FR2808691A1 - Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine - Google Patents

Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine Download PDF

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de cyclodextrines non-hydroxyalkylées.L'invention concerne des cyclodextrines non-hydroxyalkylées, dont au moins une fonction alcool primaire (CH2 OH) est substituée, la partie -OH étant remplacée par un substituant de formule -O-CO-R ou -NR1 R2 , dans laquelle : R, R1 et R2 représentent, indépendamment, un groupe alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non.Ces cyclodextrines sont utilisées comme vecteurs d'au moins un principe actif, notamment pour favoriser la pénétration tissulaire, dans une application cosmétique, ou pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, en particulier dermopharmaceutiques.

Description

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Arrière plan Technologique :
L'utilisation de cyclodextrines alpha, beta ou gamma en tant que molécules-cages capables de piéger des molécules hydrophobes est particulièrement bien décrite : piégeage de la vitamine E (brevet JP56/139409), de la vitamine D3 (JP52/130904) par exemple, mais également du menthol, de parfums, d'huiles essentielles, etc...
L'utilisation de ces cyclodextrines pose néanmoins un certain nombre de problèmes : en particulier, leur solubilité en phase aqueuse est très mauvaise (beta cyclodextrine en particulier) et leur solubilité en phase hydrophobe est quasi nulle.
Face à ce problème, une première stratégie a consisté à réaliser des dérivés de ces cyclodextrines, de façon à augmenter la solubilité de ces molécules dans les phases aqueuses : # en utilisant des dérivés méthylés, diméthylés, polyméthylés, # en utilisant des dérivés hydroxyalkylés (EP 636634 Al), # en utilisant des dérivés sulfates, ou phosphates, ou de façon à augmenter leur solubilité dans des phases huileuses : # en utilisant des dérivés lipophiles (US 3 565 887), # en utilisant des dérivés lipophiles hydroxyalkylés (EP 0 773 229 Al), # en utilisant des cyclodextrines monosubstituées exclusivement sur leur face primaire (réaction avec une fonction alcool primaire), ou des cyclodextrines totalement substituées sur leur face secondaire exclusivement (réaction avec toutes les fonctions alcools secondaires) (FR 2 681 868).
Par ailleurs, une seconde stratégie s'est peu à peu mise en place où des structures amphiphiles sont synthétisées à partir des cyclodextrines, structures qui permettent aux cyclodextrines de s'agencer en micelles ou en nanoparticules :
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# les produits décrits dans le brevet FR 2 681 868 peuvent ainsi former des nanoparticules, # les produits décrits dans le brevet EP 0 773 229 peuvent également former des nanoparticules, # à partir de cyclodextrines totalement substituées sur leur face secondaire, synthétisées selon Zhang et al. (Zhang, Ling, Coleman, Parrot-Lopez, Galons,
Tetrahedron Letters 32 (24) 2769-2770,1991), il est également possible de réaliser des nanoparticules qui sont décrites dans le brevet WO 93/25194.
Les inventeurs ont découvert de façon inattendue, que contrairement à ce qu'il était communément admis, il était possible de réaliser des nanoparticules à partir de cyclodextrines amphiphiles, mono- ou multi-substituées préférentiellement sur leur face primaire.
En effet, l'homme de l'art a toujours cherché à substituer la face secondaire des cyclodextrines pour la fabrication de nanoparticules, car la géométrie de cyclodextrines substituées sur la face secondaire est très favorable à la formation de formes courbes (qui permettent à ces structures de s'organiser en nanoparticules), alors que la géométrie de cyclodextrines substituées sur la face primaire est très défavorable à la formation de nanoparticules. Ainsi, les synthèses de cyclodextrines amphiphiles pour des fabrications de nanoparticules passentelles par le blocage des fonctions alcools primaires qui sont chimiquement plus réactives, ensuite l'alkylation des fonctions alcools secondaires, et le déblocage des fonctions alcools primaire dans un troisième temps (Zhang et al, 1991 mais aussi FR 2 681868 et EP 0 773 229). Cette suite de réaction pose des problèmes de rendements et d'industrialisation de procédés qui limitent leur utilisation.
L'utilisation commerciale étant inexistante à l'heure actuelle.
Les inventeurs ont pu réaliser des nanoparticules à partir de cyclodextrines non-hydroxyalkylées, mono- ou multisubstituées sur leur face primaire ce qui était totalement inattendu, ce qui permet d'envisager des utilisations très vastes dans le cadre de l'encapsulation de molécules d'intérêt cosmétique, pharmaceutique, ou agro-industriel, et de la modulation de la pénétration des actifs encapsulés, au sein de tissus, au sein de cellules, etc...
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Les inventeurs ont également découvert que les cyclodextrines amphiphiles de l'invention ont la capacité de promouvoir la pénétration de molécules actives d'une façon spectaculairement plus forte que d'autres vecteurs beaucoup plus largement étudiés que sont les liposomes.
De ce fait, les propriétés de ciblage de ces molécules de cyclodextrines amphiphiles (sous formes de nanoparticules ou non, incluses dans des bicouches de phospholipides ou non) devenaient extrêmement intéressantes, et des modifications chimiques de ces cyclodextrines ont été réalisées pour pouvoir permettre de tels ciblages.
En particulier, l'invention permet de greffer des molécules possédant des affinités sélectives, sur les cyclodextrines amphiphiles de l'invention, par l'intermédiaire d'un bras espaceur qui reste ou non présent au sein de la structure chimique de la molécule ainsi formée.
L'invention rend aussi possible d'obtenir des entités chimiques totalement nouvelles, qui peuvent avoir une véritable vie industrielle et économique dans des domaines aussi variés que la cosmétologie, la pharmacie, l'agro-industrie, etc.....
Ainsi, un but principal de l'invention est de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouvelles entités chimiques, qui puissent être utilisées aussi bien en cosmétologie, pharmacie, agro-industrie, industrie alimentaire.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre un nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution, qui permette de fournir de nouvelles entités chimiques de cyclodextrines, capables de former des nanoparticules ou micelles de très faibles dimensions, notamment des nanoparticules.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouvelles entités chimiques de cyclodextrines, dont la synthèse soit aisée avec un bon rendement de synthèse, en rendant ainsi possible l'industrialisation de telles nouvelles entités chimiques.
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La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouvelles entités chimiques de cyclodextrines capables de réaliser le piégeage ou l'encapsulation de molécules d'intérêt cosmétique, pharmaceutique, agro-industriel, de permettre la modulation de la pénétration d'actifs encapsulés au sein de tissus, au sein de cellules, etc.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution qui permette de fournir de nouvelles entités chimiques de cyclodextrines ayant la capacité de promouvoir la pénétration de molécules actives d'une façon spectaculairement plus forte que d'autres vecteurs beaucoup plus largement étudiés que sont les liposomes.
L'invention a encore pour but principal de résoudre les nouveaux problèmes techniques précédents en fournissant de nouvelles entités chimiques de cyclodextrines, qui permettent de greffer des molécules possédant des affinités sélectives, directement ou par l'intermédiaire d'un bras espaceur restant au sein de la structure chimique de la molécule ainsi formée.
L'ensemble de ces problèmes techniques est résolu pour la première fois par la présente invention d'une manière particulièrement simple, avec d'excellents rendements, en rendant ainsi la solution de l'invention utilisable à l'échelle industrielle et commerciale, dans des domaines aussi variés que la cosmétologie, la pharmacie, l'agro-industrie, l'industrie alimentaire.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention couvre l'utilisation de cyclodextrines non hydroxyalkylées, dont au moins une fonction alcool primaire (CH20H) est substituée, la partie-OH étant remplacée par un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -NR1R2, dans laquelle : R, R1 et R2 représentent, indépendamment, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse contenant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non, notamment pour favoriser la pénétration tissulaire, soit pour une application cosmétique, soit pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, en
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particulier dermopharmaceutiques ; à la condition que lorsque le substituant est de formule -O-CO-R, les cyclodextrines non hydroxyalkylées estérifiées soient utilisées comme vecteur d'au moins un principe actif.
Selon un deuxième aspect, la présente invention couvre encore l'utilisation de cyclodextrines non hydroxyalkylées, sous forme de micelles ou de nanoparticules, dont au moins une fonction alcool primaire (CH20H) est substituée, la partie-OH étant remplacée par un substituant de formule -O-CO-R ou -NR1R2, dans laquelle : R, RI et R2 représentent, indépendamment, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non, notamment pour favoriser la pénétration tissulaire, soit pour une application cosmétique, soit pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, en particulier dermopharmaceutiques, de préférence comme vecteur d'au moins un principe actif.
On notera que les cyclodextrines présentent des fonctions alcools primaires sur leur face primaire définie par la petite base de leur forme en trapèze, et des fonctions alcools secondaires sur leur face secondaire définie par la grande base dudit trapèze (schéma structural classique de la cyclodextrine). L'invention réalise préférentiellement une substitution sur les fonctions alcools primaires de la face primaire des cyclodextrines. L'homme de l'art sait par ailleurs que chaque unité glucose des cyclodextrines comprend deux alcools secondaires et un alcool primaire.
Avantageusement, la cyclodextrine substituée présente la formule chimique suivante : CD (OH)w(P)x(X)y(M)z dans laquelle : - CD représente une structure de base de cyclodextrine non hydroxyalkylée sans ses groupes hydroxyles, en particulier l'a, ss ou y-cyclodextrine,
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- OH représente les groupes hydroxyles libres de la cyclodextrine, - x et z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier compris entre 0 et 17, ou entre 0 et 20, ou entre 0 et 23, lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha],ss ou y, - y représente un nombre entier entre 1 et 18, ou entre 1 et 21, ou entre 1 et 24 lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha],ss ou y, - w représente un nombre entier tel que la somme (w + x + y + z) est égale à 18, 21 ou 24 lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha],ss ou y, - X représente un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -N(R1R2) définis ciaprès, remplaçant la partie-OH d'au moins une fonction alcool primaire et éventuellement d'au moins une fonction alcool secondaire, - P représente un radical substituant d'un groupe hydroxyle primaire ou secondaire, en particulier un substituant sulfate, phosphate, méthyle, ose ou oside.
- lorsque au moins un X représente -NR1R2, -NR1R2 est un radical substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, ou des deux, attaché au squelette cyclodextrine, dans lequel Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non ; de préférence lorsque X représente NR1R2, de 1 à 100 % des groupes hydroxyles primaires des cyclodextrines sont substituées par le groupe amino NR1R2, - lorsque au moins un X représente -O-C(=O)-R, -O-C(=O)-R est un radical substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire, et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, ou des deux, rattaché au squelette cyclodextrine, dans lequel R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes, de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non ; de préférence lorsque X représente -O-COR, de 1 à 100 % des groupes hydroxyles primaires des cyclodextrines sont substituées par le groupe ester -O-COR.
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- (X) y peut représenter des mélanges de groupes -NR1R2 ou-OCOR substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle alcool secondaire, ou des deux.
- M est un substituant d'au moins une fonction alcool primaire ou secondaire ou les deux de la cyclodextrine, M est un groupe fonctionnel G; ou un radical spécifique G2, soit substituant directement une fonction alcool primaire ou secondaire de la cyclodextrine, soit substituant indirectement ladite fonction alcool primaire ou secondaire par l'intermédiaire d'un bras espaceur W, dans lesquels : - W est un bras espaceur ayant de 1 à 20 atomes de carbone, incluant les groupes choisis parmi les fonctions suivantes et leurs dérivés : acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, - G1 représente au moins une fonction suivante et ses dérivés : acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, et - G2 représente au moins l'un des composés suivants ou ses dérivés choisis panni le groupe consistant d'un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, une lectine, un acide aminé, un peptide, une protéine, un anticorps, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoïde, un terpène, la caféine, la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique, une huile essentielle, un arôme, un parfum, un colorant, une substance cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement active.
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Dans la présente description et les revendications l'expression : - "un substituant d'au moins une fonction alcool primaire ou secondaire" signifie en pratique la substitution soit d'un groupe hydroxyle primaire porté par une fonction alcool primaire -CH20H, soit d'un groupe hydroxyle secondaire porté par la fonction alcool secondaire-CHOH, comme cela est bien compréhensible pour un homme de l'art, - "au moins une fonction hydroxyle primaire ou secondaire" signifie une fonction hydroxyle primaire ou secondaire présente respectivement dans une fonction alcool primaire -CH20H, ou secondaire-CHOH attaché au squelette de la cyclodextrine.
