JP3814766B2 - Process for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。また、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のハロアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、シアノ基又は、ニトロ基を示し、それぞれ同一でも又異なってもよい。また、上記置換基のうち２つがアルキル基又はアルコキシの場合は、それらが一体となって環を形成しても良い。但し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ が同時に水素原子であることはない。）で表わされる２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールを、カルボン酸無水物の存在下、立体選択的エステル交換能を有する酵素と接触させることを特徴とする一般式（II）
【０００７】
【化７】

【０００８】
（式中、Ｘ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は式（Ｉ）と同義である。）で表わされる光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造方法、該製造方法により得られる光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）をさらに塩基で処理することを特徴とする光学活性な置換スチレンオキサイド（IV）の製造方法、及び、該光学活性な置換スチレンオキサイド（IV）を、次いでアミンと反応させることを特徴とする光学活性な２−アミノ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｖ）の製造方法に存する。
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
（１） 光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）の製造方法
本発明の製造方法は、一般式（Ｉ）で表される２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールとアシル供与体であるカルボン酸無水物に立体選択的エステル交換能を有する酵素を作用させることにより行われる。本反応は、下記反応式−１で示されるように、２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの（Ｓ）体のみがエステル化され、（Ｒ）体はそのままアルコール体として得られる。これらの反応混合物は必要に応じて、各々分離することにより高純度の各光学活性体を採取することができる。
【００１０】
【化８】

【００１１】
また、上記一般式（VI）の化合物は、その立体を保持したまま脱保護を行えば、（Ｓ）体の光学活性アルコールとして各種反応に用いることもできるし、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いてラセミ化することにより、本反応の出発原料（Ｉ）として、リサイクル使用することもできる。
本発明の方法の原料としては、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化９】

【００１３】
で表される化合物を用いる。
上記一般式（Ｉ）中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃は水素原子；塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル基；フルオロメチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等の炭素数１〜５のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、ペントキシ基等の炭素数１〜５のアルコキシ基；シアノ基；または、ニトロ基である。このうち好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜２のハロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子である。また、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃は、それぞれ同一でも又異なってもよい。また、上記置換基のうち２つがアルキル基またはアルコキシの場合は、それらが一体となってアルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基を形成していてもよい。但し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ が同時に水素原子であることはない。
【００１４】
本発明に用いられる２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールとしては、具体的に、
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−シアノフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−シアノフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール、
等が挙げられ、好ましくは、
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタノール、
であり、さらに好ましくは
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−ブロモ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、
が挙げられる。
【００１５】
本発明に用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、１，２−ジハロ−１−置換フェニルエタンを水溶液中で、場合によりヨウ化物を触媒として用いることにより加水分解する方法、アセトフェノン系化合物を水素化ホウ素ナトリウム等を用いて還元する方法等により、容易に合成することができる。
本発明の方法に用いられるカルボン酸無水物としては、一般式（III）
【００１６】
【化１０】

