JPH09289897A - Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol - Google Patents

Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol

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JPH09289897A
JPH09289897A JP4597797A JP4597797A JPH09289897A JP H09289897 A JPH09289897 A JP H09289897A JP 4597797 A JP4597797 A JP 4597797A JP 4597797 A JP4597797 A JP 4597797A JP H09289897 A JPH09289897 A JP H09289897A
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To simply obtain the subject compound for medicines and agrochemicals or shythetic intermediate thereof by bringing a specific 2- halo-1-(substituted phenyl)ethanol into contact with an enzyme having stereoselective ester exchange ability in the presence of carboxylic acid anhydride. SOLUTION: A 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol represented by formula I (X is Cl or Br; R1 to R3 are each H, a halogen, a 1-5C alkyl, a 1-5C haloalkyl, a 1-5C alkoxy, cyano, nitro or two groups of R1 to R3 together may form a ring, with the proviso that R1 to R3 are simultaneously not H) is brought into contact with an enzyme (e.g. a lipase derived from a microorganisms of the genus Pseudomonas) having stereoselective ester exchange ability to simply provide the objective optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol represented by formula II useful as an optically active medicine or an agrochemical or a synthetic intermediate thereof.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な2−ハ
ロ−1−(置換フェニル)エタノールの製造法に関す
る。詳しくは、本発明は、2−ハロ−1−(置換フェニ
ル)エタノール(I)から特定の酵素を用いて光学活性
な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール(II)を
効率的に製造する方法、該化合物を塩基で処理すること
により光学活性な置換スチレンオキシド(IV)を簡便に
製造する方法、及び、該化合物を塩基で処理して光学活
性な置換スチレンオキシド(IV)を得、次いでアミン化
合物を反応させることにより、光学活性な2−アミノ−
1−(置換フェニル)エタノール(V)を製造する方法
に関する。これらの化合物は、光学活性な医・農薬また
はそれらの合成中間体として有用である。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol. Specifically, the present invention efficiently produces optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) from 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) using a specific enzyme. , A method for easily producing an optically active substituted styrene oxide (IV) by treating the compound with a base, and treating the compound with a base to obtain an optically active substituted styrene oxide (IV), Then, by reacting with an amine compound, an optically active 2-amino-
It relates to a method for producing 1- (substituted phenyl) ethanol (V). These compounds are useful as optically active medicines and agricultural chemicals or their synthetic intermediates.

【0002】[0002]

【従来の技術】従来、光学活性な2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノール及び光学活性な置換スチレンオキ
シドの製造法としては、3−クロロフェナシルクロライ
ドを不斉ボラン還元して光学活性な2−クロロ−(3−
クロロフェニル)エタノールを生成させ、次いでこれを
閉環して光学活性な3−クロロスチレンオキサイドを製
造する方法(J.Med.Chem.,35,3081
(1992))、及び、置換フェナシルハライドを微生
物により不斉還元して光学活性な2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノールを生成させ、次いでこれを閉環し
て光学活性な置換スチレンオキシドを製造する方法(特
開平4−218384)等が知られている。
2. Description of the Related Art Conventionally, as a method for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol and optically active substituted styrene oxide, 3-chlorophenacyl chloride is asymmetrically borane-reduced to give optically active compounds. 2-chloro- (3-
(Chlorophenyl) ethanol is produced, and then the ring is closed to produce an optically active 3-chlorostyrene oxide (J. Med. Chem., 35, 3081).
(1992)) and an asymmetric reduction of a substituted phenacyl halide with a microorganism to produce an optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol, which is then ring-closed to give an optically active substituted styrene oxide. A manufacturing method (Japanese Patent Laid-Open No. 4-218384) and the like are known.

【0003】[0003]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記製
造法は強催涙性で毒性の高い置換フェナシルハライドを
使用するため操作性及び廃棄物処理等に問題点がある上
に、前者においては、1)反応試薬として高価でありか
つ不安定で取り扱いの困難なボランを用いること、2)
高価な光学活性配位子を用いること、3)生成物の光学
純度が85%eeと十分でないこと等の難点があり、後
者においては、生成物の光学純度は95%ee以上と満
足行くものの、原料濃度が1%以下という低濃度でしか
行えないこと等の難点があるため、工業的製造法として
は満足の行くものではない。本発明の課題は、医・農薬
またはそれらの中間体として有用である、光学活性な2
−ハロ−1−(置換フェニル)エタノールを工業的に有
利に製造する方法を提供し、加えて、光学活性な置換ス
チレンオキシドまたは光学活性な2−アミノ−1−(置
換フェニル)エタノールを簡便に製造する方法を提供す
ることにある。
However, since the above-mentioned production method uses a substituted phenacyl halide having strong tearing property and high toxicity, there are problems in operability and waste disposal, and in the former case, ) Use borane which is expensive, unstable and difficult to handle as a reaction reagent 2)
There are drawbacks such as the use of an expensive optically active ligand, and 3) the optical purity of the product is not sufficient at 85% ee. In the latter case, the optical purity of the product is 95% ee or more, which is satisfactory. However, it is not satisfactory as an industrial production method because it has a drawback that it can be performed only at a low concentration of 1% or less. An object of the present invention is to provide an optically active 2 which is useful as a medicine, a pesticide or an intermediate thereof.
A method for industrially producing -halo-1- (substituted phenyl) ethanol is provided, and in addition, optically active substituted styrene oxide or optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol is easily prepared. It is to provide a manufacturing method.