Selon un mode de réalisation particulier, la cyclodextrine précitée est une cyclodextrine substituée par 1 à 18,1 à 21 ou 1 à 24 chaînes grasses lauriques lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, P ou y, en particulier 2 ou 3 chaînes lauriques, ou 7,8 ou 9 chaînes lauriques.
Selon un mode de réalisation particulier, le dérivé de cyclodextrine précité est une cyclodextrine substituée par au moins un substituant hexanoyle sur au moins une fonction hydroxyle primaire, autrement dit une cyclodextrine substituée par 1 à 18, 1 à 21 ou 1 à 24 chaînes grasses héxanoïques lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, ss ou y, en particulier 6 à 10 chaînes héxanoïques, principalement 7, 8 et 9 chaînes d'acide héxanoïque.
Selon un autre mode de réalisation particulier, il s'agit d'une cyclodextrine substituée dont au moins une fonction hydroxyle primaire est substituée par au moins un groupe N,N-dipentylamine.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le dérivé de cyclodextrine est en outre substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe consistant de 4-nitrophenylformate ; éthyloxalique ; chloroacetyle ; succinique ; oxalique ; sulfonique ; N-(2-aminoéthyl) lactonamide.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le dérivé de cyclodextrine est une P-cyclodextrine, en particulier une heptakis (6-deoxy-6- (N,N-dipentylamino))-p-cyclodextrine.
Selon encore une variante de réalisation avantageuse, le dérivé de cyclodextrine précité comprend au moins une fonction hydroxyle primaire ou secondaire substituée par un groupe fonctionnel G1 ou un radical G2 précité choisi
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parmi les composés ou fonctions suivants ou leurs dérivés choisis parmi les groupes consistant acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, un sucre, un oligosaccharide, un polysaccharide, un aminoacide, un peptide, une protéine, un nucléotide, un oligonucléotide, un nucléoside, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stéroïde, une vitamine ou une autre substance active.
Selon encore un mode de réalisation particulièrement avantageux, la cavité de la cyclodextrine substituée comprend une substance active notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement acceptable, encapsulée dans celle-ci et/ou liée de façon covalente avec celle-ci.
Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, la substance active est choisie panni le groupe consistant d'au moins un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, un acide aminé, un peptide, une protéine, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoide, un terpène, la caféine, la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique, une huile essentielle, un arôme, un parfum, un colorant, un excipient cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement acceptable.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la cyclodextrine précitée comporte au moins un deuxième greffage, selon lequel le groupement fonctionnel G1 précité ou le radical G2 précité, substituant directement ou substituant indirectement la fonction alcool primaire ou secondaire, est différent de celui éventuellement utilisé pour le premier greffage.
Des exemples particuliers d'au moins un deuxième greffage sont un deuxième greffage sur au moins une fonction alcool de la face primaire de la
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molécule de cyclodextrine et/ou sur au moins une fonction alcool de la face secondaire de la molécule de cyclodextrine, choisi parmi le groupe consistant de : - un ou plusieurs groupements 4-nitrophenylformate ; - un ou plusieurs groupements d'éthyloxaliques ; - un ou plusieurs groupements chloroacétyles ; - un ou plusieurs groupements acides succiniques ; - un ou plusieurs groupements d'acide oxalique ; - un ou plusieurs groupements d'acide sulfonique ; - un ou plusieurs groupements éthylène diamine ; - un ou plusieurs groupements lactone, en particulier N-(2-amino éthyl) lactonamide.
Selon un troisième aspect, la présente invention couvre encore des micelles ou nanoparticules à base de dérivés de cyclodextrines, caractérisées en ce qu'elles sont préparées à partir du dérivé de cyclodextrine non-hydroxyalkylée, tel que précédemment défini ou tel que résultant de la description suivante comprenant les exemples, complétés par les figures, qui font partie intégrante de la présente invention, dans leur généralité.
Des caractéristiques avantageuses des micelles ou nanoparticules sont énoncées dans les sous-revendications, qui sont incorporées dans la description par référence.
Selon un quatrième aspect, la présente invention couvre encore une composition choisie parmi le groupe consistant en une composition cosmétique, dermopharmaceutique, pharmaceutique ou agro-alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une cyclodextrine, en particulier sous forme de micelles ou de nanoparticules, telle que précédemment définie ou telle que résultant de la description suivante prise dans son ensemble et comprenant les exemples complétés par les figures, en combinaison avec un excipient, véhicule ou support cosmétiquement, dermo-pharmaceutiquement, pharmaceutiquement acceptable ou acceptable dans l'alimentation, cet excipient étant en particulier composé de phospholipides par exemple la lécithine, d'agents tensio-actifs, de lipides cationiques.
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L'invention couvre selon un cinquième aspect encore une composition choisie parmi le groupe consistant en une composition cosmétique, dermopharmaceutique, pharmaceutique ou agro-alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une micelle ou nanoparticule telle que précédemment définie ou telle que résultant de la description suivante comprenant les exemples complétés avec les figures, en combinaison avec un excipient, véhicule ou support cosmétiquement, dermo-phannaceutiquement, pharmaceutiquement acceptable, ou acceptable dans l'alimentation, cet excipient étant en particulier composé de phospholides, par exemple la lécithine d'agents tensio-actifs, de lipides cationiques.
Des caractéristiques avantageuses de ces compositions sont également exposées dans les sous-revendications de composition, qui sont incorporées dans la description complètement par référence.
La présente invention couvre encore, selon un sixième aspect, les dérivés de cyclodextrines, précités qui apparaissent être nouveaux par rapport à un état de la technique quelconque. En particulier, les dérivés de cyclodextrines, pour lesquels : - soit au moins un X représente -N(R1R2) d'un alcool primaire, - soit au moins un X représente -N(R[R2) combiné à au moins un -O-C(=O)-R, - soit au moins un X représente -O-C(=O)-R avec au moins un radical P et/ou au moins un radical M substituant d'au moins un alcool primaire et/ou un alcool secondaire, sont nouveaux et sont revendiqués en tant que tels.
Un groupe préféré de dérivés nouveaux de cyclodextrines sont les dérivés de cyclodextrines dans lesquels au moins un substituant P ou M est présent.
Des dérivés encore préférés sont ceux pour lesquels, en plus de la fonction hydroxyle primaire substituée comme définie dans la présente description et les revendications, au moins une fonction hydroxyle secondaire est substituée par au moins un substituant P ou M tel que défini dans la présente description et les revendications.
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Les dérivés de cyclodextrines, dans lesquels la cavité de la cyclodextrine substituée comprend une substance active, notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, encapsulée dans celle-ci et/ou liée de façon covalente avec celle-ci, constituent encore des dérivés de cyclodextrines nouveaux revendiqués en tant que tels. Des exemples de substances actives telles que définies dans la présente description et les revendications sont aussi revendiqués comme faisant partie intégrante de la présente invention.
Selon un septième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de fabrication des nouveaux dérivés de cyclodextrines, précités caractérisé en ce qu'il comprend, de préférence de manière successive, les étapes de synthèse suivantes : a) tout d'abord, la substitution d'au moins une fonction hydroxyle primaire d'une cyclodextrine par une molécule chimique capable de fournir un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -NR1R2, ayant les significations définies dans la présente description et les revendications ; b) éventuellement la substitution d'au moins une fonction hydroxyle primaire ou secondaire ou les deux, par un radical M ou P tel que défini dans la présente description et les revendications.
Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé, lorsque un radical substituant P est présent, on réalise alors la substitution d'au moins un groupe hydroxyle primaire ou secondaire en particulier par un substituant sulfate, phosphate, méthyle, ose ou oside.
Dans le cadre de l'invention, par ose ou oside, on entend toute la famille des oses ou osides, bien connue à l'homme de l'art, en particulier les sucres, les oligosaccharides, les polysaccharides, les nucléotides, les nucléosides, les oligonucléotides, les oligonucléosides.
Les conditions réactionnelles sont bien connues à l'homme de l'art.
Par exemple, pour préparer des dérivés de cyclodextrines ayant des fonctions alcools primaires estérifiées, on pourra se reporter aux conditions réactionnelles du brevet US 3 565 887.
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On pourra aussi utiliser les conditions réactionnelles définies pour la substitution des cyclodextrines dans le cadre du document FR 2 680 868, ou EP- 0 773 229, ou encore WO 93/25194.
D'autre part, les conditions réactionnelles résultent aussi des exemples de fabrication de la description suivante.
La présente invention couvre, encore selon un huitième aspect, un procédé de fabrication de micelles ou de nanoparticules comprenant des dérivés de cyclodextrines selon la présente invention, tels que précédemment définis ou tels que résultant de la description suivante incorporant les exemples, complétés par les figures, caractérisé en ce qu'il comprend une phase organique dans laquelle les cyclodextrines substituées ont été introduites et une phase principalement aqueuse.
Ces 2 phases sont mélangées selon des paramètres de débit, d'agitation et de température contrôlés. L'agitation peut se faire soit mécaniquement soit soniquement.
Selon un neuvième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de soin cosmétique, caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur une zone du corps d'une personne en ayant besoin, une quantité cosmétiquement efficace d'au moins un dérivé de cyclodextrine, tel que précédemment défini dans le cadre de l'un quelconque des aspects, ou tel que résultant de la description suivante faite notamment en référence aux exemples de réalisation, éventuellement dans un excipient cosmétiquement acceptable.
Dans le cadre de ce soin cosmétique, les dérivés de cyclodextrines permettent de favoriser la pénétration cutanée, notamment de manière inattendue, de manière améliorée par rapport aux liposomes.
L'invention couvre encore selon un dixième aspect, un procédé de traitement thérapeutique, caractérisé en ce qu'on administre à un patient en ayant besoin , une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un dérivé de cyclodextrine, tel que défini selon la présente invention, selon l'un quelconque de ses aspects, éventuellement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cadre de ce traitement thérapeutique, il est bien compréhensible que les cyclodextrines selon l'invention permettent d'améliorer la biodisponibilité des
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substances pharmaceutiquement actives que lesdites cyclodextrines substituées encapsulent ou contiennent de manière covalente.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples ci-après, d'une part de synthèse d'une nouvelle entité chimique de cyclodextrine de la partie I, ainsi qu'aux exemples de formation de nanoparticules de la partie II, ainsi qu'aux tests d'activités, donnés simples à titre d'illustration, que ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Dans les figures : - la figure 1 représente une photo prise par microscopie à force atomique de nanoparticules formées à partir de la nouvelle molécule de cyclodextrine obtenue à l'exemple 2a, à savoir un mélange de P-cyclodextrines substituées par 6 à 10 chaînes d'acide gras, principalement 7,8 et 9 chaînes d'acide laurique ; - la figure 2 représente une vue similaire à la figure 1 des nanoparticules obtenues à partir du composé de l'exemple 4, à savoir d'heptakis(6- deoxy-6iodo)-p-cyclodextrine substituée par plusieurs groupements dérivés de N,N-dipentylamine ; - la figure 3 représente une vue dite tridimensionnelle par microscopie à force atomique de nanoparticules dans un gel de carbomer après 18 jours à 23 C, ces nanoparticules étant obtenues à partir de la nouvelle entité chimique de cyclodextrine obtenue à de l'exemple 24, à savoir la (lauroate)y-p-cyclodextrine [y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10].
Dans les exemples, la température est donnée en degré C et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
Généralités pour tous les exemples : La P-cyclodextrine commerciale est recristallisée à partir de l'eau et séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 2 jours à 120 C ou lyophilisée. Les solvants utilisés sont de type pyridine, par exemple la pyridine, de type formamide, par exemple le DMF, de type sulfoxide, par
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exemple le DMSO et de type furane, par exemple le TI-IF. Ces solvants sont séchés sous CaH2 et redistillés avant utilisation. Les greffages de chaînes grasses se font avec des réactifs de type ester activé, par exemple les chlorures d'acide, les anhydrides d'acide, et en particulier les chlorures d'acide. Les agents de couplage sont de type diimide, par exemple l'EDCI. Les solvants utilisés pour la formation de nanoparticules, de micelles, de liposomes sont de types organiques, par exemple l'acétone et le THF.
Partie I- Synthèse des nouvelles entités de cyclodextrines selon l'invention Exemple 1 - (lauroate)y-ss-cyclodextrine [y = 3 en moyenne avec y = 1 à 6]
Figure img00150001

