089】
実施例24:
実施例15aで調製されたナノ粒子(5ml)をゲル担体(カルボマー)(10g,0.5%)に加え、その混合物を均質化した。
ナノ粒子の安定性を、23℃および40℃で目視および原子間力顕微鏡によって研究した。その結果によると、ナノ粒子は、23℃および40℃で6ヶ月の研究期間中、安定であったことが示される。原子間力顕微鏡分析によると、23℃および40℃で50日後、ゲル中で180nm±20nmのナノ粒子の存在が示された。
【0090】
実施例25:
1.水溶解性有効成分の存在下におけるナノ粒子の調製
25a:カフェイン6gを水相に加えた以外は、実施例20aの方法に従った。得られたナノ粒子の平均サイズは、224nm±13nmであった。
25b:カフェイン6gを水相に加え、置換β−シクロデキストリン(0.00193M)と同じモル濃度で、市販のβ−シクロデキストリン1.3gの入ったアセトンによって有機相が構成される以外は、実施例20aの方法に従った。
溶液は、ナノ粒子が存在していなかったので、澄んで透明であった。
25aおよび25bで得られたサンプルの安定性:
【0091】
【表1】
【0092】
カフェインで得られたナノ粒子(サンプル25a)は、20℃および45℃で期間中、安定であった。
【0093】
2.活性試験
皮膚浸透試験
実施例25aおよび25bからの生成物を用いて、皮膚浸透試験を実施し、リポソーム化されたカフェインとフリーのカフェインとのサンプルを比較した。カフェイン濃度は、試験された4つの生成物において同じであった。
2.54cm2のフランツセル(Franz cell)上に置かれた雄の無毛ラットの皮膚上に、上記生成物を置いた(2g)。
レセプターチャンバー(receptor chamber)は、PBS緩衝液および抗生物質によって構成された。経時拡散を、レセプターチャンバーからサンプリングすることによって観察し、高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
以下の表は、得られた結果、つまり、24時間後にレセプターチャンバーに拡散した単位表面(μg/cm2)あたりのカフェインの平均量をまとめている:
【0094】
【表2】
【0095】
当該拡散研究において用いられた生検をすすいだ後、これを、ドナーなしで24時間フランツセルに保持した。
次いで、試験溶液を一時的に保持する皮膚の能力を研究するために、PBS緩衝液中に遊離した有効成分の量をHPLCにより分析した(遊離研究)。
当該遊離研究後、まだ皮膚に存在しているカフェインを定量し、有効成分を貯蔵する皮膚の容量を証明するために、フランツセルを取り除き、生検をエタノール溶液に24時間接触させた(貯蔵)。
【0096】
【表3】
【0097】
当該拡散の結果は、実施例25aからの生成物(置換β−シクロデキストリンで形成されたナノ粒子)は、有効成分の浸透のために選択された媒介物であるリポソームに関して観察された拡散と少なくとも同じように、有効成分の拡散を行うことができたことを示す。対照的に、実施例25bからの生成物(市販のβ−シクロデキストリン)を用いて得られた結果は、皮膚を通して有効成分の拡散が起こらないことを示す。遊離研究と貯蔵研究から、実施例25aからの生成物は、皮膚中の有効成分のための効果的な媒介物であることが確認される。
【0098】
実施例26
1.脂質溶解性有効成分の存在下におけるナノ粒子の調製
26a:ビタミンE0.6g、即ち、最終濃度0.1%のビタミンEをアセトンに加えた以外は、実施例20aの方法に従った。ナノ粒子の平均サイズは、252nm±12nmであった。
26b:ビタミンE0.6gを、アセトンおよび、置換β−シクロデキストリン(0.00191M)(実施例26a)と同じモル濃度の市販のβ−シクロデキストリンで構成された有機相に加えた以外は、実施例20aの方法に従った。
溶液は、ナノ粒子が存在していなかったので、澄んで透明であった。
【0099】
26c:0.1%のビタミンEおよび3%の大豆レシチンから、リポソームを製造した。
26d:水とアセトンの混合物中で0.1%のビタミンEから構成される対照物を製造した。
26aおよび26bの生成物の安定性研究を行った:
【0100】
【表4】
【0101】
20℃および45℃で、2ヶ月間にわたって、サンプル26aの安定性は良好であった:ナノ粒子が存在しないために表面上に有効成分が現れたサンプル26bとは対照的に、当該ナノ粒子は安定であった。
ビタミンE含有量をHPLC(蛍光)で測定し、それぞれのサンプルを評価した:
【0102】
【表5】
【0103】
当該4つのサンプルで行われたビタミンEの測定により、実施例2aの置換β−シクロデキストリンは、非常に効果的にビタミンEをカプセル化することが証明された:用いられた0.1%のビタミンEの白っぽい懸濁液中で、0.0881%が測定された。
市販のβ−シクロデキストリンによって構成されるサンプルBは、得られた懸濁液中にわずか0.0246%のビタミンEしか含まなかった、これはビタミンEが表面上にあったということから説明される。
リポソームによって構成されるサンプルCは、効果的にビタミンEをカプセル化せず、対照物によって構成される溶液Dでは、ビタミンEの配合量を確認した。