【0004】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題を
解決するために鋭意検討した結果、2−ハロ−1−(置
換フェニル)エタノール(I)を、酵素による立体選択
的エステル化により光学活性な2−ハロ−1−(置換フ
ェニル)エタノールエステル(VI)と対掌体の光学活性
な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール(II)と
に光学分割し、それぞれの光学活性体を分離採取するこ
とにより光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エ
タノール類化合物が得られること、上記方法で得られる
光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール
(II)を塩基で処理し閉環させ、光学活性な置換スチレ
ンオキシド(IV)を生成せしめ、次いでアミン化合物と
反応させることにより、医薬として有用である光学活性
な2−アミノ−1−(置換フェニル)エタノール(V)
を簡便に製造することができることを見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は、一般
式(I)
Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) is enzymatically stereoselectively esterified with 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I). Optically resolved into optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) and enantiomer optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II). The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol compound is obtained by separating and collecting the body, and the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the above method. Is treated with a base to undergo ring closure to form an optically active substituted styrene oxide (IV), and then reacted with an amine compound to give an optically active 2-amino-1- Substituted phenyl) ethanol (V)
The present invention has been completed by finding that the compound can be easily produced. That is, the gist of the present invention is the general formula (I)

【0005】[0005]

【化6】 [Chemical 6]

【0006】(式中、Xは塩素原子又は臭素原子を示
す。また、R1 、R2 及びR3は水素原子、ハロゲン原
子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のハロア
ルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基、シアノ基又
は、ニトロ基を示し、それぞれ同一でも又異なってもよ
い。また、上記置換基のうち2つがアルキル基又はアル
コキシの場合は、それらが一体となって環を形成しても
良い。但し、R1 、R2 及びR3 が同時に水素原子であ
ることはない。)で表わされる2−ハロ−1−(置換フ
ェニル)エタノールを、カルボン酸無水物の存在下、立
体選択的エステル交換能を有する酵素と接触させること
を特徴とする一般式(II)
(In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom. R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms, halogen atoms, alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, and haloalkyl having 1 to 5 carbon atoms. Group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a cyano group or a nitro group, which may be the same or different, and when two of the above substituents are an alkyl group or an alkoxy, they are integrally To form a ring, provided that 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol represented by R 1 , R 2 and R 3 are not hydrogen atoms at the same time. General formula (II) characterized by contacting with an enzyme having stereoselective transesterification in the presence of a substance

【0007】[0007]

【化7】 Embedded image

【0008】(式中、X、R1 、R2 及びR3 は式
(I)と同義である。)で表わされる光学活性な2−ハ
ロ−1−(置換フェニル)エタノールの製造方法、該製
造方法により得られる光学活性な2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノール(II)をさらに塩基で処理するこ
とを特徴とする光学活性な置換スチレンオキサイド(I
V)の製造方法、及び、該光学活性な置換スチレンオキ
サイド(IV)を、次いでアミンと反応させることを特徴
とする光学活性な2−アミノ−1−(置換フェニル)エ
タノール(V)の製造方法に存する。以下、本発明につ
いて詳細に説明する。
(Wherein X, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I)), a method for producing an optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol, An optically active substituted styrene oxide (I) characterized in that the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the production method is further treated with a base.
V) and a method for producing an optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol (V), which comprises reacting the optically active substituted styrene oxide (IV) with an amine. Exist in. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

【0009】[0009]

【発明の実施の形態】BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

(1) 光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エ
タノール(II)の製造方法 本発明の製造方法は、一般式(I)で表される2−ハロ
−1−(置換フェニル)エタノールとアシル供与体であ
るカルボン酸無水物に立体選択的エステル交換能を有す
る酵素を作用させることにより行われる。本反応は、下
記反応式−1で示されるように、2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノールの(S)体のみがエステル化さ
れ、(R)体はそのままアルコール体として得られる。
これらの反応混合物は必要に応じて、各々分離すること
により高純度の各光学活性体を採取することができる。
(1) Method for producing optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) The production method of the present invention is a 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol represented by the general formula (I). And an acyl donor carboxylic acid anhydride with an enzyme having a stereoselective transesterification ability. In this reaction, as shown in the following reaction formula-1, only the (S) form of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol is esterified, and the (R) form is obtained as an alcohol form as it is.
If necessary, each of these reaction mixtures can be separated to obtain highly pure optically active isomers.

【0010】[0010]

【化8】 Embedded image

【0011】また、上記一般式(VI)の化合物は、その
立体を保持したまま脱保護を行えば、(S)体の光学活
性アルコールとして各種反応に用いることもできるし、
プロトン性溶媒中、酸触媒を用いてラセミ化することに
より、本反応の出発原料(I)として、リサイクル使用
することもできる。本発明の方法の原料としては、一般
式(I)
Further, the compound of the general formula (VI) can be used in various reactions as an optically active alcohol in the (S) form, if deprotected while retaining its steric structure.
It can also be recycled as a starting material (I) for this reaction by racemization in a protic solvent using an acid catalyst. As a raw material for the method of the present invention, a compound represented by the general formula (I)

【0012】[0012]