p-CD-(OH), ci,,\N~ II p-CD-(OH),, ############ 3-CD(OI-I)W O
Pyridine [w=21] [x = z = 0 ; w + y = 21 avec y = 1 à 6]
Sous azote, la P-cyclodextrine anhydre (42,23 g, 1 eq.) est dissoute dans la pyridine fraîchement distillée (750 ml, 23 C). Le chlorure d'acide laurique (34,5 ml, 4 eq. ) est ajouté goutte à goutte à température ambiante puis la réaction est laissée sous agitation 24 heures. La solution est versée dans de l'eau (500 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HCl et le précipité obtenu est filtré puis lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (65 g) est séchée sous vide(10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Le produit obtenu est un mélange de p-cyclodextrine substituée par 1 à 6 chaînes d'acide gras, principalement 2 et 3 chaînes d'acide laurique. C'est pourquoi dans cet exemple y est égale en moyenne à 3 mais peut varier de 1 à 6.
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Exemple 2 - (lauroate)y-ss-cyclodextrine 2.a : (lauroate)y-ss-cyclodextrine [y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10]
Figure img00160001

P-CD-(OH), ci/ ( 0 (3-CD-(OH)W ############ 3-CD(OH)W O
Pyridine [w=21] [x = z = 0 ; w + y = 21 avec y = 6 à 10]
Sous azote, la P-cyclodextrine anhydre (50,12 g, 1 eq. ) est dissous dans la pyridine fraîchement distillée (750 ml, 23 C). Le chlorure d'acide laurique (93,78 ml, 9eq.) est ajouté goutte à goutte à température ambiante puis la réaction est laissée sous agitation 24 heures. La solution est versée dans de l'eau (500 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HCl. Le précipité obtenu (113 g) est filtré puis séché sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Le produit obtenu est un mélange de P-cyclodextrine substituée par 6 à 10 chaînes d'acide gras, principalement 7, 8 et 9 chaînes d'acide laurique.
Une chromatographie sur colonne de silice permet de séparer les différents composés.
La substitution des alcools primaires est mise en évidence par RMN 'H sur un composé à 7 chaînes d'acide laurique. Le pic de l'alcool primaire OH-6 (# = 4,47 ppm, DMSO-d6) disparaît, l'alcool étant substitué par un ester. Les alcools secondaires (# = 5. 73 ppm (OH-2) et 8 = 5,67 ppm (OH-3), DMSO-d6) restent inchangés, le greffage sur la face secondaire se faisant peu ou pas. Les deux hydrogènes H-6 du carbone C-6 portant l'alcool primaire OH-6 (# = 3.65 ppm, DMSO-d6) se déplacent sous l'effet du greffage (# = 4,29-4,21 ppm, DMSO- d6).
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2.b: (lauroate)y-ss-cyclodextrine [y=là21]
Figure img00170001

p-CD-(OH), CAMM ( 0 P-CD-(OH)W ########### p-CD(OH)wO vvvvvxy
Pyridine [w=21] [x = z = 0 ; w + y = 21 avec y = 1 à 21]
Le procédé décrit dans l'exemple 2.aest réalisé avec les modifications suivantes : le chlorure d'acide laurique est ajouté avec un nombre d'équivalents variant de 1 à 25, excepté entre 4 et 9 décrit dans les exemples 1 et 2a, pour 1 équivalent de P-cyclodextrine. Les produits obtenus sont un mélange de sscyclodextrine substituée par 1 à 21 chaînes d'acide laurique suivant le nombre d'équivalent de chlorure d'acide utilisé.
Exemple 3 - (alkyloate)y-ss-cyclodextrine [y = 1 à 21] 3.a : (hexanoate)y-ss-cyclodextrine [y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10]
Figure img00170002

P-CD-(OH)W clAM p-CD(OH)w 0)m 3-CD-(OH)w ############# p-CD(OH)0
Pyridine [w=21] [x = z = 0 ; w + y = 21 avec y = 6 à 10]
Sous azote, la (3-cyclodextrine anhydre (1,71 g, 1 eq. ) est dissous dans la pyridine fraîchement distillée (70 ml, 23 C). Le chlorure d'acide hexanoique (1,97 ml, 9eq.) est ajouté goutte à goutte à température ambiante puis la réaction est laissée sous agitation 24 heures. La solution est versée dans de l'eau (100 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HC1 et le précipité obtenu est filtré puis lavé
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avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (2,1 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Le produit obtenu est un mélange de (3-cyclodextrine substituée par 6 à 10 chaînes d'acide gras, principalement 7, 8 et 9 chaînes d'acide hexanoique.
3.b : Modification de la longueur de chaînes.
La préparation est réalisée telle que décrite à l'exemple 3.a mais en présence d'un chlorure d'acide butyrique (C4), d'un chlorure d'acide caprylique (C8), d'un chlorure d'acide caprique (CIO), d'un chlorure d'acide myristique (C14), d'un chlorure d'acide palmitique (Cl 6), d'un chlorure d'acide stéarique (CI 8) et d'un chlorure d'acide arachidique (C20).
3.c : Modification du nombre d'équivalent de chlorure d'acide ajouté
Le procédé décrit dans les exemples 3.a et 3. b sont réalisés avec les modifications suivantes : le chlorure d'acide est ajouté avec un nombre d'équivalents variant de 1 à 25, pour 1 équivalent de ss-cyclodextrine. Les produits obtenus sont un mélange de P-cyclodextrine substituée par 1 à 21 chaînes d'acide gras suivant le nombre d'équivalent de chlorure d'acide utilisé.
Figure img00180001
Exemple 4 - Heptakis(6-deoxy-6-N,N-dipentylamino)-(3-cyclodextrine
Figure img00180002

( )y H>j,-vv KOH Nv v \ \AA KOH /\ / DMF 25 C, 10 jours OH OH C, OH OH [x = z = w = 0 ; y = 7] [x = z = w = 0 ; y = 7]
Figure img00180003

L'heptakis(6-deoxy-6-iodo)-p-cyclodextrine (Gadelle A et Defaye J, Angew. Chem. 103,94 (1991) ; H. H. Baer et al. dans Carbohydr. Res. 228,307
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(1992) anhydre (20 g, 1 eq. ) est mis en suspension dans le N,N-dipentylamine (150,33 ml, 70 eq. ) sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité à 90 C pendant 15 minutes puis 100 ml de DMF anhydre sont ajoutés lentement à 90 C jusqu'à solubilisation du produit. La solution est agitée 72 heures à 90 C. Une solution aqueuse de KOH (30 ml, 30 eq.) est ajoutée toutes les 24 heures pendant 10 jours. La solution est refroidie à température ambiante. De l'eau (400 ml) puis de l'acétone et une solution aqueuse de KOH (4 ml) sont ajoutés. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'acétone (7400 ml). La pâte obtenue est solubilisée dans du DMF (50 ml, 60 C) et précipitée par addition d'eau (200 ml), acétone (400 ml) et solution aqueuse de KOH (2 ml). La poudre blanche est filtrée et lavée avec de l' acétone (200 ml) puis séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C (12,2 g). Les cyclodextrines présentent les fonctions amines sur leur face primaire définie par la petite base de leur forme en trapèze, et des fonctions alcools secondaires sur leur face secondaire définie par la grande base dudit trapèze.
Figure img00190001
Exemple 5 - (lauroate)z (4-nitrophenylformate)Z I3-cyclodextrine.
[y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z = 1 ou 2 Deuxièmegreffage de groupement fonctionnel nitro (G1) :
Figure img00190002

0 cÂ)>-NO2 / 0 p-CD-(OH)w(OCOC,,)y ######### -p -CD-(01-1),(OCOC 1 )y 0-hO)-N02 j3-CD-(OH),,(OCOCi)y Pyridine, DMAP P a-CD-(OI-I)W(OCOCi}y O--(( )r-NOz
Figure img00190003

[x=z=O;w+y=21;y=6à10] [x=O;w+y+z=21;y=6à10;z=lou2]
Le composé obtenu selon l'exemple 2.a (1 g, 1 eq. ) est séché et dissous, dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). Le 4-nitrophényLchloroformate (0,79 g, 10 eq. ) est ajouté lentement avec le DMAP (0,48g , 10 eq.) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH =2). Le pH est maintenu a 2 avec HCl et le précipité obtenu est filtré
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et Lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (2,73 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un à deux groupements 4-nitrophenylformate sont greffés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
Figure img00200001
Exemple 6 - (lauroate),-(ethyloxaloate)e5-cyclodextrine.
[y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z=l ou 2] Deuxième greffage de groupement fonctionnel ester (G1):
Figure img00200002