【００１７】
で表されるものを用いる。
上記一般式（III）中、Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアシル基及び炭素数６〜１０でありそのうち１〜３個はＮ、Ｏ、Ｓのいずれかで置き換わっていてもよい芳香族基のいずれかから選択される置換基で置換されていてもよい、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐のアルキル基または炭素数１〜２０の直鎖又は分岐のアルケニル基、あるいは、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルコキシ基及び炭素数１〜５のアシル基のいずれかから選択される置換基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０でありそのうち１〜３個はＮ、Ｏ、Ｓのいずれかで置き換わっていてもよい芳香族基である。Ｒ₄ 及びＲ₅ は、それらが一体となって環を形成していてもよく、この場合Ｒ₄ とＲ₅ をあわせて炭素数２〜３の炭素環を形成しているのが好ましい。このうち好ましくは、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアシル基及びフェニル基のいずれかから選択される置換基で置換されてもよい炭素数１〜２０の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルケニル基、あるいは、ハロゲン原子で置換されていても良い、フェニル基又はピリジル基であり、特に好ましくは炭素数１〜１２の直鎖のアルキル基である。
【００１８】
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられ；炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、ペントキシ基等が挙げられ；アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基等が挙げられ；炭素数６〜１０でありそのうち１〜３個はＮ、Ｏ、Ｓのいずれかで置き換わっていてもよい芳香族基としては、フェニル基、ピリジル基等が挙げられる。
【００１９】
炭素数１〜２０の直鎖又は分岐のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−エチルペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘプタデシル基等が挙げられ；炭素数１〜２０の直鎖又は分岐のアルケニル基としては、ビニル基、１−プロぺニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−（１−ブテニル）基、２−（２−ブテニル）基、１−ペンテニル基、２−（１−ペンテニル）基、２−（２−ペンテニル）基、１−ヘキセニル基、２−（１−（４−メチルペンテニル）基、２−（２−（４−メチルペンテニル）基等が挙げられ；更に炭素数６〜１０でありそのうち１〜３個はＮ、Ｏ、Ｓのいずれかで置き換わっていてもよい芳香族基としては、フェニル基またはピリジル基等が挙げられる。
【００２０】
このうち、カルボン酸無水物として具体的には、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水ブロモ酢酸、無水メトキシ酢酸、無水エトキシ酢酸、無水フェニル酢酸、無水クロロフェニル酢酸、無水プロピオン酸、無水クロロプロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、無水カプロン酸、無水カプリル酸、無水カプリン酸、無水ラウリン酸、無水アクリル酸、無水メタクリル酸、無水クロトン酸、無水安息香酸、無水クロロ安息香酸、無水ピコリン酸、無水クロロピコリン酸等が挙げられ、またＲ₄ 及びＲ₅が一体となったものとしては、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水グルタル酸、無水フタル酸等が挙げられる。好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、無水カプロン酸、無水カプリル酸、無水カプリン酸、無水ラウリン酸が挙げらる。反応速度、酵素の繰り返し使用のしやすさ、及び後処理の簡便さ等の点からさらに好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水カプロン酸、無水カプリル酸、無水カプリン酸が挙げられる。
【００２１】
これらカルボン酸無水物の使用量は、ラセミ体の２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｉ）に対し０．５〜１００当量用いられる。
本発明に用いられる立体選択的エステル交換能を有する酵素としては、微生物由来のリパーゼが用いられる。特に好ましくは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属またはリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｕ）属に属する微生物由来のリパーゼである。このうち、反応性または光学異性体の選択性からさらに好ましくは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属またはアルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）に属する微生物由来のリパーゼである。
【００２２】
シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物由来のリパーゼとして、具体的には、トヨチーム．ＬＩＰ（東洋紡績（株）社製固定化リパーゼ）、リパーゼＰＳ（天野製薬社製）、リパーゼＡＫ（天野製薬社製）等が挙げられ、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）に属する微生物由来のリパーゼとして、具体的には、リパーゼＰＬ（名糖産業社製）、リパーゼＱＬ（名糖産業（株）社製）が挙げられる。また、これらの酵素としては、菌体、菌体処理物、培養上清液、培養液、粗酵素液、精製酵素液等をアセトン処理または、凍結乾燥処理などにより乾燥させたものを直接用いてもよいし、それらをさらに担体に固定化した後に用いてもよい。
【００２３】
また、これらの酵素は、遺伝子組換えの技術によって酵素の遺伝子を導入された組換え菌によって生産されるものでも構わない。
本発明における酵素の使用量は、ラセミ体の２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｉ）に対し、０．０１〜２００重量％用いられ、好ましくは１〜５０重量％である。
なお、酵素の固定化時あるいは酵素反応時に、酵素に対し０．０１〜１００重量％のショ糖脂肪酸エステルを共存させると、酵素反応における反応性、立体選択性が向上し、生産性及び生成物の光学純度が高くなるため好ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、通常、ステアリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、ミスチリン酸等の炭素数１０〜２４の高級脂肪酸とショ糖との部分エステルが挙げられる。
【００２４】
添加量としては酵素に対して０．０１〜１００重量％の間で用いられる。酵素の固定化方法は結合、吸着、沈着及び包括等のいずれでも良いが例えば、０．００１〜０．１モルの濃度の緩衝液中に０．０１〜１ｗｔ％濃度になるようにショ糖脂肪酸エステルを溶かし、ショ糖脂肪酸エステルに対し０．１〜２０倍当量の酵素を溶かして１時間から２日間撹拌して十分に接触させた後、この液に固定化担体を酵素に対して１〜１０００倍当量添加して１〜７日間おいて十分に吸着させる。これを凍結乾燥あるいは風乾等により乾燥させて固定化酵素を製造する。このときに用いられる緩衝液としては酵素の活性発現に適したものであればいずれでもかまわないが、好ましくはトリスバッファー、りん酸バッファー、グッド緩衝液等が挙げられる。固定化担体としては酵素が固定化される担体であればいずれの担体でも良いが、例えば珪藻土、活性炭、シリカゲル、多孔性ガラス、イオン交換樹脂等が挙げられる。固定化担体の形状は微粒子状、ビーズ状、膜状、繊維状、などいずれの形でも良いが、好ましくは微粒子状、あるいは、ビーズ状である。
【００２５】
緩衝液のｐＨは４〜１０、好ましくは６〜９である。固定化する際の温度は１〜５０℃、好ましくは４〜２０℃の間である。酵素の反応時に疎水性多孔質物質、２糖類、界面活性剤を一種あるいはそれ以上反応系に添加すると、酵素反応における反応性、立体選択性が向上し、生産性及び生成物の光学純度が高くなるため好ましい。
疎水性多孔質物質としてはモレキュラーシーブス、活性炭、セライト、等が挙げられる。添加量は酵素に対し０．１〜１００重量倍量用いられる。
２糖類はラクトース、シュークロース、マルトース、トレハロースといったものが挙げられる。添加量は酵素に対し０．１〜１００重量倍量用いられる。界面活性剤としてはシュガーエステルのほかにＣＨＡＰＳ（ナカライテスク社製）、ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０、Ｂｒｉｊ５８（シグマ社製）、ｎ−Ｏｃｔｙｌ−ｂ−ｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｉｄｅ、ｎ−Ｈｅｐｔｙｌ−ｂ−ｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｉｄｅ（同人化学社製）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ８０（花王社製）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＴｒｉｔｏｎＮ−１０１（アルドリッチ社製）等が挙げられる。
【００２６】
本反応では、無溶媒または有機溶媒の存在下で反応を行うが、溶媒を用いた方が酵素の活性低下をおさえるためには好ましい。反応に用いられる溶媒としては、特に制限されるものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等が用いられ、好ましくはエーテル系溶媒または炭化水素系溶媒が用いられる。
【００２７】
溶媒の使用量としては、一般式（Ｉ）で表される２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールに対し、通常、重量比で０〜１００倍量であり、生産性の点から好ましくは、０．０１〜２０倍量であり、特に好ましくは０．０５〜１０倍量である。本発明の方法では、比較的高濃度でも良好な反応を行うことができる。
本反応の反応様式としては、２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｉ）とアシル供与体であるカルボン酸無水物（III）の混合物に立体選択的エステル交換能を有する酵素を懸濁させ、攪拌或いは振盪することにより行ってもよいし、酵素をカラムに充填し、これに２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｉ）とカルボン酸無水物（III）の混合物を流通させることによっても行うことができる。反応終了後、酵素を濾別または遠心分離により除去し、濾液を濃縮した後、抽出、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等により精製すれば高純度の光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類化合物（II）及び光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールエステル（VI）が得られる。また、濾別した酵素は、そのまま次の酵素反応に再び使用できる。
【００２８】
反応は、好気性雰囲気下でも、嫌気性雰囲気下でも行なうことができ、反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲であり、反応時間は通常１時間〜数日間の範囲である。
本反応により得られる光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業株式会社製、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、溶出溶剤：ヘキサン−イソプロパノール（１０：１〜５０：１）、流速１．０ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ）により決定することができる。
【００２９】
また、上記酵素反応により副生する、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールエステル（VI）は、通常、酵素反応終了後または後述の閉環反応後に分離し、これをを脱保護して光学活性アルコールとした後、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いてラセミ化することにより一般式（Ｉ）で表される化合物に変換し、リサイクル使用することもできる。
脱保護反応に用いられる、プロトン性溶媒としては、特に制限されるものではないが、水、あるいは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。プロトン性溶媒の使用量としては、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールエステルに対し、等モル以上用いることが好ましい。
【００３０】
また、酸触媒としては、特に制限されるものではないが、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ、三フッ化ホウ素等のルイス酸が挙げられ、好ましくはブレンステッド酸であり、特に好ましくは後述のラセミ化反応と共通して用いることができる、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、更に好ましくは安価で工業的にも用いやすい硫酸が挙げられる。酸触媒の使用量としては、原料エステルに対し、０．００１モル以上用いることが好ましい。
【００３１】
反応は、常圧または加圧下で行うことができ、反応温度が−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃、特に好ましくは２０〜１２０℃の範囲で、５分間〜１００時間程度で実施される。
さらに、ラセミ化反応は水溶媒中で行われるが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、酪酸メチル、吉草酸メチル、カプロン酸メチル等のエステル系溶媒から選ばれる有機溶媒を共存させてもよい。このうち好ましくは、炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量としては、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールに対し、重量比で０．０１〜１００倍量程度用いる。
【００３２】
また、酸触媒としては、ブレンステッド酸が通常用いられ、特に硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。この場合、水に対する触媒濃度が低いとラセミ化速度が遅く、高濃度では原料の光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの分解が併発する。このため、硫酸水を用いる場合には、通常、水に対して２０〜８０重量％、好ましくは３０〜７０重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％の濃度で行われる。
【００３３】
上記脱保護反応及びラセミ化反応においては、それぞれ反応終了後、塩析あるいは抽出等の操作により生成物を単離し、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により精製することができる。また、上記反応においては、溶媒と触媒を選択することにより、脱保護反応終了後、得られる（Ｓ）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールを単離することなくそのままラセミ化反応を行うこともできる。
（２） 光学活性な置換スチレンオキシドの製造法
上記微生物反応により得られる光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）は、塩基で処理することにより閉環させ、一般式（IV）
【００３４】
【化１１】