【0104】
2.活性試験
皮膚浸透試験
実施例26からの生成物26a,26b,26cおよび26dを用いて、皮膚浸透試験を実施した。2.54cm2のフランツセル上に置かれた雄の無毛ラットの皮膚上に、これら生成物を置いた(2g)。
レセプターチャンバーは、エトキシジグリコールおよび抗生物質によって構成された。レセプターチャンバーからサンプリングすることによって、経時拡散を観察し、次いで、HPLC分析(蛍光)した。
以下の表は、48時間後に拡散したビタミンEの100分率の結果をまとめている:
【0105】
【表6】
【0106】
当該拡散研究において用いられた生検をすすいだ後、これを、ドナーなしで24時間フランツセルに保持した。
次いで、エトキシジグリコール中に遊離した有効成分の量をHPLCにより分析し、試験溶液を一時的に保持する皮膚能力をはっきり示した(遊離研究)。
当該遊離研究後、まだ皮膚に存在しているビタミンEを定量し、長期間にわたり有効成分を保持する皮膚の容量を証明するために、フランツセルを取り除き、生検をエタノール溶液に24時間接触させた。
【0107】
【表7】
【0108】
当該拡散の結果は、皮膚を通してのビタミンEの良好な拡散が得られなかった実施例26bからの生成物(市販のβ−シクロデキストリン)に対して、実施例26aからの生成物(置換β−シクロデキストリンで形成されたナノ粒子)は、リポソームに関して観察された拡散以上に、有効成分を拡散させることができたことを示す。
遊離研究と貯蔵研究から、実施例26aからの生成物は、皮膚中の有効成分の効果的な媒介物であることが確認される。
実施例27:
水中油型の化粧用または医薬用調剤における本発明の生成物の使用。
調剤例27a:
【0109】
【表8】
【0110】
相AおよびBを別々に75℃まで加熱し、次に、よく攪拌しながらBをAに加えた:さらに、形成されたクリームを冷却しながら、C次いでDを加えた。
調剤例27b:
【0111】
【表9】
【0112】
相Aを75℃まで加熱した;このように形成されたものを冷却しながら、B次いでCを攪拌しながら加えた。
調剤例27c:
【0113】
【表10】
【0114】
相AおよびBを別々に75℃まで加熱し、次に、よく攪拌しながらBをAに加えた:さらに、形成されたクリームを冷却しながら、C、D、E、Fの順に加えた。
実施例28,本発明による:
油中水型の調剤における本発明の生成物の使用
【0115】
【表11】
【0116】
相AおよびBを別々に75℃まで加熱し、次に、よく攪拌しながらBをAに加えた:さらに、形成されたクリームを冷却しながら、C、D、E、Fの順に加えた。
実施例29,本発明による:
シャンプーまたはシャワーゲル型調剤における本発明の生成物の使用
【0117】
【表12】
【0118】
相AおよびBを別々に外界温度で調製し、次に、攪拌しながらBをAに加えた;さらに、適度に攪拌しながら、C、D、Eの順に加えた。
実施例30,本発明による:
口紅型調剤および他の無水製品における本発明の生成物の使用
【0119】
【表13】
【0120】
相AおよびBを別々に80℃で加熱し、次に、攪拌しながらBをAに加えた:次に、A/Bの均質混合物を得た後、20℃〜80℃の温度範囲でCを加えた。
実施例31,本発明による:
水性ゲル調剤(アイライナー、シンナー等)における本発明の生成物の使用
【0121】
【表14】
【0122】
全ての成分を加え、均質な混合物を得るために、80℃まで加熱することにより相Aを調製した。次に、このように形成されたゲルを冷却しながら、よく攪拌しながらBをAに加えた。
【0123】
実施例32,無毒性試験
本発明の生成物を含む製品の化粧品としての許容性評価
0.5%のキサンタンゲルに、10%量の実施例2aで得られた化合物を加えて、ウサギにおける眼性評価、ラットへの単回経口投与による異常毒性がないことの研究、およびモルモットにおける感作力によって毒性試験を行った。
同時に、0.5%のキサンタンゲルに、10%量の市販のβ−シクロデキストリンを加えて、同じ実験条件下で毒性試験を行った。
【0124】
1.ウサギにおける皮膚の一次炎症の評価:
『急性皮膚炎症/侵食効果』の研究に関するOECD指令によって推奨された方法を用いて、3匹のウサギの皮膚に、上述の製品を希釈せずに0.5mlの投与量で適用した。
1982年2月21日付けのJORF〔Official journal of the French Republic〕において公表された1982年2月1日付けの指示における基準に基づいて、当該製品を分類した。
これら試験の結果により、実施例2aで得られた化合物(ラウリン酸鎖によって置換されたβ−シクロデキストリン)を含有する製品は、皮膚に炎症を起こさないとして分類されたが、市販のβ−シクロデキストリンを含有する製品は、皮膚にわずかな炎症があるとして分類されたという結論を導くことができた。
β−シクロデキストリンの置換体は、このようにシクロデキストリンの炎症性を減少する。
【0125】
2.ウサギにおける眼性炎症の評価:
『急性眼性炎症/侵食効果』の研究に関する1987年2月24日付けのOECD指令405番によって推奨された方法を用いて、3匹のウサギの眼に、上述の製品をそのまま0.1ml量で一度に点眼した。