【化9】 Embedded image

【0013】で表される化合物を用いる。上記一般式
(I)中、Xは塩素原子又は臭素原子であり、R1 、R
2 及びR3は水素原子;塩素原子、臭素原子、沃素原子
等のハロゲン原子;メチル基、エチル基、n−プロピル
基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、n
−ペンチル基等の炭素数1〜5のアルキル基;フルオロ
メチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル基、
トリクロロメチル基等の炭素数1〜5のハロアルキル
基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、ブトキシ
基、2−メチルブトキシ基、ペントキシ基等の炭素数1
〜5のアルコキシ基;シアノ基;または、ニトロ基であ
る。このうち好ましくは、ハロゲン原子、炭素数1〜5
のアルキル基、炭素数1〜2のハロアルキル基または炭
素数1〜5のアルコキシ基であり、特に好ましくは、ハ
ロゲン原子である。また、R1 、R2 及びR3は、それ
ぞれ同一でも又異なってもよい。また、上記置換基のう
ち2つがアルキル基またはアルコキシの場合は、それら
が一体となってアルキレン基、アルキレンオキシ基、ア
ルキレンジオキシ基を形成していてもよい。但し、
1 、R2 及びR3 が同時に水素原子であることはな
い。
The compound represented by In the above general formula (I), X is a chlorine atom or a bromine atom, and R 1 , R
2 and R 3 are hydrogen atoms; halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom; methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, t-butyl group, n
An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a pentyl group; a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group,
C1-C5 haloalkyl group such as trichloromethyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group, butoxy group, 2-methylbutoxy group, pentoxy group, etc. 1
An alkoxy group of 5; a cyano group; or a nitro group. Of these, a halogen atom and a carbon number of 1 to 5 are preferable.
Is an alkyl group, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably a halogen atom. In addition, R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different. When two of the above substituents are an alkyl group or an alkoxy, they may be combined together to form an alkylene group, an alkyleneoxy group or an alkylenedioxy group. However,
R 1 , R 2 and R 3 are not hydrogen atoms at the same time.

【0014】本発明に用いられる2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノールとしては、具体的に、2−ブロモ
−1−(3−クロロフェニル)エタノール、2−ブロモ
−1−(3−ブロモフェニル)エタノール、2−ブロモ
−1−(4−ブロモフェニル)エタノール、2−ブロモ
−1−(4−フルオロフェニル)エタノール、2−ブロ
モ−1−(3−ヨードフェニル)エタノール、2−ブロ
モ−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エ
タノール、2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)
エタノール、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニ
ル)エタノール、2−ブロモ−1−(3,4−メチレン
ジオキシフェニル)エタノール、2−ブロモ−1−(4
−シアノフェニル)エタノール、2−ブロモ−1−(4
−ニトロフェニル)エタノール、2−クロロ−1−(3
−クロロフェニル)エタノール、2−クロロ−1−(3
−ブロモフェニル)エタノール、2−クロロ−1−(4
−ブロモフェニル)エタノール、2−クロロ−1−(4
−フルオロフェニル)エタノール、2−クロロ−1−
(3−ヨードフェニル)エタノール、2−クロロ−1−
(3,5−ジクロロフェニル)エタノール、2−クロロ
−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エタノー
ル、2−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)エタノ
ール、2−クロロ−1−(4−メトキシフェニル)エタ
ノール、2−クロロ−1−(3,4−メチレンジオキシ
フェニル)エタノール、2−クロロ−1−(4−シアノ
フェニル)エタノール、2−クロロ−1−(4−ニトロ
フェニル)エタノール、等が挙げられ、好ましくは、2
−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノール、
2−ブロモ−1−(3−ヨードフェニル)エタノール、
2−ブロモ−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタノ
ール、2−ブロモ−1−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)エタノール、2−ブロモ−1−(3−メトキシフ
ェニル)エタノール、2−ブロモ−1−(4−メトキシ
フェニル)エタノール、2−ブロモ−1−(3,4−メ
チレンジオキシフェニル)エタノール、2−クロロ−1
−(3−クロロフェニル)エタノール、2−クロロ−1
−(3−ブロモフェニル)エタノール、2−クロロ−1
−(4−ブロモフェニル)エタノール、2−クロロ−1
−(4−フルオロフェニル)エタノール、2−クロロ−
1−(3−ヨードフェニル)エタノール、2−クロロ−
1−(3,5−ジクロロフェニル)エタノール、2−ク
ロロ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エタノ
ール、2−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)エタ
ノール、2−クロロ−1−(4−メトキシフェニル)エ
タノール、2−クロロ−1−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)エタノール、であり、さらに好ましくは2
−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノール、2
−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノール、
2−ブロモ−1−(3−ヨードフェニル)エタノール、
2−クロロ−1−(3−クロロフェニル)エタノール、
2−クロロ−1−(3−ブロモフェニル)エタノール、
2−クロロ−1−(4−ブロモフェニル)エタノール、
2−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノー
ル、2−クロロ−1−(3−ヨードフェニル)エタノー
ル、が挙げられる。
Specific examples of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol used in the present invention include 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and 2-bromo-1- (3-bromophenyl). ) Ethanol, 2-bromo-1- (4-bromophenyl) ethanol, 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanol, 2-bromo-1- (3-iodophenyl) ethanol, 2-bromo-1 -(3,5-dichlorophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol, 2-bromo-1- (3-methoxyphenyl)
Ethanol, 2-bromo-1- (4-methoxyphenyl) ethanol, 2-bromo-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol, 2-bromo-1- (4
-Cyanophenyl) ethanol, 2-bromo-1- (4
-Nitrophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (3
-Chlorophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (3
-Bromophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (4
-Bromophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (4
-Fluorophenyl) ethanol, 2-chloro-1-
(3-Iodophenyl) ethanol, 2-chloro-1-
(3,5-Dichlorophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol, 2-chloro-1- (3-methoxyphenyl) ethanol, 2-chloro-1- (4-methoxyphenyl) ) Ethanol, 2-chloro-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol, 2-chloro-1- (4-cyanophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (4-nitrophenyl) ethanol, etc. And preferably 2
-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (3-bromophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (4-bromophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-Bromo-1- (3,5-dichlorophenyl) ethanol, 2-bromo-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol, 2-bromo-1- (3-methoxyphenyl) ethanol, 2-bromo-1 -(4-methoxyphenyl) ethanol, 2-bromo-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol, 2-chloro-1
-(3-chlorophenyl) ethanol, 2-chloro-1
-(3-Bromophenyl) ethanol, 2-chloro-1
-(4-Bromophenyl) ethanol, 2-chloro-1
-(4-Fluorophenyl) ethanol, 2-chloro-
1- (3-iodophenyl) ethanol, 2-chloro-
1- (3,5-dichlorophenyl) ethanol, 2-chloro-1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol, 2-chloro-1- (3-methoxyphenyl) ethanol, 2-chloro-1- (4- Methoxyphenyl) ethanol and 2-chloro-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol, and more preferably 2
-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (3-bromophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (4-bromophenyl) ethanol, 2
-Bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanol,
2-bromo-1- (3-iodophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (3-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-bromophenyl) ethanol,
2-chloro-1- (4-fluorophenyl) ethanol and 2-chloro-1- (3-iodophenyl) ethanol are exemplified.