CI),( 0 OEt C'A7 (3-CD-(OH)w(OCOC) O II -CD-(OH)W(OCOC ) P-CD-(OH),(OCOCII)Î 0 10 p-CD-(OH)(OCOC,,)y-tOY p-CD-(OH)w(OCOCn)y Pyridine, DMAP O
Figure img00200003

[x=z=O;w+y=21;y=6à10] [x=O;w+y+z=21;y=6à10;z=lou 2]
Le composé obtenu selon l'exemple 2a (1 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). Le chlorure d'éthyle oxalique (442 l, 10 eq. ) est ajouté lentement avec le DMAP (0,48g , 10 eq. ) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=2 ). Le pH est maintenu à 2 avec HCl et le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre jaune (1,25 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un à quatre groupements d'éthyle oxalique sont greffés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
Figure img00200004
Exemple 7 - (lauroate),-(chloroéthanoate),--cyclodextrine. [y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; = 1 ou 2]
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Deuxième greffage de groupement fonctionnel halogénure (G1):
Figure img00210001

f3-CD-(OH)w(OCOCI)Y CI JvCI p-CD-(OH),(OCOCII)Y-,, 0 ci ) Pyridine, DMAP [x=z=O;w+y=21 ;y=6à 10] [x - 0 ; w + y + z - 21 ; y = 6 à 10 ; z = 1 ou 2]
Le composé obtenu selon l'exemple 2a (1 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). Le chlorure de chloroacétyle (316 (il, 10 eq. ) est ajouté lentement avec le DMAP (0,48g , 10 eq. ) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HCl et le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2) puis recueilli dans l'acétone à chaud. Après évaporation, la pâte rouge (0,75 g) obtenue est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C. Un à deux groupements chloroacétyle sont greffés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
Figure img00210002
Exemple 8 - (lauroate)1-(butanedioique monoester),--cyclodextrine.
[y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z =1 ou 2] Deuxième greffage de groupement fonctionnel acide (G1) :
Figure img00210003

OO 0 OH P-CO-(OH)w(OCOC] I)Y Pyridine, DMAP O
Figure img00210004

{x=z=0; w+y=21 ; y=6 à 10] [x=0; w+y+z=21; y=6à 10 ; z= 1 ou 2]
Le composé obtenu selon l'exemple 2a (4 g, 1 eq.) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). L'anhydride succinique (0,34 g, 2 eq.) est ajouté lentement avec le DMAP (0,41g, 2 eq. ) et le mélange est agité à 23 C
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pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HC1 et le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (3,85 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un à deux groupements acides sont greffés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
Figure img00220001
Exemple 9 - Heptakis(6-deoxy-6-N,N-dipentylamino)-(butanedioipue monoester) z-ss-cyclodextrine [z=1 ou 2] Deuxième greffage de groupement fonctionnel acide (G1)
Figure img00220002

( N= ) 0" o--o- ( N= ) Pyridine, DMAP [-E #OH | OH j# Pyridine, DMAP <# OH i /o p- 0 /0 tj \ U\r'-\OH 0 [x = z = w = 0 ; y = 7] [x = w = 0 ; y = 7 ; z = 1]
Le composé obtenu selon l'exemple 4 (1 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (100 ml, 23 C). L'anhydride succinique (0,057 g, 1. 2 eq. ) est ajouté lentement avec le DMAP (0. 58g, 10 eq. ) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=2 ). Le pH est maintenu à 2 avec HCl et le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (0. 75 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un groupement succinique est greffé sur le composé obtenu selon l'exemple 4.
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Figure img00230001

Exemple 10- ftauroate\-(oxaHque monoester),-[3-evclodextrine.
[y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z =1 ou 2] Deuxième greffage de groupement fonctionnel acide (G1) :
Figure img00230002

ci cyj P-CD-(OH),(OCOCII)y ########## (3-CD-(OI-I)",(OCOC1)y (3-CD-(OH)w(OCOCu)y Pyridine, DMAP p-CD-(OH)w(OCOC,,UO \ 0 A
Figure img00230003

[x=z=O;w+y=21 ;y=6à 10] [x=0 ; w+ y +z=21; y= 6 à 10;z= loti 2 ]
Le composé obtenu selon l'exemple 2a (1 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). Le chlorure d'oxalique (344 l, 10 eq.) est ajouté lentement avec le DMAP (0,48 g, 10 eq. ) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HC1 et le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre jaune (1,25 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un à deux groupements acides sont greffés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
Exemple 11 - (lauroate)y-(sulfo)z-ss-cyclodextrine.
[y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z =1 ou 2] Deuxième greffage de groupement fonctionnel acide sulfonique (G1) :
Figure img00230004

CI-S03H -CO-(OH)w(OCOCI1)y ######### (3-CD-(OH}(OCOC )y -OS03H L Pyridine, DMAP
Figure img00230005

[x=z=O;w+y=21 ;y=6à l0] [x = 0;w + y + z = 21;y = 6àlO;z=lou 2 ]
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Le composé obtenu selon l'exemple 2a (1 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). L'acide chlorosulfonique (263 l, 10 eq.) est ajouté lentement avec le DMAP (0,48 g, 10 eq. ) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=2). Le pH est maintenu à 2 avec HC1 et la solution est lavée avec du chloroforme (50 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. La pâte obtenue (0,70 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un à deux groupements sulfonique sont greffés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
Figure img00240001
Exemple 12 - (lauroate)y-(oxaloate de N-(2-aminoéthyl)amide),!3- cyclodextrine.
[y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z=1] Deuxième greffage de groupement fonctionnel amine (G1) :
Figure img00240002

1) CICOCOCI j3-CD-(OH)(OCOC,, Pyridine, DMAP p-CD-(OH),,(OCOC i I)y .-YH "^NH2) P-CD-(OH)w(OCOCII)' Pyridine, DMAP 0 A 2) H2N V" NH2
Figure img00240003

[x = z=0;w + y = 2I;y = 6àl0] [x = 0;w + y + z = 21;y = 6àl0;z=l]
Le composé obtenu selon l'exemple 2a (1 g, 1 eq.) est séché et dissous dans la pyridine anhydre (20 ml, 23 C). Le chlorure d'oxalique (344 l, 10 eq.) est ajouté lentement avec le DMAP (0,48 g, 10 eq. ) et le mélange est agité à 23 C pendant 24 heures. Puis l'éthylène diamine (233 l, 10 eq.) est ajouté. La solution obtenue est versée dans l'eau (100 ml, pH=7). Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre jaune (0,75 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
Un groupement éthylène diamine est greffé sur le composé obtenu selon l'exemple 2a.
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A partir des composés obtenus selon les exemples 8, 10 et 12, il est aisé de greffer des groupements spécifiques G2 tels que par exemple des sucres, polyols, oligosaccharides, polysaccharides, acides aminés, peptides, protéines, nucléotides, nucléosides, oligonucléotides, oligonucléosides, chromophores, polymères, stéroïdes, vitamines et autres molécules bio actives.
Figure img00250001
Exemple 13 - (lauroate)y-(succinainido de (N-(2-aminoéthyl) lactonamide),-(3- cyclodextrine. (troisième greffage) [y = 8 en moyenne avec y = 6 à 10 ; z=1]
Figure img00250002

-CD-(OH)w(OCOCl1)' OH ) [x = z = 0 ; w + y = 21 ; y = 7 à 9] fi0 / 0 O 110 E-EO /\ /\ /##7/ 0 HO p-CD-(OH),,(OCOCII), "1- 0 -CD-(OH)\V(OCOC11)y -O v/"NH HO OH 0, /O) OH [x = 0 ; w + y + z = 21 ; y = 7 à 9 ; z = 1]
Le composé obtenu selon l'exemple 8 (0. 17 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la DMSO anhydre (80 ml, 23 C). Le N-(2-aminoéthyl)lactonamide (Scholnick, F. et al., J. Dairy Science, 63(3), 471-473 (1980) ; Otada, Kazuya et al., Biochim. Biophys. Acta, 1112(1), 1-6 (1992) ; Otada, Kazuya et al., Biochim.
Biophys. Acta, 1145(1), 33-41 (1993) et Ouchi, Tatsuro, et al., ACS Symp. Ser., 680 (poly(ethylene-glycol)), 284-296 (1997) ( 0.24 g, 10 eq. ) est ajouté lentement et le mélange est agité à 60 C pendant 72 heures en présence d'EDCI (0,16g, 10 eq.).
La réaction est versée dans l'eau (100 ml, pH=7 ). Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (0,1 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C.
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On obtient un groupement lactonamide greffé sur le composé obtenu selon l'exemple 8.
Exemple 14 - Heptakis(6-deoxy-6- N,Ndipentylamino)-( succinamido de (N- (2-aminoéthyl) lactonamide)z-ss-cyclodextrine (troisième greffage) [z = 1]
Figure img00260001

