JP3555480B2 - Production method of optically active compound - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールを酵素の存在下で光学分割して光学活性含硫プロパルギルアルコールを得る方法に関する。得られた光学活性体は医薬、農薬、生理活性物質などの光学活性化合物の合成中間体として重要な物質である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、含硫プロパルギルアルコールの光学活性体を得る方法としては、光学活性１−ブチン−３−オールをスルフェニルハライド（ＲＳＸ）と反応させて１位に−ＳＲ基（Ｒはアルキル基、アリール基またはアラルキル基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味する。）を導入する方法が知られている（特開平１０−２５１２２３号公報参照）。また、ラセミ体のプロパルギルアルコールを酵素の存在下でエステル化剤と反応させて光学分割する反応自体としては、ラセミ体の１−ブチン−３−オールをエステラーゼの存在下でエステル化剤と反応させる方法が知られている（特開平９−１０７９８９号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特開平１０−２５１２２３号公報記載の方法では出発原料となる光学活性プロパルギルアルコールの製造に高価な光学活性還元剤が必要であり、また特開平９−１０７９８９号公報記載の方法では、光学純度および収率が低く、いずれの方法も実用的でない。
【０００４】
本発明は、上記問題に鑑み、工程が簡便で、かつ比較的安価な試剤を用いて高収率で高光学純度の含硫プロパルギルアルコールを合成する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、該アルコールのラセミ体を有機溶媒中、リパーゼの存在下、エステル化剤と反応させて立体選択的にエステル交換を行わしめ、同ラセミ体を、光学活性含硫プロパルギルアルコールのエステルと、残存する光学活性含硫プロパルギルアルコールとに高収率でしかも高光学純度で分割することができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明による光学活性化合物の製造法は、
一般式［Ｉ］
【化４】
一般式［ＩＩ］
【化５】
一般式［ＩＩＩ］
【化６】
【０００７】
上記一般式［Ｉ］ ［ＩＩ］ ［ＩＩＩ］において、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、同一でも異 なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基をそれぞれ意味する。
【０００８】
本発明は、また、（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］を有機溶媒中、上記リパーゼの存在下でエステル化剤と反応させて、（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］を一方の光学活性含硫プロパルギルアルコールのエステル［ＩＩ］と他方の光学活性含硫プロパルギルアルコール［ＩＩＩ］ とに分割する光学分割方法を包含する。
【０００９】
生成した一方の光学活性含硫プロパルギルアルコールのエステル［ＩＩ］と、残存した他方の光学活性含硫プロパルギルアルコールとは通常の方法で分離することができる。
【００１０】
本発明方法は下記の反応式で示される。
【００１１】
【化７】
本発明方法で出発物質として用いられる（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］は、既知の方法、例えば、ラセミ体プロパルギルアルコールとスルフェニルハライドとの反応で合成したものでもよいし、市販品そのままないしはその精製品であってもよい。
【００１３】
出発物質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］は、通常はＲ体とＳ体の等量混合物すなわちラセミ体であるが、Ｒ体とＳ体を不均等な割合で含む混合物であってもよい。
【００１４】
（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］において、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ としての、置換基を有していてもよいアルキル基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、同アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの炭素数１〜６の低級アルキル基である。この置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。
【００１５】
また、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ としての、置換基を有していてもよいアラルキル基は、無置換または置換ベンジル基、無置換または置換フェネチル基、無置換または置換トリチル基や、無置換または置換複素環（ピリジル基、チエニル基、イミダゾイル基など）アルキル基などである。この置換基は、芳香環に存在していても脂肪族基に存在していてもよく、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシル基、ニトロ基、シアノ基や、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１６】
また、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ としての、置換基を有していてもよいアリール基は、例えば無置換または置換フェニル基、無置換または置換ナフチル基、無置換または置換複素環基（ピリジル基、チエニル基、イミダゾイル基など）である。この置換基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの炭素数１〜６のアルキル基、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。
【００１７】
本発明方法に用いられるエステル化剤は、上記定義のアルキル基、アラルキル基またはアリール基Ｒ３ を有するカルボン酸のエステルや無水物であり、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸２，２，２−トリフロロエチル、酢酸２，２，２−トリクロロエチルなどの脂肪族カルボン酸アルキルエステル；酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、ピバリン酸ビニル、安息香酸ビニル、安息香酸イソプロペニルなどのカルボン酸ビニルエステル；無水酢酸、無水酪酸などの脂肪族酸無水物；無水コハク酸、無水グルタル酸などの脂肪族環状酸無水物が挙げられる。なかでも酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、ピバリン酸ビニル、安息香酸ビニル、安息香酸イソプロペニル等のカルボン酸ビニルエステルが特に好ましい。