【0015】本発明に用いられる、一般式(I)で表さ
れる化合物は、例えば、1,2−ジハロ−1−置換フェ
ニルエタンを水溶液中で、場合によりヨウ化物を触媒と
して用いることにより加水分解する方法、アセトフェノ
ン系化合物を水素化ホウ素ナトリウム等を用いて還元す
る方法等により、容易に合成することができる。本発明
の方法に用いられるカルボン酸無水物としては、一般式
(III)
The compound represented by the general formula (I) used in the present invention is hydrolyzed, for example, by using 1,2-dihalo-1-substituted phenylethane in an aqueous solution and optionally using iodide as a catalyst. It can be easily synthesized by a method of decomposing, a method of reducing an acetophenone compound with sodium borohydride or the like. The carboxylic acid anhydride used in the method of the present invention has the general formula (III)

【0016】[0016]

【化10】 Embedded image

【0017】で表されるものを用いる。上記一般式(II
I)中、R4及びR5は、それぞれ独立して、ハロゲン原
子、炭素数1〜5のアルコキシ基、炭素数1〜5のアシ
ル基及び炭素数6〜10でありそのうち1〜3個はN、
O、Sのいずれかで置き換わっていてもよい芳香族基の
いずれかから選択される置換基で置換されていてもよ
い、炭素数1〜20の直鎖又は分岐のアルキル基または
炭素数1〜20の直鎖又は分岐のアルケニル基、あるい
は、ハロゲン原子、炭素数1〜5のアルコキシ基及び炭
素数1〜5のアシル基のいずれかから選択される置換基
で置換されていてもよい、炭素数6〜10でありそのう
ち1〜3個はN、O、Sのいずれかで置き換わっていて
もよい芳香族基である。R4 及びR5 は、それらが一体
となって環を形成していてもよく、この場合R4 とR
5 をあわせて炭素数2〜3の炭素環を形成しているのが
好ましい。このうち好ましくは、ハロゲン、炭素数1〜
5のアルコキシ基、炭素数1〜5のアシル基及びフェニ
ル基のいずれかから選択される置換基で置換されてもよ
い炭素数1〜20の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数
1〜10の直鎖又は分岐のアルケニル基、あるいは、ハ
ロゲン原子で置換されていても良い、フェニル基又はピ
リジル基であり、特に好ましくは炭素数1〜12の直鎖
のアルキル基である。
What is represented by is used. The above general formula (II
In I), R 4 and R 5 are each independently a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms and 6 to 10 carbon atoms, of which 1 to 3 are N,
A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or 1 to carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from any of aromatic groups which may be replaced by either O or S. 20 straight or branched alkenyl groups, or a carbon which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms and an acyl group having 1 to 5 carbon atoms. The number is 6 to 10, and 1 to 3 of them are aromatic groups which may be replaced by any of N, O, and S. R 4 and R 5 may together form a ring, in which case R 4 and R 5
It is preferable that 5 are combined to form a carbon ring having 2 to 3 carbon atoms. Of these, preferably halogen and 1 to 1 carbon atoms.
5 alkoxy group, 1 to 5 carbon acyl group and 1 to 20 carbon linear or branched alkyl group which may be substituted with a substituent selected from any of phenyl groups, 1 to 10 carbon atoms Is a linear or branched alkenyl group, or a phenyl group or a pyridyl group which may be substituted with a halogen atom, and particularly preferably a linear alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.

【0018】ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が挙げられ;炭素数1〜5のアルコキシ基として
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、ブトキシ
基、2−メチルブトキシ基、ペントキシ基等が挙げら
れ;アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル
基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル
基、イソクロトノイル基等が挙げられ;炭素数6〜10
でありそのうち1〜3個はN、O、Sのいずれかで置き
換わっていてもよい芳香族基としては、フェニル基、ピ
リジル基等が挙げられる。
Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom; examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a 2,2-dimethylpropoxy group, Examples thereof include butoxy group, 2-methylbutoxy group, pentoxy group, etc .; as the acyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group. And the like; carbon number 6 to 10
Examples of the aromatic group in which 1 to 3 of them may be replaced by any of N, O and S include a phenyl group and a pyridyl group.