[x = w= 0 ; y = 7 ; z = 1]
Le composé obtenu selon l'exemple 9 (0. 75 g, 1 eq. ) est séché et dissous dans la DMSO anhydre (80 ml, 23 C). Le N-(2-aminoéthyl)lactonamide (1. 36 g, 10 eq. ) est ajouté lentement et le mélange est agité à 60 C pendant 72 heures en présence d'EDCI (0,65g, 10 eq.).
La réaction est versée dans l'eau (100 ml, pH=7). Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau (500 ml, pH=2). La poudre blanche (0,5 g) est séchée sous vide (10-2 Torr) pendant 5 heures à 60 C
On obtient un groupement lactonamide greffé sur le composé obtenu selon l'exemple 8.
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PARTIE II - FORMATION DE NANOPARTICULES Exemple 15 : 15a : Formation des nanoparticules à partir du composé obtenu selon l'exemple 2a
Sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon l'exemple 2a, sont dissous dans l'acétone (150 ml). Puis la solution est ajoutée à débit constant (1 ml/s ) à de l'eau distillée (450 ml) sous agitation pour former une solution laiteuse. L'acétone est ensuite évaporée à l'évaporateur rotatif à 25 C et de l'eau est rajoutée à la solution obtenue afin de conserver une concentration de 0,5 mg/ml.
La taille moyenne des nanoparticules est mesurée par diffusion de la lumière. Les analyses ont été faites sur un spectromètre 4700C construit autour d'instruments Malvern (Malvern, U.K.) avec un laser de 40 mW de marque Siemens.
Un millilitre de la solution aqueuse de nanoparticules à 0,5 mg/ml est déposé dans un tube et l'ensemble est placé dans la cuve de l'appareil. La température est fixée à 25 C. L'angle du photomultiplicateur est fixé à la valeur standard de 90 , ce qui permet l'étude de l'ensemble des tailles de particules tout en se focalisant plus sur les tailles de l'ordre de 100 à 600 nm. L'analyse se fait en mode Automatique.
La taille moyenne des nanoparticules mesurée par diffusion de la lumière est de 212 nm 5 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C par observation visuelle, mesure de la taille par diffusion de la lumière et observation par microscopie à force atomique :
Le support est composé d'une rondelle d'acier de 17 mm de diamètre sur laquelle est fixée, par un ruban adhésif, une plaque de mica Muscovite de 1 cm2. Le mica étant constitué de plusieurs couches, une couche est enlevée afin d'obtenir un support très plat avec un minimum de défauts. Cinq l. de la solution
<Desc/Clms Page number 28>
de nanoparticules à 0,5 mg/ml sont déposés sur le mica et placés dans une étuve à 40 C pendant 10 minutes afin d'évaporer l'eau. Cette étape est répétée afin de déposer au total 20 l. Enfin, le dépôt est placé dans un dessiccateur pendant 24 h afin de le sécher.
Les nanoparticules sont visualisées en mode Contact et Non-Contact.
Dans le cas de nanoparticules dans des gels supports, le mode utilisé est le Contact.
Le cantilever utilisé est de type LRF résonnant à une fréquence 150 kHz en mode Non-contact. Le Scan Rate est fixé à 1,5 Hz en mode Contact et 0,5 Hz en mode Non-Contact.
Les résultats, objets de la figure 1 annexée, ont montré que les nanoparticules sont parfaitement stables sur une période d'étude d'au moins 20 mois aux 3 températures étudiées.
15.b : Formation de nanoparticules à partir des composés obtenus selon les exemples 1 à 3 et 5 à 13.
Les nanoparticules sont réalisées selon le protocole obtenu à l'exemple 15a à partir des composés obtenus aux exemples 1 à 3 et 5 à 13. Elles sont parfaitement stables sur une période d'étude d'au moins 20 mois aux 3 températures étudiées.
15.c : Sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon les exemples 1 à 3 et 5 à 13 sont dissous dans l'acétone (150 ml). Puis la solution est ajoutée à débit constant (1 ml/s )à de l'eau distillée (450 ml) sous agitation pour former une solution laiteuse. L'acétone est ensuite évaporée à l'évaporateur rotatif à 25 C et de l'eau est rajoutée à la solution obtenue afin de conserver une concentration de 0. 5 mg/ml. 3 g de phospholipides de soja (phosphatidylcholine, pureté 90%) sont alors ajoutés à la solution. Après dissolution complète (5 heures à température ambiante environ) sous agitation magnétique modérée, des liposomes sont formés en soumettant la solution à une agitation à fort cisaillement (type Ultraturrax, 15.000 tr/min) pendant 30 minutes environ.
<Desc/Clms Page number 29>
L'analyse par microscopie électronique à transmission, permet d'identifier des liposomes possédant une taille comprise entre 50 et 800 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C ; elle est excellente.
Exemple 16 : Formation des nanoparticules à partir des composés obtenu selon l'exemple 4 et 14.
16.a :
Sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon l'exemple 4, est dissous dans le THF (12 ml). Puis la solution est ajoutée à débit constant (1 ml/s ) à de l'eau distillée (588 ml) sous agitation pour former une solution laiteuse. Le THF est ensuite évaporé à l'évaporateur rotatif à 25 C et de l'eau est rajoutée à la solution obtenue afin de conserver une concentration de 0. 5 mg/ml.
L'analyse par diffusion de la lumière permet d'identifier deux populations de tailles différentes : l'une à 154 nm 20 nm et l'autre à 523 nm 100 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C par observation visuelle, mesure de la taille par diffusion de la lumière et observation par microscopie à force atomique (figure 2 annexée). Les résultats ont montré que les nanoparticules sont stables sur une période de 25 jours à 3 C, 200 jours à 23 C et 250 jours à 40 C.
16.b : Formation de nanoparticules à partir des composés obtenus selon l'exemple 14.
Les nanoparticules sont réalisées selon le protocole obtenu à l'exemple 16a à partir du composé obtenu à l'exemple 14. les nanoparticules sont stables sur une période de 25 jours à 3 C, 200 jours à 23 C et 250 jours à 40 C.
<Desc/Clms Page number 30>
16.c : Sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon les exemples 4 ou 14, est dissous dans le THF (12 ml). Puis la solution est ajoutée à débit constant (1 ml/s ) à de l'eau distillée (588 ml) sous agitation pour former une solution laiteuse. Le THF est ensuite évaporé à l'évaporateur rotatif à 25 C et de l'eau est rajoutée à la solution obtenue afin de conserver une concentration de 0.5 mg/ml. 3 g de phospholipides de soja (phosphatidylcholine, pureté 90%) sont alors ajoutés à la solution. Après dissolution complète (5 heures à température ambiante environ) sous agitation magnétique modérée, des liposomes sont formés en soumettant la solution à une agitation à fort cisaillement (type Ultraturrax, 15.000 tr/min) pendant 30 minutes environ.
L'analyse par microscopie électronique à transmission, permet d'identifier des liposomes possédant une taille comprise entre 50 et 800 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C ; elle est excellente.
Exemple 17 : ss-cyclodextrine commerciale
On procède comme dans l'exemple 15, mais au lieu d'utiliser le composé obtenu selon l'exemple 2 on utilise une ss-cyclodextrine commerciale à concentration molaire identique.
La solution obtenue est translucide car la P-cyclodextrine est soluble dans l'eau et il n'y a pas formation de nanoparticule.
Exemple 18 : 18.a:
Le procédé décrit dans les exemples 15 et 16 est réalisé avec les modifications suivantes : la phase aqueuse est ajoutée dans la phase organique.
Les nanoparticules obtenues ont les mêmes caractéristiques que dans les exemples 15 et 16.
<Desc/Clms Page number 31>
18.b:
Le procédé décrit dans les exemples 15 et 16 est réalisé avec les modifications suivantes : la phase aqueuse contenant préalablement 5g de phospholipides de soja (phosphatidylcholine, pureté 90%) est ajoutée, après dissolution complète des phospholipides, dans la phase organique.
Après évaporation de la phase organique, des liposomes sont formés en soumettant la solution à une agitation à fort cisaillement (type Ultraturrax, 15. 000 tr/min) pendant 30 minutes environ.
L'analyse par microscopie électronique à transmission, permet d'identifier des liposomes possédant une taille comprise entre 50 et 800 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C ; elle est excellente.
Exemple 19 : Modification de la taille des nanoparticules :
La taille de nanoparticules est fonction des différents paramètres de débit, d'agitation et de température. Le procédé décrit dans l'exemple 18 est réalisé en modifiant le débit d'ajout de la phase aqueuse dans la phase organique.
Pour un débit de 20 ml/s, la taille des nanoparticules n'est plus que de 125 nm 5 nm
Les nanoparticules obtenues présentent les mêmes caractères de stabilité que dans l'exemple 18.
Exemple 20 : 20.a
On procède comme dans l'exemple 15a, mais la quantité de produit issue de l'exemple 2a ajoutée est de 3 g soit une concentration en final de 0.5% en P- cyclodextrines substituées, soit 0.00193 mole/1 de ss- cyclodextrines substituées.
La solution laiteuse devient opaque et très blanche avec des nanoparticules formées qui sont très stables.
<Desc/Clms Page number 32>
20.b
On procède comme à l'exemple 20.a mais on rajoute une quantité de phospholipides comprise entre 0,1 et 10% (p/p). Après dissolution complète (5 heures à température ambiante environ) sous agitation magnétique modérée, des liposomes sont formés en soumettant la solution à une agitation à fort cisaillement (type Ultraturrax, 15. 000 tr/min) pendant 30 minutes environ.
L'analyse par microscopie électronique à transmission, permet d'identifier des liposomes possédant une taille comprise entre 50 et 800 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C ; elle est excellente.
Exemple 21 : 21. a
Le procédé décrit dans l'exemple 15a est réalisé avec les modifications suivantes : sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon l'exemple 2a et 300 mg de sorbitan trioleate sont dissous dans l'acétone (150 ml).
La taille moyenne des nanoparticules mesurée par diffusion de la lumière est de 190 nm 5 nm.
21. b
Le procédé décrit dans l'exemple 15c est réalisé avec les modifications suivantes : sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon l'exemple 2a et 300 mg de sorbitan trioleate sont dissous dans l'acétone (150 ml) et 3 g de phospholipides de soja (phosphatidylcholine, pureté 90%) sont ajoutés à la phase aqueuse. Après dissolution complète (5 heures à température ambiante environ) sous agitation magnétique modérée, des liposomes sont formés en soumettant la solution à une agitation à fort cisaillement (type Ultraturrax, 15.000 tr/min). pendant 30 minutes environ.
L'analyse par microscopie électronique à transmission, permet d'identifier des liposomes possédant une taille comprise entre 50 et 800 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C ; elle est excellente.
<Desc/Clms Page number 33>
Exemple 22 : 22. a
Le procédé décrit dans l'exemple 15a est réalisé avec les modifications suivantes : sous agitation magnétique, 300 mg d'acide puronique sont dissous dans l'eau (450 ml).
La taille moyenne des nanoparticules mesurée par diffusion de la lumière est de 190 nm 5 nm.
22. b
Le procédé décrit dans l'exemple 15c est réalisé avec les modifications suivantes : sous agitation magnétique, 300 mg d'acide puronique et 3 g de phospholipides de soja (phosphatidylcholinc, pureté 90%) sont dissous dans l'eau (450 ml).
Après dissolution complète (5 heures à température ambiante environ) sous agitation magnétique modérée, des liposomes sont formés en soumettant la solution à une agitation à fort cisaillement (type Ultraturrax, 15.000 tr/min) pendant 30 minutes environ.