【００３５】
（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂及びＲ₃ は式（Ｉ）と同義である。）で表わされる光学活性な置換スチレンオキシドに変換することができる。なお、上記微生物反応では、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールエステル（VI）が副生するが、本反応では、これを分離することなく、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）との混合物のまま反応に供することもできる。この場合、単離精製工程を減らすことができ、工業的にも好ましい。
【００３６】
閉環反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等アルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、あるいは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ブチルアミン、ジブチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）等のアミン化合物；などの有機塩基等が挙げられるが、反応収率及び後処理の簡便さの点で、無機塩基が好ましく、中でも、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩等が好適に用いられる。塩基の使用量は、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）に対し１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いられる。
【００３７】
上記閉環反応は、無溶媒または溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、特に制限されるものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等が用いられ、好ましくはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒が用いられる。閉環反応に用いる溶媒は、上記酵素反応で用いた溶媒と同一でも異なってもよい。使用する溶媒量は、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（II）に対し重量比で０〜１００倍量、生産性の点から好ましくは０〜２０倍量である。
【００３８】
閉環反応は、常圧または加圧下で行われ、また、用いる塩基の種類により異なるが、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で５分間〜２４時間反応させることにより行われる。
反応終了後、得られる光学活性な置換スチレンオキシド（IV）は、蒸留等の簡単な手段で単離することができる。本反応により得られる光学活性な置換スチレンオキシドの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業株式会社製、ＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤ、溶出溶剤：ヘキサン−イソプロパノール（１０００：０．４）、流速１．０ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ）により決定することができる。
【００３９】
また、上記酵素反応での副生物である、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールエステル（VI）共存下で反応を行った場合には、該エタノールエステルは、蒸留での高沸点物として分離されるので、上述の脱保護反応及びラセミ化反応を行い、原料の２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｉ）として、酵素反応にリサイクル使用することができる。
【００４０】
（３）光学活性な２−アミノ−１−（置換フェニル）エタノールの製造方法
さらに、上記反応で得られた光学活性な置換スチレンオキシド（IV）は、アミン化合物と反応させることにより、下記一般式（Ｖ）で表される光学活性な２−アミノ−１−（置換フェニル）エタノールに変換することができる。
【００４１】
【化１２】

【００４２】
（式中、Ｒ₆及びＲ₇は、それぞれ独立して、水素原子又は芳香族基で置換されていても良い炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキル基であり、該芳香族基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基で置換されていても良い。）
【００４３】
アミン化合物としては、スチレンオキシドと反応しうる、アンモニア、あるいは、１級又は２級アミンであれば特に限定されないが、好ましくは、アンモニア、あるいは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキルアミンが挙げられる。該アルキルアミンとしては、フェニル基又はピリジル基等の芳香族基で置換されていてもよく、該芳香族基としては、更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基で置換されていても良い
【００４４】
アミン化合物と上記スチレンオキシドとの反応は、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で加熱する方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２５９−２６７（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３０８１−３０８４（１９９２））等の常法により容易に行うことができる。
上記２−アミノ−１−（置換フェニル）エタノール（Ｖ）は、下記一般式（VII）等で示されるような糖尿病薬及び抗肥満薬等の医薬品として有用であり、本発明の方法によれば、安価で安全な原料から簡便な操作により効率的に上記化合物を合成することができる。
【００４５】
【化１３】

【００４６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
また、本実施例においては、光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業株式会社製、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、溶出溶剤：ヘキサン−イソプロパノール（１０：１〜５０：１）、流速１．０ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ）により決定し、光学活性な置換スチレンオキシドの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業株式会社製、ＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤ、溶出溶剤：ヘキサン−イソプロパノール（１０００：０．４）、流速１．０ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ）により決定した。
【００４７】
製造例１ ２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
３−クロロ−α、β−ジブロモエチルベンゼン９９６ｇにヨウ化カリウム１０．８ｇ及び水３．５Ｌを加え、遊離するヨウ素を追い出しながら４９時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、分離した油層を分取した後、水洗して中性とし、２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール７１４ｇを得た。
【００４８】
実施例１ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）にリパーゼＱＬ（名糖産業（株）社製）３０ｍｇ、無水酢酸４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエーテルを加え全量を１ｍｌとし、３５℃で７２時間反応を行った。反応終了後、酵素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を ¹ＨＮＭＲにて分析したところ、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール及び（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルアセテートがほぼ２：３の割合で生成していた。濃縮液を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて分取し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール〔α〕_D ²⁰ ＝−２５．６°、Ｃ＝１．０５）及び（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルアセテート（〔α〕_D ²⁰ ＝＋４０．４°、Ｃ＝０．６０）が得られた。（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの光学純度をキラルＨＰＬＣにて分析したところ１００％ｅｅであった。
【００４９】
実施例２、３
リパーゼＱＬの量を１０ｍｇ、酸無水物を無水プロピオン酸３９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）または無水酪酸４７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）に変更した以外は、上記と同様の操作で反応を行った。それぞれの反応の結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】

【００５１】
実施例４〜８ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
各種酸無水物０．３ｍｍｏｌを用い、反応時間を１２２時間にした以外は、実施例２と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】

【００５３】
実施例９〜１６ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、トヨチームＬＩＰ（東洋紡績（株）社製）２０ｍｇ、各種酸無水物０．３ｍｍｏｌを用い、ジイソプロピルエーテルを加え全量を１ｍｌとしそれぞれ反応温度２７℃にて９８時間反応を行った。結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】

【００５５】
実施例１７及び比較例１ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、リパーゼＱＬ（名糖産業（株）社製）１０ｍｇ、アシル化剤としてプロピオン酸無水物３９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）またはプロピオン酸ビニル３０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を用い、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え全量を１ｍｌとし、それぞれ反応温度３５℃で２２時間反応を行った。結果を表４に示す。
【００５６】
【表４】

【００５７】
実施例１８及び比較例２ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、トヨチームＬＩＰ（東洋紡績（株）社製）１０ｍｇ、アシル化剤としてｎ−カプリン酸無水物１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）またはラウリル酸ビニル６１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を用い、ジイソプロピルエーテルを加え全量を１ｍｌとし、それぞれ反応温度２７℃にて３０時間反応を行った。反応終了後、遠心濾過して反応上清を取り除き、そこに新しく２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、アシル化剤、ジイソプロピルエーテルを加え全量を１ｍｌとし、同様の反応を２回繰り返した。各回の初速度及びトータルの活性値を表５に示す。なお、初速度は、１回目の反応での初速度を１００％としたときの相対値（％）で示す。
【００５８】
【表５】