【００１８】
本発明方法に用いられるリパーゼは、（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールのＲ体とＳ体のいずれか一方を立体選択的にエステル化する反応における触媒効果を発揮するものである。リパーゼとしては、シュードモナス属またはキャンジダ属に属する微生物に由来した酵素が好ましい。用いられるリパーゼは粗製品であってもその精製品であってもよい。また、その形態は粉末状そのままでも、適当な担体に担持させ固定化リパーゼとして用いてもよい。
【００１９】
リパーゼ固定用の担体としては、ポリスチレン、ポリプロピレン、デンプン、グルテンなどの高分子有機材料や、活性炭、多孔性ガラス、セライト、ゼオライト、カオリナイト、ベントナイト、アルミナ、シリカゲル、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、金属酸化物などの無機材料が例示され、リパーゼを例えば物理的吸着法により担持固定化する。固定化リパーゼは、反応終了後、通常の濾過操作などで反応液から回収された後も充分な活性および反応の立体選択性を保持しているため、繰り返して再使用することができる。
【００２０】
上記リパーゼの市販品としては、シュードモナスフルオレッセンス由来のリパーゼＡＫ、リパーゼＰ 、リパーゼＣＥＳ 、シュードモナスセパシア由来のリパーゼＰＳ、リパーゼＡＨ（以上、いずれも天野製薬社製）、キャンジダシリンドラセ由来のリパーゼＭＹ（名糖産業社製）が例示される。
【００２１】
本発明方法において用いられる有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ −ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンなどの脂環式化合物類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが例示される。好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族化合物など、特に好ましくは、ジイソプロピルエーテル、ｔ −ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等が、単独でもしくは混合で用いられる。また、反応剤としてのエステル化剤そのものを溶媒に使用することもできる。
【００２２】
本発明方法において、反応液中の基質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］の濃度は０．１〜３０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％である。また、酵素リパーゼの濃度は反応液中０．１〜３０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％である。酵素の使用量は、反応速度および攪拌効率の点から、基質に対して０．０５〜５０倍量（重量比）が好ましく、０．５〜３０倍量がより好ましい。エステル化剤の使用量は、基質に対して０．５〜２０倍量（重量比）が好ましく、１〜８倍量がより好ましい。
【００２３】
本発明方法において、反応温度は通常は０℃から使用する溶媒の沸点までの間であり、好ましくは０℃〜５０℃、特に好ましくは室温付近、例えば１０〜３０℃である。
【００２４】
本発明方法において、反応時間は、一般的に反応温度を高めたり、基質濃度を上げたり、酵素量を増加させることによって適宜調整することができる。
【００２５】
酵素の立体選択性が低い場合、残存するアルコールとして光学純度の高いものを得る場合には、反応率を５０％以上にし、５０％以下の収率でアルコールを得る。この場合、生成するエステルの収率は５０％以上と高いものの光学純度は低い。また、生成するエステルの光学純度の高いものを得る場合には、反応率を５０％以下にし、５０％以下の収率でエステルを得る。この場合は残存するアルコールの収率は５０％以上と高いものの光学純度は低い。本発明の方法では、酵素として、（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールのＲ体とＳ体のいずれか一方を高い立体選択性でエステル化する反応を触媒するリパーゼを用い、かつ基質として硫黄を含む化合物を用いるため、アルコールもエステルもほぼ５０％という高い収率で、しかも両者とも高光学純度で得られる。
【００２６】
本発明方法によって得られた一方の光学活性含硫プロパルギルアルコールのエステル［ＩＩ］と、残存した他方の光学活性含硫プロパルギルアルコールとは、一般的な分離方法、例えば蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィーまたはこれらの組合わせなどの通常の方法で分離することができる。また、含硫プロパルギルアルコールのエステル［ＩＩ］はたとえばアルカリ加水分解によりアルコールに変換できる。このようにして、高い光学純度を有するＲ体含硫プロパルギルアルコールとＳ体含硫プロパルギルアルコールを得ることができる。
【００２７】
【発明の効果】
本発明方法によれば、簡便な工程で、かつ比較的安価な試剤を用いて、高収率で高光学純度の含硫プロパルギルアルコールを合成することができる。
【００２８】
【発明の実施の形態】
つぎに、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれにより限定されるものではない。
【００２９】
下記の実施例および比較例では、（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコール［Ｉ］を、有機溶媒中、リパーゼの存在下で撹拌しながらエステル化剤と反応させた。適当な反応率（出発物質アルコール体のエステル体へ転化した割合）でリパーゼを濾過により除去し、反応を停止した。ついで、反応生成物から一方の光学活性含硫プロパルギルアルコールのエステル［ＩＩ］と、他方の光学活性含硫プロパルギルアルコール［ＩＩＩ］をカラムクロマトグラフィーで分離した。光学純度の分析は 、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル社製）を用いた高速液体クロマトグラフィーや、ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ Ｇ−ＴＡ （ＡＳＴＥＣ社製）を用いたガスクロマトグラフィーによって行った。また、反応の進行度は上記高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーで追跡し、アルコール体およびエステル体の面積から反応率を求めた。
【００３０】