L'analyse par microscopie électronique à transmission, permet d'identifier des liposomes possédant une taille comprise entre 50 et 800 nm.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 3,23 et 40 C ; elle est excellente.
Exemple 23 : .Le procédé décrit dans l'exemple 16 est réalisé avec les modifications suivantes : sous agitation magnétique, 300 mg du composé préparé selon l'exemple 4 et 300 mg de sorbitan trioleate sont dissous dans le THF (12 ml).
La taille moyenne des nanoparticules mesurée par diffusion de la lumière est de 190 nm 5 nm.
<Desc/Clms Page number 34>
Exemple 24 :
Les nanoparticules préparées selon l'exemple 15a (5 ml) sont ajoutées à un gel support (carbomer) (10 g, 0,5 %) et le mélange est homogénéisé.
La stabilité des nanoparticules est étudiée à 23 et 40 C par observation visuelle et par microscopie à force atomique. Les résultats ont montré que les nanoparticules sont stables sur une période d'étude de 6 mois à 23 C et à 40 C.
L'analyse par miscroscopie à force atomique montre la présence de nanoparticules de 180 nm 20 nm dans les gels après 50 jours à 23 et 40 C.
Exemple 25 : 1. Préparation des nanoparticules en présence d'un actif hydrosoluble : 25.a : on procède comme dans l'exemple 20a, mais 6 g de caféine sont ajoutés à la phase aqueuse. Les nanoparticules obtenues ont une taille moyenne de 224 nm 13 nm.
25-b : on procède comme dans l'exemple 20a, mais 6 g de caféine sont ajoutés à la phase aqueuse et la phase organique est constituée par 1,3 g de ss-cyclodextrine commerciale dans l'acétone à même concentration molaire que la ss-cyclodextrine substituée (0.00193 M) .
La solution est limpide et transparente car il y a absence de nanoparticule.
Stabilité des échantillons obtenus en 25-a et 25-b :
<Desc/Clms Page number 35>
Figure img00350001
<tb>
<tb> Temps <SEP> 0 <SEP> jour <SEP> 20 <SEP> jours <SEP> 30 <SEP> jours <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> mois
<tb> 25a-20 C <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension
<tb> blanchâtre <SEP> blanchâtre <SEP> blanchâtre <SEP> Blanchâtre
<tb> avec <SEP> léger
<tb> précipité
<tb> 25a-45 C <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension
<tb> blanchâtre <SEP> Blanchâtre <SEP> Blanchâtre <SEP> blanchâtre
<tb> 25b-20 C <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution
<tb> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide
<tb> 25b-45 C <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution
<tb> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide
<tb>
Les nanoparticules obtenues avec la caféine (échantillon 25a) sont stables dans le temps à 20 et 45 C.
2. Tests d'activité Etude de pénétration cutanée
Des études de pénétration cutanées sont réalisées sur les produits issus des exemples 25a et 25b, comparés à un échantillon de Caféine liposomée et de Caféine libre. La concentration en Caféine est identique dans les 4 produits testés.
Les produits précédemment cités sont déposés (2g) sur la peau de rats hairless mâles montée sur une cellule de Franz de 2.54 cm .
La partie receveur est constituée par du tampon PBS et des antibiotiques.
La diffusion est suivie en fonction du temps par des prélèvements du receveur qui sont analysés par Chromatographie Liquide Haute Performance.
Le tableau ci-dessous répertorie les résultats obtenus à savoir les quantités moyennes de Caféine par unités de surface ( g/cm2), ayant diffusées dans le compartiment receveur après 24heures :
<Desc/Clms Page number 36>
Figure img00360001
<tb>
<tb> Temps <SEP> Caféine <SEP> Caféine <SEP> (3-Cyclodextrines <SEP> ss-Cyclodextrines
<tb> (heures) <SEP> libre <SEP> liposomée <SEP> exemple <SEP> 25-a <SEP> exemple <SEP> 25-b
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 1783 <SEP> 593 <SEP> 568 <SEP> 235
<tb>
Après avoir rincé la biopsie précédemment utilisée en étude de diffusion, celle-ci est maintenue dans la cellule de Franz pendant 24 heures sans les donneurs.
La quantité d'actif libéré dans le tampon PBS est ensuite analysée par HPLC, soulignant l'aptitude de la peau à retenir de façon temporaire la solution testée (Etude de Relargage ).
Après l'étude de re largage, la cellule de Franz est démontée et la biopsie est mise en contact avec une solution éthanolique 24 heures de façon à quantifier la caféine, encore présente dans la peau et de mettre en évidence la capacité de la peau à retenir durablement l'actif (Stockage).
Figure img00360002
<tb>
<tb>
g/cm2 <SEP> Caféine <SEP> libre <SEP> Caféine <SEP> p-Cyclodextrines <SEP> P-Cyclodextrines
<tb> liposomée <SEP> exemple <SEP> 25-a <SEP> exemple <SEP> 25-b
<tb> Re <SEP> Largage <SEP> 286.8 <SEP> 28.36 <SEP> 261.03 <SEP> 48.55 <SEP> 224.37 <SEP> 28. <SEP> 64 <SEP> 137. <SEP> 57 <SEP> 28.74 <SEP>
<tb> Stockage <SEP> 26.57 <SEP> 6.55 <SEP> 22.2 <SEP> 2.47 <SEP> 19.1 <SEP> 4. <SEP> 32 <SEP> 10.67 <SEP> 5. <SEP> 45
<tb>
Les résultats de diffusion montrent que le produit issu de l'exemple 25-a (nanoparticules formées avec (3-cyclodextrine substituées) permet une diffusion de l'actif au moins égale à la diffusion observée avec des liposomes qui est le vecteur de choix pour la pénétration d'un actif. Par contre, les résultats obtenus avec le produit issu de l'exemple 25-b (P-cyclodextrine commerciales) ne permet pas la diffusion de l'actif à travers la peau. Les études de re largage et stockage confirment que le produit issu de l'exemple 25-a, se positionne comme un vecteur efficace de l'actif au sein de la peau.
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Exemple 26 1. Préparation de nanoparticules en présence d'un actif liposoluble : 26-a-On procède comme dans l'exemple 20a mais 0.6 gr de vitamine E sont ajoutés à l'acétone soit 0,1% en final de vitE. Les nanoparticules ont une taille moyenne de 252 nm ~ 12 nm.
26-b : on procède comme dans l'exemple 20a, mais 0. 6 g de Vitamine E sont ajoutés à la phase organique constituée par l'acétone et la P-cyclodextrine commerciale à même concentration molaire que la P-cyclodextrine substituée (0. 00191 M) (exemple 26-a).
La solution est limpide et transparente car il y a absence de nanoparticule.
26-c-Des liposomes sont réalisés à 0,1% en vitE avec 3% de lecithine de soja.
26-d-Un témoin constitué par 0,1% de vitE dans un mélange Eau+Acétone est réalisé.
Une étude de la stabilité dans le temps des produits 26-a et 26-b est réalisée :
Figure img00370001
<tb>
<tb> Temps <SEP> 0 <SEP> jour <SEP> 7 <SEP> jours <SEP> 20 <SEP> jours <SEP> 2 <SEP> mois
<tb> 26-a-20 C <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension
<tb> blanchâtre <SEP> blanchâtre <SEP> blanchâtre <SEP> Blanchâtre
<tb> avec <SEP> léger
<tb> précipité
<tb> 26-a-45 C <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension <SEP> Suspension
<tb> blanchâtre <SEP> blanchâtre <SEP> + <SEP> blanchâtre <SEP> blanchâtre
<tb> 26-b-20 C <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution
<tb> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide
<tb> Avec <SEP> VitE <SEP> en <SEP> Avec <SEP> VitE <SEP> en <SEP> avec <SEP> VitE <SEP> en
<tb> surface <SEP> surface <SEP> surface <SEP> (+)
<tb>
<Desc/Clms Page number 38>
Figure img00380001
<tb>
<tb> 26-b-45 C <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution <SEP> Solution
<tb> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide <SEP> translucide
<tb> VitE <SEP> en <SEP> VitE <SEP> en <SEP> VitE <SEP> en
<tb> surface <SEP> surface <SEP> surface <SEP> (++)
<tb>
L'échantillon 26-a présente une bonne stabilité à 20 et 45 C sur une période de 2 mois : les nanoparticules sont stables, contrairement à l'échantillon 26-b où l'actif se retrouve en surface car il y a absence de nanoparticule.
La teneur en vitamine E est dosée par HPLC (fluorescence) est évaluée pour chaque échantillon réalisé :
Figure img00380002
<tb>
<tb> Dosage <SEP> de <SEP> la <SEP> vitamine <SEP> E
<tb> 26-a <SEP> 0,0881 <SEP> % <SEP>
<tb> 26-b <SEP> 0,0246% <SEP>
<tb> 26-c <SEP> 0,0182% <SEP>
<tb> 26-d <SEP> 0,0943%
<tb>
Le dosage de la vitamine E sur les 4 échantillons réalisés a permis de mettre en évidence que les P-cyclodextrines substituées selon l'exemple 2a, encapsulent la vitamine E de façon très efficace : 0,0881% ont pu être dosés sur la suspension blanchâtre pour 0,1% de vitamine E mise en jeu.
L'échantillon B constitué par la P-cyclodextrine commerciale n'a permis de doser que 0,0246 % de vitamine E sur la suspension obtenue ce qui s'explique par le fait que la vitamine E se retrouve en surface.
L'échantillon C, constitué par le liposome n'a pas permis d'encapsuler de façon efficace la vitamine E et la solution D constitué par le témoin nous permet de valider le dosage de la vitamine E.
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2. Tests d'activité Etude de pénétration cutanée
Des études de pénétration cutanées ont été réalisées sur les produits 26-a, 26-b, 26-c et 26-d issus de l'exemple 26. Ces produits sont déposés (2g) sur la peau de rats hairless mâles montée sur une cellule de Franz de 2.54 cm .
La partie receveur est constituée par de l'éthoxydiglycol et des antibiotiques. La diffusion est suivie en fonction du temps par des prélèvements du receveur puis analysés par HPLC (fluorescence).
Le tableau ci-dessous répertorie les résultats de pourcentage de vitE diffusée après 48heures :
Figure img00390001
<tb>
<tb> Temps <SEP> Vit <SEP> E <SEP> libre <SEP> VitE <SEP> liposomée <SEP> ss-Cyclodextrines <SEP> ss-Cyclodextrines
<tb> (heures) <SEP> exemple <SEP> 26-a <SEP> exemple <SEP> 26-b
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 48 <SEP> 10.32 <SEP> % <SEP> 2.04 <SEP> % <SEP> 5.8 <SEP> % <SEP> 1.52 <SEP> % <SEP>
<tb>
Après avoir rincé la biopsie précédemment utilisée en étude de diffusion, celle-ci est maintenue dans la cellule de Franz pendant 24 heures sans les donneurs.
La quantité d'actif libérée dans l'éthoxydiglycol est ensuite analysée par HPLC, soulignant l'aptitude de la peau à retenir de façon temporaire la solution testée (étude de relargage).
Après l'étude de relargage, la cellule de Franz est démontée et la biopsie est mise en contact avec une solution ethanolique 24 heures de façon à quantifier la vitamine E, encore présente dans la peau et de mettre en évidence la capacité de la peau à retenir durablement l'actif.
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Figure img00400001
<tb>
<tb> % <SEP> de <SEP> Vit <SEP> E <SEP> libre <SEP> VitE <SEP> liposomée <SEP> ss-Cyclodextrines <SEP> P-Cyclodextrines
<tb> diffusion <SEP> exemple <SEP> 26-a <SEP> exemple <SEP> 26-b
<tb> Relargage <SEP> 3.33 <SEP> 0.9 <SEP> 0.21 <SEP> 0.14 <SEP> 1.46 <SEP> 0.16 <SEP> 1.47 <SEP> 0.7 <SEP>
<tb> Stockage <SEP> 1.74 <SEP> 0. <SEP> 24 <SEP> 0.66 <SEP> 0.21 <SEP> 2.81 <SEP> 0.57 <SEP> 1.1 <SEP> 0.09 <SEP>
<tb>
Les résultats de diffusion montrent que le produit issu de l'exemple 26-a (nanoparticules formées avec P-cyclodextrine substituées) permet une diffusion de l'actif supérieure à la diffusion observée avec des liposomes contrairement au produit issu de l'exemple 26-b (p-cyclodextrine commerciales) qui ne permet pas une bonne diffusion de la vitE dans la peau.
Les études de relargage et stockage confirment que le produit issu de l'exemple 26-a, se positionne comme un vecteur efficace de l'actif au sein de la peau.
Exemple 27 : Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau Formulation 27a :
Figure img00400002