【0019】炭素数1〜20の直鎖又は分岐のアルキル
基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n
−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、2−エチ
ルペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−
ウンデシル基、n−トリデシル基、n−ペンタデシル
基、n−ヘプタデシル基等が挙げられ;炭素数1〜20
の直鎖又は分岐のアルケニル基としては、ビニル基、1
−プロぺニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、
2−(1−ブテニル)基、2−(2−ブテニル)基、1
−ペンテニル基、2−(1−ペンテニル)基、2−(2
−ペンテニル)基、1−ヘキセニル基、2−(1−(4
−メチルペンテニル)基、2−(2−(4−メチルペン
テニル)基等が挙げられ;更に炭素数6〜10でありそ
のうち1〜3個はN、O、Sのいずれかで置き換わって
いてもよい芳香族基としては、フェニル基またはピリジ
ル基等が挙げられる。
As the linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n
-Butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 2-ethylpentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-
Undecyl group, n-tridecyl group, n-pentadecyl group, n-heptadecyl group, etc. are mentioned; C1-C20
Examples of the linear or branched alkenyl group include vinyl group, 1
-Propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group,
2- (1-butenyl) group, 2- (2-butenyl) group, 1
-Pentenyl group, 2- (1-pentenyl) group, 2- (2
-Pentenyl) group, 1-hexenyl group, 2- (1- (4
-Methylpentenyl) group, 2- (2- (4-methylpentenyl) group and the like; and further having 6 to 10 carbon atoms, 1 to 3 of which may be replaced by N, O or S. Examples of the good aromatic group include a phenyl group and a pyridyl group.

【0020】このうち、カルボン酸無水物として具体的
には、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水ブロモ酢酸、無
水メトキシ酢酸、無水エトキシ酢酸、無水フェニル酢
酸、無水クロロフェニル酢酸、無水プロピオン酸、無水
クロロプロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉
草酸、無水イソ吉草酸、無水カプロン酸、無水カプリル
酸、無水カプリン酸、無水ラウリン酸、無水アクリル
酸、無水メタクリル酸、無水クロトン酸、無水安息香
酸、無水クロロ安息香酸、無水ピコリン酸、無水クロロ
ピコリン酸等が挙げられ、またR4 及びR5が一体とな
ったものとしては、無水コハク酸、無水マレイン酸、無
水グルタル酸、無水フタル酸等が挙げられる。好ましく
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ
酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、無水カプロン酸、
無水カプリル酸、無水カプリン酸、無水ラウリン酸が挙
げらる。反応速度、酵素の繰り返し使用のしやすさ、及
び後処理の簡便さ等の点からさらに好ましくは、無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水カ
プロン酸、無水カプリル酸、無水カプリン酸が挙げられ
る。
Among these, specific examples of the carboxylic acid anhydride include acetic anhydride, chloroacetic anhydride, bromoacetic anhydride, methoxyacetic anhydride, ethoxyacetic anhydride, phenylacetic anhydride, chlorophenylacetic anhydride, propionic anhydride, and chloropropion anhydrous. Acid, butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, isovaleric anhydride, caproic anhydride, caprylic anhydride, capric anhydride, lauric acid anhydride, acrylic acid anhydride, methacrylic acid anhydride, crotonic acid anhydride, benzoic acid anhydride, Examples thereof include chlorobenzoic anhydride, picolinic anhydride, chloropicolinic anhydride and the like, and those in which R 4 and R 5 are integrated include succinic anhydride, maleic anhydride, glutaric anhydride, phthalic anhydride and the like. Can be mentioned. Preferably, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, isovaleric anhydride, caproic anhydride,
Examples thereof include caprylic anhydride, capric anhydride, and lauric anhydride. From the viewpoint of reaction rate, ease of repeated use of enzyme, and ease of post-treatment, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride, caproic anhydride, caprylic anhydride, capric anhydride are more preferable. An acid is mentioned.

【0021】これらカルボン酸無水物の使用量は、ラセ
ミ体の2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール
(I)に対し0.5〜100当量用いられる。本発明に
用いられる酵素としては、2−ハロ−1−(置換フェニ
ル)エタノールに対する立体選択的エステル交換能を有
する酵素であればいずれも用いることができる。上記酵
素としては、リパーゼ、エステラーゼ等が挙げられる。
リパーゼ及びエステラーゼとして好ましくは微生物由来
のものであり、特に好ましくは、シュードモナス(Ps
eudomonas)属、アルカリゲネス(Alcal
igenes)属、アクロモバクター(Achromo
bacter)属、キャンディダ(Candida)属
またはリゾプス(Rhizopusu)属に属する微生
物由来のリパーゼである。このうち、反応性または光学
異性体の選択性からさらに好ましくは、シュードモナス
(Pseudomonas)属またはアルカリゲネス属
(Alcaligenes)に属する微生物由来のリパ
ーゼである。
The amount of these carboxylic acid anhydrides used is 0.5 to 100 equivalents relative to the racemic 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I). As the enzyme used in the present invention, any enzyme having stereoselective transesterification ability with respect to 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol can be used. Examples of the enzyme include lipase and esterase.
The lipase and esterase are preferably those derived from microorganisms, particularly preferably Pseudomonas (Ps).
eudomonas genus, Alcaligenes (Alcal
igenes), Achromobacter
It is a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Bacter, the genus Candida or the genus Rhizopusu. Of these, lipases derived from microorganisms belonging to the genus Pseudomonas or the genus Alcaligenes are more preferable in terms of reactivity or selectivity of optical isomers.