実施例１
ラセミ体４−フェニルチオ−３−ブチン−２−オール１０ｍｇ（５６ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル３９ｍｇ（４５０ｍｍｏｌ）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼＡＫ」）１０ｍｇをヘキサン２ｍｌ中に投入し、モレキュラーシーブ４Ａを５０ｍｇ添加し、混合液を３０℃で３時間撹拌した。反応率が４７．９％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の４−フェニルチオ−３−ブチン−２−オールが残存しており、その光学純度は９１．２％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の４−フェニルチオ−３−ブチン−２−オールのエステルが生成しており、その光学純度は９９．１％ｅｅであった。
【００３１】
実施例２
溶媒としてヘキサンの代わりに同量のジイソプロピルエーテルを用いた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
【００３２】
反応時間９時間で反応率が４９．５％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の４−フェニルチオ−３−ブチン−２−オールが残存しており、その光学純度は９６．９％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の４−フェニルチオ−３−ブチン−２−オールのエステルが生成しており、その光学純度は９８．８％ｅｅであった。
【００３３】
実施例３
出発物質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールとして、ラセミ体４−メチルチオ−３−ブチン−２−オールを６．５ｍｇ（５６ｍｍｏｌ）用いた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
【００３４】
反応時間２．５時間で反応率が５１．４％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の含硫プロパルギルアルコールが残存しており、その光学純度は９７．２％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の含硫プロパルギルアルコールのエステルが生成しており、その光学純度は９１．９％ｅｅであった。
【００３５】
実施例４
出発物質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールとして、ラセミ体４−（４−ニトロフェニルチオ）−３−ブチン−２−オールを１２．５ｍｇ（５６ｍｍｏｌ）用いた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
【００３６】
反応時間３時間で反応率が５０．３％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の含硫プロパルギルアルコールが残存しており、その光学純度は９８．８％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の含硫プロパルギルアルコールのエステルが生成しており、その光学純度は９７．５％ｅｅであった。
【００３７】
実施例５
出発物質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールとして、ラセミ体５−フェニルチオ−４−ペンチン−３−オールを１０．８ｍｇ（５６ ｍｍｏｌ）用いた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
【００３８】
反応時間２．５時間で反応率が５０．７％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の含硫プロパルギルアルコールが残存しており、その光学純度は９８．１％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の含硫プロパルギルアルコールのエステルが生成しており、その光学純度は９５．６％ｅｅであった。
【００３９】
実施例６
出発物質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールとして、ラセミ体４−（ベンジルチオ）−３−ブチン−２−オールを１０．８ｍｇ（５６ｍｍｏｌ）用いた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
【００４０】
反応時間３時間で反応率が５０．１％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の含硫プロパルギルアルコールが残存しており、その光学純度は９８．１％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の含硫プロパルギルアルコールのエステルが生成しており、その光学純度は９７．８％ｅｅであった。
【００４１】
実施例７
出発物質（Ｒ，Ｓ）含硫プロパルギルアルコールとして、ラセミ体３−フェニルチオ−１−フェニル−２−プロピン−１−オールを１３．５ｍｇ（５６ｍｍｏｌ）用いた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
【００４２】
反応時間４時間で反応率が５１．３％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の含硫プロパルギルアルコールが残存しており、その光学純度は９５．６％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の含硫プロパルギルアルコールのエステルが生成しており、その光学純度は９０．９％ｅｅであった。
【００４３】
比較例１