活性＝アシル化された２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの全量（ｇ）／使用した全酵素量（ｇ）
【００５９】
実施例１９〜２４ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニルエタノールの合成
トヨチームＬＩＰ（東洋紡社製）５ｍｇ、無水カプロン酸０．０５２ｍｌ、２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール５０ｍｇ、各添加物５ｍｇをそれぞれ混合し、ジイソプロピルエーテルで全量を０．５ｍｌとして２７℃にて６８時間反応を行った。結果を表６に示す。
【００６０】
【表６】

【００６１】
実施例２５、２６ （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの合成
リポプロテインリパーゼ（東洋紡社製リパーゼ）２０ｍｇ、シュガーエステルＳ５７０（三菱化学食品製）５ｍｇを２０ｍＭ ＴＥＳ−Ｎａバッファー５ｍｌに溶解し、４℃で２０時間撹拌した。さらにＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ（和光純薬製）２ｇを添加して４℃で２０時間接触させてから、凍結乾燥して固定化リパーゼを得た（Ｓ５７０品とする）。
得られた固定化酵素２０ｍｇ、モレキュラーシーブス４Ａ１０ｍｇ、無水酪酸０．０４９ｍｌあるいはカプロン酸無水物０．０６０ｍｌ、２‐ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１００ｍｇを混合し、ジイソプロピルエーテルで全量１．０ｍｌとして２７℃にて反応を行った。
また上記固定化酵素の代わりにトヨチームＬＩＰ（Ｌｏｔ．５４０１０）２０ｍｇを用いる以外は同様に反応を行った。
【００６２】
【表７】

【００６３】
実施例２７ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドの合成
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノール５０ｇにリパーゼＱＬ（名糖産業（株）社製）１０ｇ、無水プロピオン酸１９．５ｇにｔ−ブチルメチルエーテル３３０ｍｌを仕込み、３５℃で２２時間反応を行った。反応終了後、リパーゼを濾別し、濾液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２６０ｇを加え、１時間そのまま室温で撹拌した。反応終了後、有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、中性とした。ガスクロマトグラフィーにて反応液を分析したところ、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドと（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルプロピオネートが生成していることが確認された。このときの（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの転化率は１００％であり、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドの収率は９８％であった。有機層を減圧下濃縮後、蒸留し、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド１３．２ｇ（沸点７７℃／３ｍｍＨｇ、〔α〕₂₀ ^D ＝−１１．６°、Ｃ＝０．４０）を得た。本化合物の２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールからの収率は、４０．６％であった。なお、（Ｒ）−３−ロスチレンオキシドの光学純度を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、９８．６％ｅｅであった。
【００６４】
実施例２８ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドの合成
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールと（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルアセテートの混合物（１：１）５０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対して当量の１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１５ｍｇを作用させた。室温で３０分間反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析したところ、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドが（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対し８８％の収率で生成していた。この時、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの転化率は９２％であった。
【００６５】
実施例２９ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドの合成
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールと（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルアセテートとの混合物（１：１）５０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対して当量の１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）１１ｍｇを作用させた。還流下１時間反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析したところ、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドが（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対し６％の収率で生成していた。この時、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの転化率は７％であった。
【００６６】
実施例３０ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドの合成
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールと（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルアセテートとの混合物（１：１）５０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対して当量のトリエチルアミン１０ｍｇを作用させた。還流下１０時間反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析したところ、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドが（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対し３２％の収率で生成していた。この時、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの転化率は５８％であった。
【００６７】
実施例３１ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドの合成
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールと（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エチルアセテートとの混合物（１：１）５０ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対して当量のＫ₂ ＣＯ₃ １４ｍｇを作用させた。５０℃で２時間反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析したところ、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシドが（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対し５８％の収率で生成していた。この時、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの転化率は９２％であった。
実施例２８〜３１の結果を纏めて表８に示す。
【００６８】
【表８】

【００６９】
【発明の効果】
本発明によれば、２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールを特定の酵素により分割し、光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールを簡便に得ることができる。また、これを分離することなく塩基で処理することにより光学活性な置換スチレンオキシドが、更にアミン化合物を反応させることにより光学活性な２−アミノ−１−（置換フェニル）エタノールを得ることができ、これらは、医薬、農薬またはそれらの中間体として有用な化合物である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol.
Specifically, the present invention efficiently produces optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) from 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) using a specific enzyme. A method for easily producing an optically active substituted styrene oxide (IV) by treating the compound with a base, and an optically active substituted styrene oxide (IV) by treating the compound with a base, Next, the present invention relates to a method for producing optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol (V) by reacting an amine compound.
These compounds are useful as optically active medical and agricultural chemicals or synthetic intermediates thereof.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol and optically active substituted styrene oxide, optically active 2-chloro- ( 3-chlorophenyl) ethanol is produced and then closed to produce optically active 3-chlorostyrene oxide (J. Med. Chem., 35, 3081 (1992)), and substituted phenacyl halide A method of producing an optically active substituted styrene oxide by asymmetric reduction by a microorganism to produce optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol and then ring-closing this (JP-A-4-218384), etc. Are known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, since the above production method uses a substituted phenacyl halide having strong tearing properties and high toxicity, there are problems in operability and waste disposal, etc., and in the former, 1) it is expensive and unusable as a reaction reagent. There are difficulties such as using borane which is stable and difficult to handle, 2) using expensive optically active ligands, 3) the optical purity of the product is not sufficient, such as 85% ee. Although the optical purity of the product is satisfactory at 95% ee or more, it is not satisfactory as an industrial production method because there are problems such as that the raw material concentration can be performed only at a low concentration of 1% or less.
An object of the present invention is to provide a method for industrially advantageously producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol, which is useful as a medicine / agrochemical or an intermediate thereof, and in addition, optical An object of the present invention is to provide a method for conveniently producing active substituted styrene oxide or optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have determined that 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) is optically active 2-halo-1- Optical resolution by optically resolving (substituted phenyl) ethanol ester (VI) and enantiomer optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II), and separating and collecting each optically active substance A 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol compound, and the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the above method is treated with a base to cause ring closure, and optical An optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol (which is useful as a pharmaceutical agent) is produced by forming an active substituted styrene oxide (IV) and then reacting with an amine compound ( ) I found that it is possible to easily produce, and completed the present invention.
That is, the gist of the present invention is the general formula (I)
[0005]
[Chemical 6]

[0006]
(In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom.₁, R₂And R_ThreeRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a cyano group, or a nitro group, which may be the same or different. Good. Moreover, when two of the above substituents are alkyl groups or alkoxy, they may be combined to form a ring. However, R₁, R₂And R_ThreeAre not simultaneously hydrogen atoms. 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol represented by the general formula (II), which is brought into contact with an enzyme having a stereoselective transesterification ability in the presence of a carboxylic anhydride.
[0007]
[Chemical 7]