【0022】シュードモナス(Pseudomona
s)属に属する微生物由来のリパーゼとして、具体的に
は、トヨチーム.LIP(東洋紡績(株)社製固定化リ
パーゼ)、リパーゼPS(天野製薬社製)、リパーゼA
K(天野製薬社製)等が挙げられ、アルカリゲネス属
(Alcaligenes)に属する微生物由来のリパ
ーゼとして、具体的には、リパーゼPL(名糖産業社
製)、リパーゼQL(名糖産業(株)社製)が挙げられ
る。また、これらの酵素としては、菌体、菌体処理物、
培養上清液、培養液、粗酵素液、精製酵素液等をアセト
ン処理または、凍結乾燥処理などにより乾燥させたもの
を直接用いてもよいし、それらをさらに担体に固定化し
た後に用いてもよい。
Pseudomona
s) As a lipase derived from a microorganism belonging to the genus, specifically, Toyozyme. LIP (Toyobo Co., Ltd. immobilized lipase), Lipase PS (Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), Lipase A
K (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) and the like, and as the lipase derived from a microorganism belonging to the genus Alcaligenes, specifically, lipase PL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.), lipase QL (Meito Sangyo Co., Ltd.) Manufactured). In addition, as these enzymes, bacterial cells, processed bacterial cells,
A culture supernatant, a culture solution, a crude enzyme solution, a purified enzyme solution, etc. dried by acetone treatment or freeze-drying treatment may be directly used, or may be further immobilized on a carrier before use. Good.

【0023】また、これらの酵素は、遺伝子組換えの技
術によって酵素の遺伝子を導入された組換え菌によって
生産されるものでも構わない。本発明における酵素の使
用量は、ラセミ体の2−ハロ−1−(置換フェニル)エ
タノール(I)に対し、0.01〜200重量%用いら
れ、好ましくは1〜50重量%である。なお、酵素の固
定化時あるいは酵素反応時に、酵素に対し0.01〜1
00重量%のショ糖脂肪酸エステルを共存させると、酵
素反応における反応性、立体選択性が向上し、生産性及
び生成物の光学純度が高くなるため好ましい。ショ糖脂
肪酸エステルとしては、通常、ステアリン酸、ラウリン
酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、ミスチリン酸等の炭素
数10〜24の高級脂肪酸とショ糖との部分エステルが
挙げられる。
Further, these enzymes may be produced by a recombinant bacterium into which the gene of the enzyme has been introduced by a gene recombination technique. The enzyme used in the present invention is used in an amount of 0.01 to 200% by weight, preferably 1 to 50% by weight, based on racemic 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I). It should be noted that, when the enzyme is immobilized or the enzyme reaction is performed, 0.01 to 1 is added to the enzyme.
Coexistence of sucrose fatty acid ester in an amount of 00% by weight is preferable because the reactivity and stereoselectivity in the enzymatic reaction are improved, the productivity and the optical purity of the product are increased. Examples of the sucrose fatty acid ester generally include partial esters of sucrose with higher fatty acids having 10 to 24 carbon atoms such as stearic acid, lauric acid, palmitic acid, behenic acid, and mistyric acid.

【0024】添加量としては酵素に対して0.01〜1
00重量%の間で用いられる。酵素の固定化方法は結
合、吸着、沈着及び包括等のいずれでも良いが例えば、
0.001〜0.1モルの濃度の緩衝液中に0.01〜
1wt%濃度になるようにショ糖脂肪酸エステルを溶か
し、ショ糖脂肪酸エステルに対し0.1〜20倍当量の
酵素を溶かして1時間から2日間撹拌して十分に接触さ
せた後、この液に固定化担体を酵素に対して1〜100
0倍当量添加して1〜7日間おいて十分に吸着させる。
これを凍結乾燥あるいは風乾等により乾燥させて固定化
酵素を製造する。このときに用いられる緩衝液としては
酵素の活性発現に適したものであればいずれでもかまわ
ないが、好ましくはトリスバッファー、りん酸バッファ
ー、グッド緩衝液等が挙げられる。固定化担体としては
酵素が固定化される担体であればいずれの担体でも良い
が、例えば珪藻土、活性炭、シリカゲル、多孔性ガラ
ス、イオン交換樹脂等が挙げられる。固定化担体の形状
は微粒子状、ビーズ状、膜状、繊維状、などいずれの形
でも良いが、好ましくは微粒子状、あるいは、ビーズ状
である。
The addition amount is 0.01 to 1 with respect to the enzyme.
Used between 00% by weight. The method for immobilizing the enzyme may be any of binding, adsorption, deposition and entrapment, for example,
0.01 to 0.01 in a buffer having a concentration of 0.001 to 0.1 molar
Dissolve sucrose fatty acid ester to a concentration of 1 wt%, dissolve 0.1 to 20 times equivalent amount of enzyme with respect to sucrose fatty acid ester, stir for 1 hour to 2 days, and allow sufficient contact. Immobilized carrier is 1-100 for enzyme
Add 0 times the equivalent amount and allow to fully adsorb for 1 to 7 days.
This is freeze-dried or air-dried to produce an immobilized enzyme. Any buffer may be used as long as it is suitable for expressing the activity of the enzyme, but Tris buffer, phosphate buffer, Good's buffer and the like are preferable. The immobilization carrier may be any carrier as long as it can immobilize the enzyme, and examples thereof include diatomaceous earth, activated carbon, silica gel, porous glass, ion exchange resin and the like. The shape of the immobilization carrier may be any of fine particles, beads, films, fibers, and the like, but is preferably fine particles or beads.