ラセミ体３−ブチン−２−オール１０ｍｇ（１４３ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル９８ｍｇ（１１４０ｍｍｏｌ）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼＡＫ」）１０ｍｇをヘキサン２ｍｌ中に投入し、モレキュラーシーブ４Ａを５０ｍｇ添加し、混合液を３０℃で１３時間撹拌した。反応率が５４．７％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体の３−ブチン−２−オールが残存しており、その光学純度は７５．６％ｅｅであった。また、反応液中にはＲ体の３−ブチン−２−オールのエステルが生成しており、その光学純度は６２．６％ｅｅであった。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for obtaining optically active sulfur-containing propargyl alcohol by optically resolving (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol in the presence of an enzyme. The obtained optically active substance is an important substance as an intermediate for synthesizing optically active compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and physiologically active substances.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for obtaining an optically active form of sulfur-containing propargyl alcohol, an optically active 1-butyn-3-ol is reacted with sulfenyl halide (RSX) to form a -SR group (R is an alkyl group or an aryl group) at the 1-position. Or, an aralkyl group and X each represent a halogen atom.) Are known (see JP-A-10-251223). In addition, as a reaction itself for reacting racemic propargyl alcohol with an esterifying agent in the presence of an enzyme and performing optical resolution, the racemic 1-butyn-3-ol is reacted with an esterifying agent in the presence of an esterase. A method is known (see Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-107989).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, the method described in JP-A-10-251223 requires an expensive optically active reducing agent for producing an optically active propargyl alcohol as a starting material, and the method described in JP-A-9-107989 requires an optical purity. And the yield is low, and neither method is practical.
[0004]
In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a method for synthesizing a sulfur-containing propargyl alcohol having a high yield and a high optical purity using a reagent that is simple and relatively inexpensive.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-described problems, and as a result, reacted the racemic form of the alcohol with an esterifying agent in an organic solvent in the presence of lipase to perform stereoselective transesterification. The present inventors have found that the racemate can be separated into an ester of optically active sulfur-containing propargyl alcohol and the remaining optically active sulfur-containing propargyl alcohol in high yield and high optical purity, and completed the present invention.
[0006]
That is, the method for producing an optically active compound according to the present invention comprises:
General formula [I]
Embedded image
General formula [II]
Embedded image
General formula [III]
Embedded image
[0007]
In the above general formulas [I], [II] and [III], R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and have an alkyl group or a substituent which may have a substituent. An aralkyl group which may be substituted, or an aryl group which may have a substituent.
[0008]
The present invention also provides (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I] by reacting (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I] with an esterifying agent in an organic solvent in the presence of the lipase. The method includes an optical resolution method in which one optically active sulfur-containing propargyl alcohol ester [II] is split into another optically active sulfur-containing propargyl alcohol [III].