[0008]
(Where X, R₁, R₂And R_ThreeIs synonymous with formula (I). ) And an optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the production method is further treated with a base. A process for producing an optically active substituted styrene oxide (IV), and the optically active substituted styrene oxide (IV) is then reacted with an amine. It exists in the manufacturing method of 1- (substituted phenyl) ethanol (V).
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) Method for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II)
In the production method of the present invention, an enzyme having a stereoselective transesterification ability is allowed to act on 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol represented by the general formula (I) and a carboxylic acid anhydride which is an acyl donor. Is done. In this reaction, as shown in the following reaction formula-1, only the (S) form of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol is esterified, and the (R) form is obtained as an alcohol form as it is. If necessary, these reaction mixtures can be separated to collect high-purity optically active substances.
[0010]
[Chemical 8]

[0011]
In addition, the compound of the above general formula (VI) can be used for various reactions as an optically active alcohol of the (S) isomer by deprotection while maintaining its steric form, and an acid catalyst can be used in a protic solvent. By using it for racemization, it can be recycled as the starting material (I) for this reaction.
As a raw material of the method of the present invention, the general formula (I)
[0012]
[Chemical 9]

[0013]
The compound represented by these is used.
In the general formula (I), X is a chlorine atom or a bromine atom, and R₁, R₂And R_ThreeIs a hydrogen atom; a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a carbon such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group or an n-pentyl group An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; a haloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, 2, 2 -A C1-C5 alkoxy group such as a dimethylpropoxy group, a butoxy group, a 2-methylbutoxy group, a pentoxy group; a cyano group; or a nitro group. Among these, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and a halogen atom is particularly preferable. R₁, R₂And R_ThreeMay be the same or different. When two of the above substituents are an alkyl group or alkoxy, they may be combined to form an alkylene group, an alkyleneoxy group, or an alkylenedioxy group. However, R₁, R₂And R_ThreeAre not simultaneously hydrogen atoms.
[0014]
As 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol used in the present invention, specifically,
2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3,5-dichlorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-methoxyphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-methoxyphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-cyanophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-nitrophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3,5-dichlorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-methoxyphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-methoxyphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-cyanophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-nitrophenyl) ethanol,
Etc., preferably,
2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3,5-dichlorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-methoxyphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-methoxyphenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3,5-dichlorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-methoxyphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-methoxyphenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol,
And more preferably
2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-iodophenyl) ethanol,
Is mentioned.
[0015]
The compound represented by the general formula (I) used in the present invention is, for example, a method of hydrolyzing 1,2-dihalo-1-substituted phenylethane in an aqueous solution, optionally using an iodide as a catalyst. It can be easily synthesized by a method of reducing an acetophenone compound using sodium borohydride or the like.
As the carboxylic acid anhydride used in the method of the present invention, the general formula (III)
[0016]
[Chemical Formula 10]