A Eau qsp 100 Butylène Glycol 2 Glycérine 3 Sodium Dihydroxycétyl 2 Phosphate, Isopropyl Hydroxycétyl Ether B Glycol Stéarate SE 14 Triisononanoine 5 Octyl Cocoate 6
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Figure img00410001

C Butylène Glycol, Méthylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben, pH ajusté à 5,5 D Produits de l'invention 0,01 - 10 % Les phases A et B sont chauffées séparément à 75 C, puis B est ajouté à A sous agitation vigoureuse ; C puis D sont rajoutés ensuite, lors du refroidissement de la crème ainsi formée.
Formulation 27b :
Figure img00410002

A Eau qsp 100 Butylène Glycol 2 Glycérine 3 Polyacrylamide, Isoparafine, 2,8 Laureth-7 B Butylène Glycol, Méthylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben ; Phénoxyéthanol, Méthylparaben, 2 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Butylène Glycol 0,5 C Produits de l'invention 0,01 - 10 % La phase A est chauffée à 75 C ; B puis C sont ajoutés à A sous agitation, lors du refroidissement de la formule ainsi fabriquée.
<Desc/Clms Page number 42>
Formulation 27c :
Figure img00420001

A Carbomer 0,50 Propylène Glycol 3 Glycérol 5 Eau qsp 100 B Octyl Cocoate 5 Bisabolol 0,30 Diméthicone 0,30 C Sodium Hydroxyde 1,60 D Phénoxyéthanol, Méthylparaben, 0,50 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben E Parfum 0,30 F Produits de l'invention 0,01 - 10 % Les phases A et B sont chauffées séparément à 75 C, puis B est ajouté à A sous agitation vigoureuse ; C puis D puis E puis F sont rajoutés ensuite, lors du refroidissement de la crème ainsi formée.
Exemple 28 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile
Figure img00420002

A 1 PEG 30 - dipolyhydroxystearate 3
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Figure img00430001

Triglycérides capriques 3 Cétéaryl Octanoate 4 Dibutyl Adipate 3 Huile de grains de raisin 1,5 Huile de Jojoba 1,5 Phénoxyéthanol, Méthylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben B Glycérine 3 Butylène Glycol 3 Magnésium Sulfate 0,5 EDTA 0,05 Eau qsp 100 C Cyclométhicone 1 Diméthicone 1 D Parfum 0,3 E Produits de l'invention 0,01 - 10 % Les phases A et B sont chauffées séparément à 75 C, puis B est ajouté à A sous agitation vigoureuse ; C puis D puis E sont rajoutés ensuite, lors du refroidissement de la crème ainsi formée.
<Desc/Clms Page number 44>
Exemple 29 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type shampoing ou gel douche
Figure img00440001

A Gomme de Xanthan 0,8 Eau qsp 100 B Butylène Glycol, Méthylparaben, 0,5 Ethylparaben, Propylparaben Phénoxyéthanol, Méthylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben C Acide citrique 0,8 D Sodium Laureth Sulfate 40,0 E Produit de l'invention 0,01 - 10 % Les phases A et B sont préparées à température ambiante séparément, puis B est ajouté à A sous agitation ; C puis D puis E sont rajoutés ensuite, sous agitation modérée.
<Desc/Clms Page number 45>
Exemple 30 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rouge à lèvres et autres produits anhydres
Figure img00450001

A Cire minérale 17,0 Isostéaryl Isostéarate 31,5 Propylène Glycol Dipélargonate 2,6 Propylène Glycol Isostéarate 1,7 Cire d'abeilles/PEG 8 3,0 Huile de noyaux de palme hydrogénée 3,4 Huile de glycérides de palme hydrogénée Huile de Lanoline 3,4 Huile de Sésame 1,7 Cétyl Lactate 1,7 Huile minérale, Alcool de Lanoline 3,0 B Huile de Castor qsp 100 Dioxyde de titane 3,9 Mélange de pigments organiques 3 ou/et minéraux C Produits de l'invention 0,01 - 5 % Les phases A et B sont chauffées séparément à 80 C, puis B est ajouté à A sous agitation ; C est rajouté ensuite, après avoir obtenu un mélange homogène de A/B, à une température comprise entre 20 et 80 C.
<Desc/Clms Page number 46>
Exemple 31 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de gelsaqueux (contours de l'#il, amincissants, etc...)
Figure img00460001

A Eau qsp 100 Polymère carboxyvinylique (aussi 0,5 appelé carbomer) Butylène Glycol 15 Phénoxyéthanol, Méthylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben B Produits de l'invention 0,01-10% La phase A est préparée en ajoutant tous les ingrédients et en chauffant l'ensemble à 80 C jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. B est alors ajouté à A sous agitation vigoureuse lors du refroidissement du gel ainsi formée.
Exemple 32 - Tests d'innocuité Evaluation de l'acceptation cosmétique d'une préparation contenant les produits de l' invention
Les essais de toxicologie ont été réalisés sur le composé obtenu selon l'exemple 2a incorporé à 10% dans un gel de xanthane à 0. 5%, par une évaluation oculaire chez le lapin, par l'étude de l'absence de toxicité anormale par administration orale unique chez le rat et par l'étude du pouvoir sensibilisant sur le cobaye.
Parallèlement, une étude de toxicologie sur la P-cyclodextrine commerciale incorporée à 10% dans un gel de xanthane à 0.5% est menée dans les mêmes conditions expérimentales.
<Desc/Clms Page number 47>
1. Evaluation de l'irritation primaire cutanée chez le lapin :
Les préparations décrites ci-dessus sont appliquées sans dilution à la dose de 0,5 ml sur la peau de 3 lapins selon la méthode préconisée par la directive OCDE concernant l'étude de " l'effet irritant/corrosif aigu sur la peau ".
Les produits sont classés selon les critères définis par l'arrêté du 1/2/1982 publié au JORF du 21/02/82.
Les résultats de ces essais, ont permis de conclure que la préparation contenant la p-cyclodextrine commerciale était classée légèrement irritante pour la peau alors que la préparation contenant le composé obtenu selon l'exemple 2a (sscyclodextrine substituée par des chaînes d'acide lauriques) était classée non irritante pour la peau.
La substitution de la p-cyclodextrine permet donc de diminuer le caractère irritant des cyclodextrines.
2. Evaluation de l'irritation oculaire chez le lapin :
Les préparations décrites ci-dessus ont été instillées pure en une seule fois, à raison de O,lml, dans l'#il de 3 lapins selon la méthode préconisée par la directive de l'OCDE n 405 du 24 février 1987 concernant l'étude de "l'effet irritant/corrosif aigu sur les yeux ".
Les résultats de ce test permettent de conclure que les préparations peuvent être considérées comme non irritantes pour les yeux, au sens de la directive 91/326 CEE utilisée pure ou sans dilution.
3. Essai sur l'absence de toxicité anormale par administration orale unique chez le rat :
Les préparations décrites ont été administrées en une fois par voie orale à la dose de 5g/Kg de poids corporel, à 5 rats mâles et 5 rats femelles selon un protocole inspiré de la directive de l'OCDE n 401 du 24 février 1987 et adapté aux produits cosmétiques.
<Desc/Clms Page number 48>
Les DLO et DL50 sont trouvées supérieures à 5000 mg/Kg. Les préparation s testées ne sont donc pas classées parmi les préparations dangereuses par ingestion.
4. Evaluation du potentiel de sensibilisation cutanée chez le cobaye :
Les préparations décrites sont soumises au test de maximisation décrit par Magnusson et Kligmann, protocole en accord avec la ligne directrice n 406 de l'OCDE.
Les préparations sont classées comme non sensibilisantes par contact avec la peau.

Claims (25)