[0009]
The resulting one ester of optically active sulfur-containing propargyl alcohol [II] and the remaining optically active sulfur-containing propargyl alcohol can be separated by an ordinary method.
[0010]
The method of the present invention is represented by the following reaction formula.
[0011]
Embedded image
The (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I] used as a starting material in the method of the present invention may be one synthesized by a known method, for example, a reaction between racemic propargyl alcohol and sulfenyl halide, or a commercially available product. It may be as it is or its purified product.
[0013]
The starting material (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I] is usually an equimolar mixture of R-form and S-form, that is, a racemic form, but a mixture containing R-form and S-form in an unequal ratio. Is also good.
[0014]
In the (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I], the alkyl group which may have a substituent as R 1 , R 2 and R 3 may be linear or branched. The alkyl group may be a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group. It is an alkyl group. Examples of the substituent include a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom, an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group, a nitro group, and a cyano group.
[0015]
The aralkyl group which may have a substituent as R 1 , R 2 and R 3 is an unsubstituted or substituted benzyl group, an unsubstituted or substituted phenethyl group, an unsubstituted or substituted trityl group, an unsubstituted or substituted trityl group, Or a substituted heterocyclic (pyridyl, thienyl, imidazoyl, etc.) alkyl group. This substituent may be present on an aromatic ring or an aliphatic group, and may be present on a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom, a methoxy group, an alkoxyl group such as an ethoxy group, a nitro group, a cyano group, or the like. , Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and the like.
[0016]
The optionally substituted aryl group as R 1 , R 2 and R 3 is, for example, an unsubstituted or substituted phenyl group, an unsubstituted or substituted naphthyl group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group (pyridyl Group, thienyl group, imidazoyl group, etc.). Examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, and pentyl; a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom; an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group; a nitro group; and a cyano group. Is mentioned.
[0017]
Esterifying agent used in the method of the present invention, the above defined alkyl group, an ester or anhydride of a carboxylic acid having an aralkyl group or an aryl group R 3, methyl acetate, ethyl acetate, 2,2,2 Alkyl esters of aliphatic carboxylic acids such as fluoroethyl and 2,2,2-trichloroethyl acetate; vinyl esters of carboxylic acids such as vinyl acetate, isopropenyl acetate, vinyl pivalate, vinyl benzoate, and isopropenyl benzoate; Aliphatic acid anhydrides such as butyric anhydride; and aliphatic cyclic acid anhydrides such as succinic anhydride and glutaric anhydride. Among them, vinyl carboxylate such as vinyl acetate, isopropenyl acetate, vinyl pivalate, vinyl benzoate and isopropenyl benzoate are particularly preferable.
[0018]
The lipase used in the method of the present invention exerts a catalytic effect in a reaction for stereoselectively esterifying either the R-form or the S-form of (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol. As the lipase, an enzyme derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas or Candida is preferable. The lipase used may be a crude product or a purified product thereof. The form may be in the form of a powder as it is, or may be supported on a suitable carrier and used as immobilized lipase.
[0019]
Examples of carriers for immobilizing lipase include high-molecular-weight organic materials such as polystyrene, polypropylene, starch, and gluten, activated carbon, porous glass, celite, zeolite, kaolinite, bentonite, alumina, silica gel, hydroxyapatite, calcium phosphate, and metal oxides. And lipase is carried and immobilized by, for example, a physical adsorption method. The immobilized lipase retains a sufficient activity and stereoselectivity of the reaction even after being recovered from the reaction solution by a usual filtration operation after completion of the reaction, and thus can be reused repeatedly.
[0020]
Commercially available lipases include lipase AK derived from Pseudomonas fluorescens, lipase P 2, lipase CES, lipase PS derived from Pseudomonas cepacia, lipase AH (all of which are manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and lipase AH derived from Candida Sylindrase. Lipase MY (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) is exemplified.
[0021]
Examples of the organic solvent used in the method of the present invention include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; alicyclic compounds such as cyclohexane; , Toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like. Preferably, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic compounds and the like, particularly preferably diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, benzene, toluene, cyclohexane and the like are used alone or in combination. Further, the esterifying agent itself as a reactant can be used as the solvent.