【0025】緩衝液のpHは4〜10、好ましくは6〜
9である。固定化する際の温度は1〜50℃、好ましく
は4〜20℃の間である。酵素の反応時に疎水性多孔質
物質、2糖類、界面活性剤を一種あるいはそれ以上反応
系に添加すると、酵素反応における反応性、立体選択性
が向上し、生産性及び生成物の光学純度が高くなるため
好ましい。疎水性多孔質物質としてはモレキュラーシー
ブス、活性炭、セライト、等が挙げられる。添加量は酵
素に対し0.1〜100重量倍量用いられる。2糖類は
ラクトース、シュークロース、マルトース、トレハロー
スといったものが挙げられる。添加量は酵素に対し0.
1〜100重量倍量用いられる。界面活性剤としてはシ
ュガーエステルのほかにCHAPS(ナカライテスク社
製)、NonidetP−40、Brij58(シグマ
社製)、n−Octyl−b−thioglucosi
de、n−Heptyl−b−thioglucosi
de(同人化学社製)、Tween20、Tween4
0、Tween80(花王社製)、TritonX−1
00、TritonN−101(アルドリッチ社製)等
が挙げられる。
The pH of the buffer solution is 4-10, preferably 6-.
9 The temperature for immobilization is 1 to 50 ° C, preferably 4 to 20 ° C. When one or more hydrophobic porous substances, disaccharides and surfactants are added to the reaction system during the reaction of the enzyme, the reactivity and stereoselectivity in the enzyme reaction are improved and the productivity and the optical purity of the product are increased. Therefore, it is preferable. Examples of the hydrophobic porous substance include molecular sieves, activated carbon, and Celite. The amount of addition is 0.1 to 100 times the amount of the enzyme. Examples of the disaccharide include lactose, sucrose, maltose and trehalose. The amount added was 0.
It is used in an amount of 1 to 100 times by weight. As the surfactant, in addition to sugar ester, CHAPS (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.), Nonidet P-40, Brij58 (manufactured by Sigma), n-octyl-b-thioglucosi.
de, n-Heptyl-b-thioglucosi
de (manufactured by Doujin Kagaku Co., Ltd.), Tween 20, Tween 4
0, Tween80 (manufactured by Kao Corporation), TritonX-1
00, Triton N-101 (manufactured by Aldrich) and the like.

【0026】本反応では、無溶媒または有機溶媒の存在
下で反応を行うが、溶媒を用いた方が酵素の活性低下を
おさえるためには好ましい。反応に用いられる溶媒とし
ては、特に制限されるものではないが、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテ
ル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒;ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒;酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル系溶媒;アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒;クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリ
ドン等が用いられ、好ましくはエーテル系溶媒または炭
化水素系溶媒が用いられる。
In this reaction, the reaction is carried out without a solvent or in the presence of an organic solvent, but it is preferable to use a solvent in order to suppress the activity decrease of the enzyme. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but is an ether solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran; hexane, heptane, isooctane, toluene, xylene, etc. Hydrocarbon solvents; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; halogen solvents such as chloroform and dichloromethane; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like. However, an ether solvent or a hydrocarbon solvent is preferably used.

【0027】溶媒の使用量としては、一般式(I)で表
される2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノールに対
し、通常、重量比で0〜100倍量であり、生産性の点
から好ましくは、0.01〜20倍量であり、特に好ま
しくは0.05〜10倍量である。本発明の方法では、
比較的高濃度でも良好な反応を行うことができる。本反
応の反応様式としては、2−ハロ−1−(置換フェニ
ル)エタノール(I)とアシル供与体であるカルボン酸
無水物(III)の混合物に立体選択的エステル交換能を
有する酵素を懸濁させ、攪拌或いは振盪することにより
行ってもよいし、酵素をカラムに充填し、これに2−ハ
ロ−1−(置換フェニル)エタノール(I)とカルボン
酸無水物(III)の混合物を流通させることによっても
行うことができる。反応終了後、酵素を濾別または遠心
分離により除去し、濾液を濃縮した後、抽出、蒸留また
はカラムクロマトグラフィー等により精製すれば高純度
の光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノー
ル類化合物(II)及び光学活性な2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノールエステル(VI)が得られる。ま
た、濾別した酵素は、そのまま次の酵素反応に再び使用
できる。
The amount of the solvent used is usually 0 to 100 times the weight of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol represented by the general formula (I), which is a productivity factor. Therefore, the amount is preferably 0.01 to 20 times, and particularly preferably 0.05 to 10 times. In the method of the present invention,
Good reaction can be performed even at a relatively high concentration. As the reaction mode of this reaction, an enzyme having stereoselective transesterification ability is suspended in a mixture of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) and carboxylic acid anhydride (III) which is an acyl donor. Alternatively, the enzyme may be packed in a column, and a mixture of 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) and carboxylic acid anhydride (III) is passed through the column. It can also be done by After completion of the reaction, the enzyme is removed by filtration or centrifugation, the filtrate is concentrated, and then purified by extraction, distillation, column chromatography or the like to obtain highly pure optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol. The compound (II) and the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) are obtained. The enzyme separated by filtration can be reused as it is in the next enzymatic reaction.