この試験の結果により、EEC指令91/326の意味において、当該製品は純粋なものすなわち希釈しないものを用いて、眼の炎症を起こさないとみなされることができるという結論を導くことができた。
【0126】
3.ラットへの単回経口投与による異常毒性の欠如の試験:
1987年2月24日付けのOECD指令401番によって奨励された手順を化粧品に応用して、5匹の雄ラットおよび5匹の雌ラットに、上述の製品を5g/kg体重の投与量で一度に経口投与した。
DL0およびDL50は、5000mg/kgより高いことがわかった。このように、試験された製品は、摂取すれば危険である製品としては分類されなかった。
【0127】
4.モルモットにおける潜在的皮膚感作の評価:
OECD指示406番に準拠した手順である、MagnussonとKligmannによって記載された最大量試験に、上述の製品を適用した。
当該製品は、皮膚に接触することによる感作性がないと分類された。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例2aで得た新規のシクロデキストリン化合物、すなわち6〜10個の脂肪酸鎖、おもに7、8及び9個のラウリン酸鎖で置換したβ−シクロデキストリンの混合物から形成したナノ粒子の、原子間力顕微鏡により撮影した写真を示す。
【図2】実施例4の化合物、すなわちN,N−ジペンチルアミンから誘導された多数の基で置換されたヘプタキス(6−デオキシ−6−ヨード)−β−シクロデキストリンから得たナノ粒子の、原子間力顕微鏡により撮影した写真を示す。
【図3】23℃で18日間経過した後の、カルボマーゲル中のナノ粒子(このナノ粒子は実施例24で得た新規のシクロデキストリン化合物、すなわち(ラウリン酸エステル)y−β−シクロデキストリン[y=6〜10で平均はy=8]から得られたものである)の原子間力顕微鏡による三次元図を示す。
Claims (15)
- 透過型電子顕微鏡分析により測定したナノ粒子のサイズが50〜800nmの範囲にある、シクロデキストリン誘導体に基づいたナノ粒子であって、
前記シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシアルキル化されていないものであり、式−O−C(=O)−Rで表されるエステル置換基(式中、Rは、鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基を表し、前記エステル置換基は4〜20個の炭素原子を有する)で−OH部を置き換えて、少なくとも1つの一級アルコール官能基(CH2OH)が置換されてなるものであることを特徴とするナノ粒子。 - エステル置換基が、酪酸エステル基(炭素数4)、ヘキサン酸エステル基(炭素数6)、カプリル酸エステル基(炭素数8)、カプリン酸エステル基(炭素数10)、ラウリン酸エステル基(炭素数12)、ミリスチン酸エステル基(炭素数14)、パルミチン酸エステル基(炭素数16)、ステアリン酸エステル基(炭素数18)及びアラキン酸エステル基(炭素数20)からなる群より選択されるものである請求項1記載のナノ粒子。
- エステル置換基がラウリン酸エステル基(炭素数12)である請求項1記載のナノ粒子。
- シクロデキストリン誘導体がβ−シクロデキストリン誘導体である請求項1〜3のいずれかに記載のナノ粒子。
- シクロデキストリン誘導体が、4−ニトロフェニルホルメート基、エチルオキサレート基、クロロエタノエート基、ブタン二酸モノエステル基、シュウ酸モノエステル基、オキサレートN−(2−アミノエチル)アミド基、及び、N−(2−アミノエチル)ラクトンアミドスクシンアミド基からなる群より選択される第二の置換基を有するものである請求項1〜4のいずれかに記載のナノ粒子。
- リポソームの形態をとる請求項1〜5のいずれかに記載のナノ粒子。
- 光拡散により測定したナノ粒子の平均サイズが、100nmを超える請求項1〜6のいずれかに記載のナノ粒子。
- 水溶解性有効成分をカプセル化する請求項1〜7のいずれかに記載のナノ粒子。
- 脂質溶解性有効成分をカプセル化する請求項1〜7のいずれかに記載のナノ粒子。
- 脂質溶解性有効成分がビタミンEを含む請求項9記載のナノ粒子。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のナノ粒子を、化粧学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする化粧用組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のナノ粒子を、薬学的又は皮膚科学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする医薬用又は皮膚科用組成物。
- 水中油型調剤に調剤される請求項11又は12記載の組成物。
- 油中水型調剤に調剤される請求項11又は12記載の組成物。
- シャンプー、シャワーゲル、口紅又は水性ゲル調剤に調剤される請求項11又は14記載の化粧用組成物。
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