[0022]
In the method of the present invention, the concentration of the substrate (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I] in the reaction solution is 0.1 to 30% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight. The concentration of the enzyme lipase in the reaction solution is 0.1 to 30% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight. The amount of the enzyme to be used is preferably 0.05 to 50 times (weight ratio), more preferably 0.5 to 30 times, the amount of the substrate in terms of the reaction rate and the stirring efficiency. The amount of the esterifying agent to be used is preferably 0.5 to 20 times (weight ratio) to the substrate, more preferably 1 to 8 times.
[0023]
In the method of the present invention, the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 ° C to 50 ° C, particularly preferably around room temperature, for example from 10 to 30 ° C.
[0024]
In the method of the present invention, the reaction time can generally be appropriately adjusted by increasing the reaction temperature, increasing the substrate concentration, or increasing the amount of the enzyme.
[0025]
When the stereoselectivity of the enzyme is low, and when a high alcohol is to be obtained as the remaining alcohol, the reaction rate is set to 50% or more, and the alcohol is obtained in a yield of 50% or less. In this case, the yield of the formed ester is as high as 50% or more, but the optical purity is low. Further, when obtaining an ester having a high optical purity, the reaction rate is reduced to 50% or less, and the ester is obtained in a yield of 50% or less. In this case, the yield of the remaining alcohol is as high as 50% or more, but the optical purity is low. In the method of the present invention, a lipase that catalyzes a reaction for esterifying either the R-form or the S-form of (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol with high stereoselectivity is used as an enzyme, and sulfur is used as a substrate. Because of the use of the compound containing, both the alcohol and the ester can be obtained with a high yield of almost 50%, and both can be obtained with high optical purity.
[0026]
One optically active sulfur-containing propargyl alcohol ester [II] obtained by the method of the present invention and the remaining optically active sulfur-containing propargyl alcohol are separated from each other by a general separation method, for example, distillation, extraction, column chromatography or column chromatography. Separation can be performed by a usual method such as a combination of these. Further, the ester [II] of sulfur-containing propargyl alcohol can be converted to an alcohol by, for example, alkali hydrolysis. Thus, R-form sulfur-containing propargyl alcohol and S-form sulfur-containing propargyl alcohol having high optical purity can be obtained.
[0027]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, a sulfur-containing propargyl alcohol having high yield and high optical purity can be synthesized in a simple step using a relatively inexpensive reagent.
[0028]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0029]
In the following Examples and Comparative Examples, (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol [I] was reacted with an esterifying agent in an organic solvent while stirring in the presence of lipase. The lipase was removed by filtration at a suitable reaction rate (the ratio of the starting alcohol to the ester), and the reaction was stopped. Next, one optically active sulfur-containing propargyl alcohol ester [II] and the other optically active sulfur-containing propargyl alcohol [III] were separated from the reaction product by column chromatography. The analysis of optical purity was performed by high performance liquid chromatography using CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel) or gas chromatography using CHIRALDEX G-TA (manufactured by ASTEC). The progress of the reaction was monitored by the high performance liquid chromatography or gas chromatography described above, and the reaction rate was determined from the area of the alcohol compound and the ester compound.
[0030]
Example 1
10 mg (56 mmol) of racemic 4-phenylthio-3-butyn-2-ol, 39 mg (450 mmol) of vinyl acetate, and 10 mg of lipase (“Lipase AK” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) are put into 2 ml of hexane, and 50 mg of molecular sieve 4A is added. Was added and the mixture was stirred at 30 ° C. for 3 hours. It was confirmed that the reaction rate had reached 47.9%. At this time, S-form 4-phenylthio-3-butyn-2-ol remained in the reaction solution, and its optical purity was 91.2% ee. Further, an R-form ester of 4-phenylthio-3-butyn-2-ol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 99.1% ee.
[0031]
Example 2
The same operation as in Example 1 was performed, except that the same amount of diisopropyl ether was used instead of hexane as the solvent.