[0017]
Is used.
In the general formula (III), R_FourAnd R_FiveAre each independently a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and 6 to 10 carbon atoms, one to three of which are any of N, O, and S A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a linear or branched chain having 1 to 20 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from any of aromatic groups that may be substituted An alkenyl group, or a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and a substituent selected from any one of an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and having 6 to 10 carbon atoms, 1-3 are aromatic groups which may be replaced by any of N, O, and S. R_FourAnd R_Five May be combined to form a ring, in which case R_Four And R_FiveAre preferably combined to form a C2-C3 carbocyclic ring. Among these, Preferably, the C1-C20 linear which may be substituted by the substituent selected from a halogen, a C1-C5 alkoxy group, a C1-C5 acyl group, and a phenyl group. Or a branched alkyl group, a linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a phenyl group or a pyridyl group optionally substituted with a halogen atom, particularly preferably a straight chain having 1 to 12 carbon atoms. Chain alkyl group.
[0018]
Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom; examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a 2,2-dimethylpropoxy group, a butoxy group, 2-methylbutoxy group, pentoxy group and the like; examples of the acyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group and the like. Examples of the aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, in which 1 to 3 carbon atoms may be replaced by any of N, O, and S, include a phenyl group and a pyridyl group.
[0019]
Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 2-ethylpentyl group, n- A hexyl group, an n-heptyl group, an n-undecyl group, an n-tridecyl group, an n-pentadecyl group, an n-heptadecyl group and the like; a linear or branched alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms is a vinyl group. 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2- (1-butenyl) group, 2- (2-butenyl) group, 1-pentenyl group, 2- (1-pentenyl) group, 2 -(2-pentenyl) group, 1-hexenyl group, 2- (1- (4-methylpentenyl) group, 2- (2- (4-methylpentenyl) group and the like; 1 to 3 of them are N, O, S The aromatic group which may be replaced by or Re, and the like phenyl or pyridyl group.
[0020]
Among these, specific examples of carboxylic acid anhydrides include acetic anhydride, chloroacetic anhydride, bromoacetic anhydride, methoxyacetic anhydride, ethoxyacetic anhydride, phenylacetic anhydride, chlorophenylacetic anhydride, propionic anhydride, chloropropionic anhydride, anhydrous Butyric acid, isobutyric anhydride, valeric anhydride, isovaleric anhydride, caproic anhydride, caprylic anhydride, capric anhydride, lauric anhydride, acrylic anhydride, methacrylic anhydride, crotonic anhydride, benzoic anhydride, chlorobenzoic anhydride Acid, picolinic anhydride, chloropicolinic anhydride and the like, and R_FourAnd R_FiveExamples of which are integrated with each other include succinic anhydride, maleic anhydride, glutaric anhydride, phthalic anhydride, and the like. Preferred are acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, isovaleric anhydride, caproic anhydride, caprylic anhydride, capric anhydride, and lauric anhydride. More preferably, in terms of reaction rate, ease of repeated use of the enzyme, ease of post-treatment, etc., acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride, caproic anhydride, caprylic anhydride, capric anhydride Examples include acids.
[0021]
  These carboxylic acid anhydrides are used in an amount of 0.5 to 100 equivalents with respect to racemic 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I).
  Used in the present inventionA lipase derived from a microorganism is used as the enzyme having a stereoselective transesterification ability.Particularly preferred are lipases derived from microorganisms belonging to the genera Pseudomonas, Alcaligenes, Achromobacter, Candida or Rhizopusu. Among these, lipases derived from microorganisms belonging to the genus Pseudomonas or Alcaligenes are more preferable in terms of reactivity or selectivity of optical isomers.
[0022]
As a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas, specifically, Toyoteam. Examples include LIP (immobilized lipase manufactured by Toyobo Co., Ltd.), lipase PS (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), lipase AK (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and the like as lipases derived from microorganisms belonging to the genus Alcaligenes Specifically, lipase PL (manufactured by Meika Sangyo Co., Ltd.) and lipase QL (manufactured by Meishou Sangyo Co., Ltd.) can be mentioned. In addition, as these enzymes, bacterial cells, treated cells, culture supernatants, culture solutions, crude enzyme solutions, purified enzyme solutions, etc., which have been dried by acetone treatment or freeze-drying treatment, etc. are used directly. Alternatively, they may be used after they are further immobilized on a carrier.
[0023]
These enzymes may be produced by a recombinant bacterium into which an enzyme gene is introduced by a gene recombination technique.
The amount of the enzyme used in the present invention is 0.01 to 200% by weight, preferably 1 to 50% by weight, based on the racemic 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I).
In addition, when 0.01 to 100% by weight of sucrose fatty acid ester coexists with the enzyme at the time of enzyme immobilization or enzyme reaction, the reactivity and stereoselectivity in the enzyme reaction are improved, and the productivity and product are increased. This is preferable because of its high optical purity. Examples of sucrose fatty acid esters include partial esters of higher fatty acids having 10 to 24 carbon atoms such as stearic acid, lauric acid, palmitic acid, behenic acid, myristylic acid, and sucrose.
[0024]
The addition amount is 0.01 to 100% by weight based on the enzyme. The enzyme immobilization method may be any of binding, adsorption, deposition, inclusion, etc. For example, the sucrose fatty acid is adjusted to a concentration of 0.01 to 1 wt% in a buffer solution having a concentration of 0.001 to 0.1 mol. After dissolving the ester, 0.1 to 20-fold equivalent of the enzyme with respect to the sucrose fatty acid ester, stirring for 1 to 2 days and sufficiently contacting, then the immobilization carrier with 1 to Add 1000 times equivalent and allow 1-7 days to fully adsorb. This is dried by freeze drying or air drying to produce an immobilized enzyme. Any buffer may be used as long as it is suitable for the expression of the enzyme activity. Tris buffer, phosphate buffer, Good buffer, and the like are preferable. As the immobilization carrier, any carrier can be used as long as the enzyme is immobilized, and examples thereof include diatomaceous earth, activated carbon, silica gel, porous glass, and ion exchange resin. The shape of the immobilization carrier may be fine particles, beads, membranes, fibers, or the like, but is preferably fine particles or beads.
[0025]
The pH of the buffer is 4-10, preferably 6-9. The temperature at the time of immobilization is 1 to 50 ° C, preferably 4 to 20 ° C. Addition of one or more hydrophobic porous materials, disaccharides, and surfactants to the reaction system during the enzyme reaction improves the reactivity and stereoselectivity in the enzyme reaction, and increases the productivity and optical purity of the product. Therefore, it is preferable.
Examples of the hydrophobic porous material include molecular sieves, activated carbon, celite, and the like. The added amount is 0.1 to 100 times the amount of the enzyme.
Examples of the disaccharide include lactose, sucrose, maltose, and trehalose. The added amount is 0.1 to 100 times the amount of the enzyme. As surfactants, in addition to sugar ester, CHAPS (manufactured by Nacalai Tesque), Nonidet P-40, Brij58 (manufactured by Sigma), n-Octyl-b-thioglucoside, n-Heptyl-b-thioglucoside (manufactured by Dojin Chemical) , Tween 20, Tween 40, Tween 80 (manufactured by Kao Corporation), Triton X-100, Triton N-101 (manufactured by Aldrich) and the like.
[0026]
In this reaction, the reaction is carried out in the absence of a solvent or in the presence of an organic solvent, but it is preferable to use a solvent in order to suppress the decrease in enzyme activity. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran; hexane, heptane, isooctane, toluene, xylene, etc. Hydrocarbon solvents; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; halogen solvents such as chloroform and dichloromethane; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, etc. Preferably, an ether solvent or a hydrocarbon solvent is used.
[0027]
As a usage-amount of a solvent, it is 0-100 times amount by weight ratio normally with respect to 2-halo- 1- (substituted phenyl) ethanol represented by general formula (I), Preferably from a point of productivity, it is preferable. , 0.01 to 20 times the amount, particularly preferably 0.05 to 10 times the amount. In the method of the present invention, a good reaction can be performed even at a relatively high concentration.
As the reaction mode of this reaction, an enzyme having a stereoselective transesterification ability is suspended in a mixture of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) and an acyl donor carboxylic anhydride (III). The column may be filled with an enzyme, and a mixture of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) and carboxylic anhydride (III) may be passed through the column. Can also be done. After completion of the reaction, the enzyme is removed by filtration or centrifugation, and the filtrate is concentrated, and then purified by extraction, distillation, column chromatography, or the like, so that high-purity optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol is obtained. Compound (II) and optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) are obtained. Further, the enzyme separated by filtration can be used again for the next enzyme reaction as it is.
[0028]
The reaction can be carried out in an aerobic atmosphere or an anaerobic atmosphere, the reaction temperature is usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 20 to 50 ° C., and the reaction time is usually in the range of 1 hour to several days. It is.
The optical purity of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by this reaction is determined by high performance liquid chromatography (column: Daicel Chemical Industries, Chiralcel-OJ, elution solvent: hexane- Isopropanol (10: 1 to 50: 1), flow rate 1.0 ml / min, detection 220 nm).
[0029]
The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) produced as a by-product by the enzyme reaction is usually separated after the completion of the enzyme reaction or after the ring-closing reaction described later, and this is deprotected. Then, it is converted into the compound represented by the general formula (I) by racemization using an acid catalyst in a protic solvent after being converted into an optically active alcohol, and can be recycled.
The protic solvent used in the deprotection reaction is not particularly limited, but water or alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol are preferable. The amount of the protic solvent used is preferably equimolar or more with respect to the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester.
[0030]
The acid catalyst is not particularly limited, but is Bronsted acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. A Lewis acid such as zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin chloride, boron trifluoride, etc., preferably Bronsted acid, particularly preferably used in common with the racemization reaction described later. , Sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, more preferably sulfuric acid which is inexpensive and easy to use industrially. The amount of the acid catalyst used is preferably 0.001 mol or more based on the raw material ester.
[0031]
The reaction can be carried out at normal pressure or under pressure, and is carried out at a reaction temperature of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, particularly preferably 20 to 120 ° C for about 5 minutes to 100 hours. The
Furthermore, the racemization reaction is carried out in an aqueous solvent, but alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, isooctane, benzene and toluene; diethyl ether, diisopropyl ether, diethanol Ether solvents such as butyl ether and t-butyl methyl ether; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; from ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, methyl butyrate, methyl valerate and methyl caproate A selected organic solvent may coexist. Of these, hydrocarbon solvents, halogen solvents and mixed solvents thereof are preferable.
The solvent is used in an amount of 0.01 to 100 times by weight with respect to optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol.
[0032]
As the acid catalyst, Bronsted acid is usually used, and sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid is particularly preferable. In this case, when the catalyst concentration with respect to water is low, the racemization rate is low, and when the concentration is high, decomposition of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol of the raw material occurs simultaneously. For this reason, when using sulfuric acid water, it is normally performed by the density | concentration of 20-80 weight% with respect to water, Preferably it is 30-70 weight%, More preferably, it is 40-60 weight%.
[0033]
In the deprotection reaction and racemization reaction, after completion of the reaction, the product can be isolated by an operation such as salting out or extraction, and purified by distillation, column chromatography, or the like. In the above reaction, by selecting a solvent and a catalyst, the racemization reaction can be carried out as it is without isolating the obtained (S) -2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol after completion of the deprotection reaction. It can also be done.
(2) Method for producing optically active substituted styrene oxide
The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the above microbial reaction is cyclized by treatment with a base, and is represented by the general formula (IV)
[0034]
Embedded image