REVENDICATIONS
1. Utilisation de cyclodextrines non hydroxyalkylées, dont au moins une fonction alcool primaire (CH20H) est substituée, la partie-OH étant remplacée par un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -NR1R2, dans laquelle : R, RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse contenant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non, notamment pour favoriser la pénétration tissulaire, soit pour une application cosmétique, soit pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, en particulier dermopharmaceutiques ; à la condition que lorsque le substituant est de formule -O-C(=O)-R, les cyclodextrines non hydroxyalkylées estérifiées soient utilisées comme vecteur d'au moins un principe actif.
2. Utilisation de cyclodextrines non hydroxyalkylées, sous forme de micelles ou de nanoparticules, dont au moins une fonction alcool primaire (CH20H) est substituée, la partie-OH étant remplacée par un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -NR,R2, dans laquelle : R, RI et R2 représentent, indépendamment, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non, notamment pour favoriser la pénétration tissulaire, soit pour une application cosmétique, soit pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, en particulier dermopharmaceutiques, de préférence comme vecteur d'au moins un principe actif.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine substituée présente la formule chimique suivante : CD(OH)w(P)x(X)y(M)z
<Desc/Clms Page number 50>
dans laquelle : - CD représente une structure de base de cyclodextrine non hydroxyalkylée sans ses groupes hydroxyles, en particulier l'a, ss ou y-cyclodextrine, - OH représente les groupes hydroxyles libres de la cyclodextrine, - x et z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier compris entre 0 et 17, ou entre 0 et 20, ou entre 0 et 23, lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, ss ou y, - y représente un nombre entier entre 1 et 18, ou entre 1 et 21, ou entre 1 et 24 lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, P ou y, - w représente un nombre entier tel que la somme (w + x + y + z) est égale à 18, 21 ou 24 lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, p ou y, - X représente un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -N(R1R2) définis ciaprès, remplaçant la partie-OH d'au moins une fonction alcool primaire et éventuellement d'au moins une fonction alcool secondaire, - P représente un radical substituant d'un groupe hydroxyle primaire ou secondaire, en particulier un substituant sulfate, phosphate, méthyle, ose ou oside.
- lorsque au moins un X représente -NR1R2, -NR1R2 est un radical substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire, et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, attaché au squelette cyclodextrine dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non ; de préférence lorsque X représente NR1R2, de 1 à 100 % des groupes hydroxyles primaires des cyclodextrines sont substituées par le groupe amino NR1R2, - lorsque au moins un X représente -O-C(=O)-R, -O-C(=O)-R est un radical substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, ou des deux, rattaché au squelette cyclodextrine, dans lequel R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique,
<Desc/Clms Page number 51>
saturée ou insaturée, hydroxylée ou non ; de préférence lorsque X représente -0COR, de 1 à 100 % des groupes hydroxyles primaires des cyclodextrines sont substituées par le groupe ester -O-COR.
- (X) y peut représenter des mélanges de groupes -NR1R2 ou -OCOR substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, ou des deux.
- M est un substituant d'au moins une fonction alcool primaire ou secondaire ou les deux de la cyclodextrine, M est un groupe fonctionnel G1 ou un radical spécifique G2, soit substituant directement une fonction alcool primaire ou secondaire de la cyclodextrine, soit substituant indirectement ladite fonction alcool primaire ou secondaire par l'intermédiaire d'un bras espaceur W, dans lesquels : - W est un bras espaceur ayant de 1 à 20 atomes de carbone, incluant les groupes choisis parmi les fonctions suivantes et leurs dérivés : acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, - G1 représente au moins une fonction suivante et ses dérivés : acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, et - G2 représente au moins l'un des composés suivants ou ses dérivés choisis parmi le groupe consistant d'un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, une lectine, un acide aminé, un peptide, une protéine, un anticorps, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoïde, un terpène, la caféine la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique,
<Desc/Clms Page number 52>
une huile essentielle, un arôme, un parfum, un colorant, une substance cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement active.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la cavité de la cyclodextrine substituée comprend une substance active notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, encapsulée dans celle-ci et/ou liée de façon covalente avec celle-ci.
5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la substance active est choisie parmi le groupe consistant d'au moins un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, un acide aminé, un peptide, une protéine, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoide, un terpène, la caféine, la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique, une huile essentielle, un arôme, un parfum, un colorant, un excipient cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement acceptable.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la cyclodextrine précitée est choisie panni le groupe consistant d'une cyclodextrine substituée par 1 à 18,1 à 21 ou 1 à 24 chaînes lauriques lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha], ss ou y, en particulier 2 ou 3 chaînes lauriques ou 7,8 ou 9 chaînes lauriques ; d'une cyclodextrine substituée par 1 à 18,1 à 21 ou 1 à 24 chaînes hexanoïques lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, ss ou y, en particulier 6 à 10 chaînes hexanoïques, principalement 7,8 et 9 chaînes d'acide hexanoïque ; ou N,N-dipentylamine, au moins chacun de ces substituants étant sur au moins une fonction hydroxyle de la base primaire de la cyclodextrine.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine est en outre substitué par au
<Desc/Clms Page number 53>
moins un substituant choisi parmi le groupe consistant de 4-nitrophénylformate ; éthyloxalique ; chloroacétyle ; succinique ; oxalique ; sulfonique ; N-(2-amino éthyl) lactonamide.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine est une ss-cyclodextrine, en
Figure img00530001
particulier une heptakis (6-déoxy-6-(N,N-dipentylamino))-(3-cyclodextrine.
9. Micelle ou nanoparticule à base de dérivé de cyclodextrine, caractérisée en ce qu'elle est préparée à partir du dérivé de cyclodextrine non hydroxyalkylée tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. Micelle ou nanoparticule à base de cyclodextrine substituée, caractérisé en ce que la cyclodextrine substituée est non hydroxyalkylée et présente la formule chimique suivante :
CD(OH)w(P)x(X)y(M)z - CD représente une structure de base de cyclodextrine non hydroxyalkylée sans ses groupes hydroxyles, en particulier l'a, P ou y-cyclodextrine, - OH représente les groupes hydroxyles libres de la cyclodextrine, - x et z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier compris entre 0 et 17, ou entre 0 et 20, ou entre 0 et 23, lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha],ss ou y, - y représente un nombre entier entre 1 et 18, ou entre 1 et 21, ou entre 1 et 24 lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha],ss ou y, - w représente un nombre entier tel que la somme (w + x + y + z) est égale à 18, 21 ou 24 lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, p ou y, - X représente un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -N(RiR2) définis ciaprès, 'remplaçant la partie-OH d'au moins une fonction alcool primaire et éventuellement d'au moins une fonction alcool secondaire, - P représente un radical substituant d'un groupe hydroxyle primaire ou secondaire, en particulier un substituant sulfate, phosphate, méthyle, ose ou oside.
<Desc/Clms Page number 54>
- lorsque au moins un X représente -NR1R2, -NR1R2 est un radical substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire, et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, attaché au squelette cyclodextrine dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non ; de préférence lorsque X représente NR1R2, de 1 à 100 % des groupes hydroxyles primaires des cyclodextrines sont substituées par le groupe amino NR1R2, - lorsque au moins un X représente -O-C(=O)-R, -O-C(=O)-R est un radical substituant d'au moins un groupe hydroxyle primaire et éventuellement d'au moins un groupe hydroxyle secondaire, ou des deux, rattaché au squelette cyclodextrine, dans lequel R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 22 atomes de carbone, plus préférentiellement une chaîne grasse comportant de 2 à 22 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, saturée ou insaturée, hydroxylée ou non ; de préférence lorsque X représente -0COR, de 1 à 100 % des groupes hydroxyles primaires des cyclodextrines sont substituées par le groupe ester -O-COR.
- (X)y peut représenter des mélanges de groupes -NR1R2 ou-OCOR substituant d'au moins une fonction alcool primaire et éventuellement d'au moins une fonction alcool secondaire, ou des deux.
- M est un substituant d'au moins une fonction alcool primaire ou secondaire ou les deux de la cyclodextrine, M est un groupe fonctionnel G1 ou un radical spécifique G2, soit substituant directement une fonction alcool primaire ou secondaire de la cyclodextrine, soit substituant indirectement ladite fonction alcool primaire ou secondaire par l'intermédiaire d'un bras espaceur W, dans lesquels : - W est un bras espaceur ayant de 1 à 20 atomes de carbone, incluant les groupes choisis parmi les fonctions suivantes et leurs dérivés : acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide,
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amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, - G1 représente au moins une fonction suivante et ses dérivés : acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, et - G2 représente au moins l'un des composés suivants ou ses dérivés choisis parmi le groupe consistant d'un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, une lectine, un acide aminé, un peptide, une protéine, un anticorps, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoïde, un terpène, la caféine la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique, une huile essentielle, un arôme, un parfum, un colorant, une substance cosmétiquement, dennopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement active.
11. Micelle ou nanoparticule selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que la cyclodextrine précitée est choisie parmi le groupe consistant d'une cyclodextrine substituée par 1 à 18,1 à 21 ou 1 à 24 chaînes lauriques lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type a, ss ou y, en particulier 2 ou 3 chaînes lauriques ou 7,8 ou 9 chaînes lauriques.
12. Micelle ou nanoparticule selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine est une cyclodextrine substituée par au moins un substituant hexanoïque sur au moins une fonction hydroxyle primaire.
13. Micelle ou nanoparticule selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine est une sscyclodextrine, en particulier une heptakis (6-déoxy-6-(N,N-dipentylamino))-p- cyclodextrine.
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14. Micelle ou nanoparticule selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine comprend au moins une fonction hydroxyle primaire ou secondaire substituée par au moins un M tel que défini à la revendication 10, avec un groupe fonctionnel G1 choisi parmi le groupe consistant d'un groupe nitro, halogénure, ester, en particulier d'éthyloxalyle, acide, en particulier acide oxalique, sulfonique, amine, en particulier éthylène diamine, ou un radical G2 choisi parmi un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, un acide aminé, un peptide, une protéine, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoide, un terpène, la caféine la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique, une huile essentielle, un arôme, un parfum, un colorant, un excipient cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, phannaceutiquement, ou alimentairement acceptable.
15. Micelle ou nanoparticule selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisée en ce que la nanoparticule en cyclodextrine substituée comprend une substance active notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, encapsulée dans celle-ci ou liée de façon covalente avec celle-ci.
16. Micelle ou nanoparticule selon la revendication 15, caractérisée en ce que la substance active est choisie parmi le groupe consistant d'au moins un sucre, un polyol, un oligosaccharide, un polysaccharide, un acide aminé, un peptide, une protéine, un nucléotide, un nucléoside, un oligonucléotide, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stérol, un stéroïde, une hormone, un flavonoide, un terpène, la caféine la théophylline et leurs dérivés, la nicotine et ses dérivés, une vitamine, un ester de vitamine, le cholestérol, un phospholipide, un glycolipide, un sphingolipide, un céramide, un triglycéride, un polyphénol naturel ou synthétique, une huile essentielle, un arôme, un parfum, un
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colorant, un excipient cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement, ou alimentairement acceptable.
17. Composition choisie panni le groupe consistant en une composition cosmétique, dermopharmaceutique, pharmaceutique ou agroalimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une cyclodextrine, en particulier sous forme de micelle ou de nanoparticule, telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 16, en combinaison avec un excipient, véhicule ou support cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement acceptable, ou acceptable dans l'alimentation, cet excipient étant en particulier composé de phospholipides, par exemple la lécithine, d'agents tensio-actifs, de lipides cationiques.
18. Composition choisie parmi le groupe consistant en une composition cosmétique, dermopharmaceutique, pharmaceutique ou agroalimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une micelle ou nanoparticule telle que définie à l'une quelconque des revendications 9 à 16, en combinaison avec un excipient, véhicule ou support cosmétiquement, denno- pharmaceutiquement, pharmaceutiquement acceptable, ou acceptable dans l'alimentation, cet excipient étant en particulier composé de phospholipides, par exemple la lécithine, d'agents tensio-actifs, de lipides cationiques.
19. Composition selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que la cyclodextrine précitée est choisie panni le groupe consistant d'une cyclodextrine substituée par 1 à 18, 1 à 21 ou 1 à 24 chaînes grasses lauriques lorsque les cyclodextrines sont respectivement de type [alpha], ss ou y, en particulier 2 ou 3 chaînes lauriques ou 7,8 ou 9 chaînes lauriques.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine est une cyclodextrine substituée par au. moins un substituant hexanoïque sur au moins une fonction hydroxyle primaire.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine est une ss-cyclodextrine, en particulier une heptakis (6-déoxy-6-(N,N-dipentylamino))- (3-cyclodextrine.
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22. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisée en ce que le dérivé de cyclodextrine comprend au moins une fonction hydroxyle primaire ou secondaire substituée par un composé et ses dérivés ou un groupe fonctionnel et ses dérivés choisis parmi les groupes consistant en acide, acide sulfonique et phosphorique, alcanoyle, alcényle, alcynyle, aldéhyde, amine, amide, azide, anhydride d'acide, cétone, isocyanate, phényle, hydroxyle, époxy, ester, imide, amidine, halogénure, nitro, nitriles, péroxydes, dérivés organo métalliques, dérivés soufrés, un sucre, un oligosaccharide, un polysaccharide, un aminoacide, un peptide, une protéine, un nucléotide, un oligonucléotide, un nucléoside, un oligonucléoside, un chromophore, un polymère, un stéroïde, une vitamine ou une autre substance active.
23. Nouvelle cyclodextrine, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un dérivé de cyclodextrine tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour lesquelles : - soit au moins un X représente -N(R1R2) d'un alcool primaire, - soit au moins un X représente -N(R1R2) combiné à au moins un -0C(=O)-R, - soit au moins un X représente -O-C(=O)-R avec au moins un radical P et/ou au moins un radical M substituant d'au moins un alcool primaire et/ou un alcool secondaire, - soit au moins un X représente -O-C(=O)-R, le dérivé de cyclodextrine servant alors de vecteur de principe actif, en étant combiné avec une substance active, notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, encapsulé dans celle-ci et/ou lié de façon covalente avec celle-ci, chaque substituant X, P ou M, ou ladite substance active, étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 3 à 16, .
- soit le dérivé de cyclodextrine est combiné avec au moins une dite substance active.
24. Procédé de soin cosmétique caractérisé en ce qu'il comprend l'application topique sur une zone du corps, incluant le visage, une quantité
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cosmétiquement efficace d'une cyclodextrine substituée, telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes, éventuellement dans un excipient cosmétiquement acceptable.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que la cyclodextrine substituée comprend au moins une substance active, notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, encapsulé ou lié de façon covalente à celle-ci, en particulier telle que définie à la revendication 5 ou 16.
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