[0032]
It was confirmed that the reaction rate reached 49.5% in 9 hours. At this time, S-form 4-phenylthio-3-butyn-2-ol remained in the reaction solution, and its optical purity was 96.9% ee. An R-form ester of 4-phenylthio-3-butyn-2-ol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 98.8% ee.
[0033]
Example 3
The same operation as in Example 1 was performed, except that 6.5 mg (56 mmol) of racemic 4-methylthio-3-butyn-2-ol was used as the starting material (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol. .
[0034]
It was confirmed that the reaction rate reached 51.4% in a reaction time of 2.5 hours. At this time, sulfur-containing propargyl alcohol of S-form remained in the reaction solution, and its optical purity was 97.2% ee. An R-form ester of sulfur-containing propargyl alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 91.9% ee.
[0035]
Example 4
Example 1 was repeated except that 12.5 mg (56 mmol) of racemic 4- (4-nitrophenylthio) -3-butyn-2-ol was used as the starting material (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol. A similar operation was performed.
[0036]
It was confirmed that the reaction rate reached 50.3% in 3 hours. At this time, S-form sulfur-containing propargyl alcohol remained in the reaction solution, and its optical purity was 98.8% ee. An R-form ester of sulfur-containing propargyl alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 97.5% ee.
[0037]
Example 5
The same operation as in Example 1 was performed, except that 10.8 mg (56 mmol) of racemic 5-phenylthio-4-pentyn-3-ol was used as the starting material (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol. Was.
[0038]
It was confirmed that the reaction rate reached 50.7% in a reaction time of 2.5 hours. At this time, S-form sulfur-containing propargyl alcohol remained in the reaction solution, and its optical purity was 98.1% ee. An R-form ester of sulfur-containing propargyl alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 95.6% ee.
[0039]
Example 6
The same operation as in Example 1 was performed except that 10.8 mg (56 mmol) of racemic 4- (benzylthio) -3-butyn-2-ol was used as a starting material (R, S) -containing propargyl alcohol containing sulfur. went.
[0040]
It was confirmed that the reaction rate reached 50.1% in 3 hours. At this time, S-form sulfur-containing propargyl alcohol remained in the reaction solution, and its optical purity was 98.1% ee. An R-form ester of sulfur-containing propargyl alcohol was produced in the reaction solution, and its optical purity was 97.8% ee.
[0041]
Example 7
The same as Example 1 except that 13.5 mg (56 mmol) of racemic 3-phenylthio-1-phenyl-2-propyn-1-ol was used as the starting material (R, S) sulfur-containing propargyl alcohol. The operation was performed.
[0042]
It was confirmed that the reaction rate reached 51.3% in 4 hours. At this time, S-form sulfur-containing propargyl alcohol remained in the reaction solution, and its optical purity was 95.6% ee. An R-form ester of sulfur-containing propargyl alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 90.9% ee.
[0043]
Comparative Example 1
10 mg (143 mmol) of racemic 3-butyn-2-ol, 98 mg (1140 mmol) of vinyl acetate, and 10 mg of lipase (“Lipase AK” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) are put in 2 ml of hexane, and 50 mg of molecular sieve 4A is added and mixed. The liquid was stirred at 30 ° C. for 13 hours. It was confirmed that the reaction rate reached 54.7%. At this time, S-form 3-butyn-2-ol remained in the reaction solution, and its optical purity was 75.6% ee. An R-form 3-butyn-2-ol ester was produced in the reaction solution, and its optical purity was 62.6% ee.
Claims (5)
一般式［ＩＩ］
一般式［ＩＩＩ］
（上記一般式［Ｉ］ ［ＩＩ］ ［ＩＩＩ］において、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、同一でも 異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基をそれぞれ意味する。）General formula [I]
General formula [II]
General formula [III]
(In the above general formulas [I], [II], and [III], R 1 , R 2, and R 3 may be the same or different and each have an alkyl group or a substituent which may have a substituent. An aralkyl group which may be substituted or an aryl group which may have a substituent.)
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