[0035]
(Wherein R₁, R₂And R_ThreeIs synonymous with formula (I). Can be converted into an optically active substituted styrene oxide. In the above microbial reaction, optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) is by-produced, but in this reaction, optically active 2-halo-1 is not separated without separation. It can also be subjected to the reaction in the form of a mixture with-(substituted phenyl) ethanol (II). In this case, the isolation and purification process can be reduced, which is industrially preferable.
[0036]
Bases used for the ring closure reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; inorganic bases such as alkali carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate; or sodium methoxide and sodium Alkali metal alkoxides such as ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide; butylamine, dibutylamine, triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5. Organic bases such as amine compounds such as 4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); Inorganic bases are preferable in terms of rate and ease of post-treatment, and alkali metal water is particularly preferable. Hydrides or alkali metal carbonates or the like is preferably used. The amount of the base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II).
[0037]
The ring closure reaction is carried out without solvent or in the presence of a solvent. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran; hexane, heptane, isooctane, toluene, xylene, etc. Hydrocarbon solvents; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; halogen solvents such as chloroform and dichloromethane; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, etc. Preferably, an ether solvent or a hydrocarbon solvent is used. The solvent used for the ring closure reaction may be the same as or different from the solvent used in the enzyme reaction. The amount of the solvent to be used is 0 to 100 times by weight with respect to the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II), and preferably 0 to 20 times from the viewpoint of productivity.
[0038]
The ring-closing reaction is carried out at normal pressure or under pressure, and varies depending on the type of base used, but is usually carried out by reacting at −50 to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C. for 5 minutes to 24 hours. Is called.
After completion of the reaction, the obtained optically active substituted styrene oxide (IV) can be isolated by a simple means such as distillation. The optical purity of the optically active substituted styrene oxide obtained by this reaction is as follows: high performance liquid chromatography (column: Daicel Chemical Industries, Chiralpack AD, elution solvent: hexane-isopropanol (1000: 0.4), flow rate 1.0 ml. / Min, detection 220 nm).
[0039]
In addition, when the reaction is carried out in the presence of optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI), which is a by-product in the enzyme reaction, the ethanol ester is high in distillation. Since it is separated as a boiling product, the above-mentioned deprotection reaction and racemization reaction are carried out, and the raw material 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) can be recycled for the enzyme reaction.
[0040]
(3) Method for producing optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol
Furthermore, the optically active substituted styrene oxide (IV) obtained by the above reaction is reacted with an amine compound to give an optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) represented by the following general formula (V). Can be converted to ethanol.
[0041]
Embedded image

[0042]
(Wherein R₆And R₇Are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a hydrogen atom or an aromatic group, and the aromatic group is a halogen atom, a hydroxyl group or a carbon number of 1 -10 alkyl group, C1-C10 alkoxy group or C1-C10 alkoxycarbonyl group may be substituted. )
[0043]
The amine compound is not particularly limited as long as it is ammonia or a primary or secondary amine capable of reacting with styrene oxide, but is preferably ammonia or a linear or branched alkylamine having 1 to 10 carbon atoms. Is mentioned. The alkylamine may be substituted with an aromatic group such as a phenyl group or a pyridyl group. Examples of the aromatic group further include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon number of 1 May be substituted with an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms.
[0044]
The reaction between the amine compound and the styrene oxide is carried out by heating in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide (Eur. J. Med. Chem., 29, 259-267 (1994), J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992)) or the like.
The 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol (V) is useful as a pharmaceutical agent such as a diabetic drug and an anti-obesity drug represented by the following general formula (VII) and the like, and according to the method of the present invention. Thus, the above compound can be efficiently synthesized from an inexpensive and safe raw material by a simple operation.
[0045]
Embedded image

[0046]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention still in detail, this invention is not limited to these Examples, unless the summary is exceeded.
In this example, the optical purity of optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol was determined by high performance liquid chromatography (column: Daicel Chemical Industries, Chiralcel-OJ, elution solvent: hexane- Determined by isopropanol (10: 1 to 50: 1), flow rate 1.0 ml / min, detection 220 nm), the optical purity of the optically active substituted styrene oxide is high performance liquid chromatography (column: manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Chiralpack AD, elution solvent: hexane-isopropanol (1000: 0.4), flow rate 1.0 ml / min, detection 220 nm).
[0047]
Production Example 1 Synthesis of 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
19.8 g of potassium iodide and 3.5 L of water were added to 996 g of 3-chloro-α, β-dibromoethylbenzene, and the mixture was heated to reflux for 49 hours while expelling free iodine. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the separated oil layer was collected, washed with water and neutralized to obtain 714 g of 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol.
[0048]
Example 1 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
To 100 mg (0.4 mmol) of 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol, 30 mg of lipase QL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) and diisopropyl ether to acetic anhydride 40 mg (0.4 mmol) to make a total volume of 1 ml. The reaction was performed at 35 ° C. for 72 hours. After completion of the reaction, the enzyme was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Concentrate¹Analysis by HNMR revealed that (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl acetate were formed at a ratio of approximately 2: 3. Was. The concentrated solution was collected by thin layer silica gel chromatography, and (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol [α]._D ²⁰= −25.6 °, C = 1.05) and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl acetate ([α]_D ²⁰= + 40.4 °, C = 0.60). When the optical purity of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was analyzed by chiral HPLC, it was 100% ee.
[0049]
Examples 2 and 3
The reaction was performed in the same manner as above except that the amount of lipase QL was changed to 10 mg, and the acid anhydride was changed to propionic anhydride 39 mg (0.3 mmol) or butyric anhydride 47 mg (0.3 mmol). The results of each reaction are shown in Table 1.
[0050]
[Table 1]

[0051]
Examples 4 to 8 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
The reaction was performed in the same manner as in Example 2 except that 0.3 mmol of various acid anhydrides were used and the reaction time was 122 hours. The results are shown in Table 2.
[0052]
[Table 2]

[0053]
Examples 9 to 16 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
Using 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 100 mg (0.4 mmol), Toyoteam LIP (Toyobo Co., Ltd.) 20 mg, and various acid anhydrides 0.3 mmol, diisopropyl ether was added to make the total volume 1 ml. Each reaction was performed at a reaction temperature of 27 ° C. for 98 hours. The results are shown in Table 3.
[0054]
[Table 3]

[0055]
Example 17 and Comparative Example 1 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 100 mg (0.4 mmol), lipase QL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) 10 mg, propionic anhydride 39 mg (0.3 mmol) or propionic acid as acylating agent Using 30 mg (0.36 mmol) of vinyl, t-butyl methyl ether was added to make the total volume 1 ml, and the reaction was carried out at a reaction temperature of 35 ° C. for 22 hours. The results are shown in Table 4.
[0056]
[Table 4]

[0057]
Example 18 and Comparative Example 2 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 100 mg (0.4 mmol), Toyoteam LIP (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) 10 mg, n-capric anhydride 100 mg (0.31 mmol) or lauryl as an acylating agent Using 61 mg (0.27 mmol) of vinyl acid, diisopropyl ether was added to make the total volume 1 ml, and the reaction was carried out at a reaction temperature of 27 ° C. for 30 hours. After completion of the reaction, the reaction supernatant is removed by centrifugal filtration, and 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol, an acylating agent and diisopropyl ether are newly added thereto to make a total volume of 1 ml, and the same reaction is repeated twice. It was. Table 5 shows the initial speed and the total activity value of each time. The initial velocity is expressed as a relative value (%) when the initial velocity in the first reaction is 100%.
[0058]
[Table 5]

Activity = total amount of acylated 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol (g) / total amount of enzyme used (g)
[0059]
Examples 19-24 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenylethanol
Toyoteam LIP (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) 5 mg, caproic anhydride 0.052 ml, 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 50 mg, each additive 5 mg were mixed, and the total amount was adjusted to 0.5 ml with diisopropyl ether at 27 ° C. The reaction was carried out for 68 hours. The results are shown in Table 6.
[0060]
[Table 6]

[0061]
Examples 25 and 26 Synthesis of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol
20 mg of lipoprotein lipase (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) and 5 mg of sugar ester S570 (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) were dissolved in 5 ml of 20 mM TES-Na buffer and stirred at 4 ° C. for 20 hours. Furthermore, 2 g of Hyflo Super-Cel (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and contacted at 4 ° C. for 20 hours, and then freeze-dried to obtain an immobilized lipase (referred to as S570 product).
20 mg of the obtained immobilized enzyme, 10 mg of molecular sieves 4A, 0.049 ml of butyric anhydride or 0.060 ml of caproic anhydride, 100 mg of 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol were mixed, and the total amount was 1.0 ml with diisopropyl ether. The reaction was performed at 27 ° C.
Further, the reaction was performed in the same manner except that 20 mg of Toyoteam LIP (Lot. 54010) was used instead of the immobilized enzyme.
[0062]
[Table 7]

[0063]
Example 27 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide
50 g of 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was charged with 10 g of lipase QL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.), 19.5 g of propionic anhydride was charged with 330 ml of t-butyl methyl ether and reacted at 35 ° C. for 22 hours. Went. After completion of the reaction, the lipase was filtered off, 260 g of 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and neutralized. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, it was confirmed that (R) -3-chlorostyrene oxide and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethylpropionate were formed. It was. The conversion of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol at this time was 100%, and the yield of (R) -3-chlorostyrene oxide was 98%. The organic layer was concentrated under reduced pressure and then distilled to give 13.2 g of (R) -3-chlorostyrene oxide (boiling point 77 ° C./3 mmHg, [α]₂₀ ^D= -11.6 °, C = 0.40). The yield of this compound from 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 40.6%. In addition, it was 98.6% ee when the optical purity of (R) -3-rostyrene oxide was analyzed by the high performance liquid chromatography using an optically active column.
[0064]
Example 28 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide
50 mg of a mixture (1: 1) of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl acetate is dissolved in 2 ml of dichloromethane, 15 mg of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) was allowed to act on R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. After reacting at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, (R) -3-chlorostyrene oxide was 88% of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. It was produced in a yield. At this time, the conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 92%.
[0065]
Example 29 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide
50 mg of a mixture (1: 1) of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl acetate was dissolved in 2 ml of dichloromethane, 11 mg of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) equivalent to (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was allowed to act. After reacting under reflux for 1 hour, the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, (R) -3-chlorostyrene oxide was 6% of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. It was produced in a yield. At this time, the conversion of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 7%.
[0066]
Example 30 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide
50 mg of a mixture (1: 1) of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl acetate was dissolved in 2 ml of dichloromethane, An equivalent amount of triethylamine (10 mg) was allowed to act on (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. After reacting for 10 hours under reflux, the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, (R) -3-chlorostyrene oxide was 32% of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. It was produced in a yield. At this time, the conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 58%.
[0067]
Example 31 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide
50 mg of a mixture (1: 1) of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl acetate was dissolved in 2 ml of dimethylformamide. , (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol₂CO_Three14 mg was allowed to act. After reacting at 50 ° C. for 2 hours, the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, (R) -3-chlorostyrene oxide was 58% of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. It was produced in the yield. At this time, the conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 92%.
The results of Examples 28 to 31 are summarized in Table 8.
[0068]
[Table 8]

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【The invention's effect】
According to the present invention, optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol can be easily obtained by splitting 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol with a specific enzyme. In addition, optically active substituted styrene oxide can be obtained by treating with a base without separation, and optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol can be obtained by further reacting with an amine compound, These are compounds useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals or intermediates thereof.

Claims (5)

Formula (I)

(In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom. R ₁ , R ₂ and R ₃ are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, carbon containing 1-5 alkoxy group, a cyano group or a nitro group, each of which may be also different in the same. in However, represented by R _1, R ₂ and R ₃ are hydrogen atoms at the same time it is not.) 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol in the presence of a carboxylic acid anhydride selected from acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride and caproic anhydride, Pseudomonas genus or Alkaligenes General formula (II) characterized by contacting with a lipase derived from a microorganism belonging to the genus (Alcaligenes )

(Wherein, X, R ₁ , R ₂ and R ₃ have the same meanings as those in formula (I)). A method for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol represented by formula (I). The substituents R ₁ , R ₂ and R ₃ are each independently a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. The manufacturing method of Claim 1 characterized by these. The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the production method according to claim 1 is further treated with a base,

(Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ have the same meanings as in formula (I)). 4. The production method according to claim 3 , wherein an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate is used as the base. The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the production method according to claim 1 is further treated with a base, and the resulting optically active substituted styrene oxide (IV) is then combined with an amine compound. General formula (V) characterized by reacting

(In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ have the same meanings as in formula (I), and R ₆ and R ₇ each independently has 1 carbon atom which may be substituted with a hydrogen atom or an aromatic group. -10 linear or branched alkyl group, and the aromatic group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms. And a method for producing optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol, which may be substituted with a group.