【0028】反応は、好気性雰囲気下でも、嫌気性雰囲
気下でも行なうことができ、反応温度は通常0〜100
℃、好ましくは20〜50℃の範囲であり、反応時間は
通常1時間〜数日間の範囲である。本反応により得られ
る光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノー
ル(II)の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー
(カラム:ダイセル化学工業株式会社製、Chiral
cel−OJ、溶出溶剤:ヘキサン−イソプロパノール
(10:1〜50:1)、流速1.0ml/分、検出2
20nm)により決定することができる。
The reaction can be carried out in an aerobic atmosphere or an anaerobic atmosphere, and the reaction temperature is usually 0-100.
C., preferably in the range of 20 to 50.degree. C., and the reaction time is usually in the range of 1 hour to several days. The optical purity of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by this reaction was determined by high performance liquid chromatography (column: manufactured by Daicel Chemical Industries Ltd., Chiral).
cel-OJ, elution solvent: hexane-isopropanol (10: 1 to 50: 1), flow rate 1.0 ml / min, detection 2
20 nm).

【0029】また、上記酵素反応により副生する、光学
活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノールエス
テル(VI)は、通常、酵素反応終了後または後述の閉環
反応後に分離し、これをを脱保護して光学活性アルコー
ルとした後、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いてラセミ
化することにより一般式(I)で表される化合物に変換
し、リサイクル使用することもできる。脱保護反応に用
いられる、プロトン性溶媒としては、特に制限されるも
のではないが、水、あるいは、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒が
好ましい。プロトン性溶媒の使用量としては、光学活性
な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノールエステル
に対し、等モル以上用いることが好ましい。
The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) produced as a by-product of the above-mentioned enzymatic reaction is usually separated after completion of the enzymatic reaction or after the ring-closing reaction described below, and this is isolated. Can be deprotected to give an optically active alcohol, which is then converted into a compound represented by the general formula (I) by racemization in a protic solvent using an acid catalyst for recycling. The protic solvent used in the deprotection reaction is not particularly limited, but water or an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or butanol is preferable. The protic solvent is preferably used in an equimolar amount or more with respect to the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester.

【0030】また、酸触媒としては、特に制限されるも
のではないが、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸等のブレンステッド酸;塩化亜鉛、塩
化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ、三フッ化ホ
ウ素等のルイス酸が挙げられ、好ましくはブレンステッ
ド酸であり、特に好ましくは後述のラセミ化反応と共通
して用いることができる、硫酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸が挙げら
れ、更に好ましくは安価で工業的にも用いやすい硫酸が
挙げられる。酸触媒の使用量としては、原料エステルに
対し、0.001モル以上用いることが好ましい。
The acid catalyst is not particularly limited, but sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid,
Bronsted acids such as trifluoroacetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin chloride, and boron trifluoride, and preferably brene. Steadic acid, particularly preferably sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, which can be used in common with the below-described racemization reaction, and more preferably inexpensive and industrially Sulfuric acid which is easy to use is mentioned. The amount of the acid catalyst used is preferably 0.001 mol or more based on the raw material ester.

【0031】反応は、常圧または加圧下で行うことがで
き、反応温度が−20〜200℃、好ましくは0〜15
0℃、特に好ましくは20〜120℃の範囲で、5分間
〜100時間程度で実施される。さらに、ラセミ化反応
は水溶媒中で行われるが、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒;ヘキサ
ン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン等の
炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル
等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸メチル、酢酸
エチル、プロピオン酸メチル、酪酸メチル、吉草酸メチ
ル、カプロン酸メチル等のエステル系溶媒から選ばれる
有機溶媒を共存させてもよい。このうち好ましくは、炭
化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒及びそれらの混合溶媒が
挙げられる。溶媒の使用量としては、光学活性な2−ハ
ロ−1−(置換フェニル)エタノールに対し、重量比で
0.01〜100倍量程度用いる。
The reaction can be carried out at normal pressure or under pressure, and the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 15
It is carried out at 0 ° C., particularly preferably in the range of 20 to 120 ° C. for about 5 minutes to 100 hours. Further, the racemization reaction is carried out in an aqueous solvent, but alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, isooctane, benzene, toluene; diethyl ether, diisopropyl ether, diether. Ether solvents such as butyl ether and t-butyl methyl ether; dichloromethane, chloroform,
A halogen-based solvent such as dichloroethane; an organic solvent selected from ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, methyl butyrate, methyl valerate, and methyl caproate may coexist. Of these, hydrocarbon-based solvents, halogen-based solvents and mixed solvents thereof are preferable. The amount of the solvent used is about 0.01 to 100 times by weight of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol.

【0032】また、酸触媒としては、ブレンステッド酸
が通常用いられ、特に硫酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸またはp−トルエンスルホン酸が好ましい。
この場合、水に対する触媒濃度が低いとラセミ化速度が
遅く、高濃度では原料の光学活性な2−ハロ−1−(置
換フェニル)エタノールの分解が併発する。このため、
硫酸水を用いる場合には、通常、水に対して20〜80
重量%、好ましくは30〜70重量%、さらに好ましく
は40〜60重量%の濃度で行われる。
As the acid catalyst, a Bronsted acid is usually used, and sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid is particularly preferable.
In this case, if the catalyst concentration with respect to water is low, the racemization rate is slow, and at a high concentration, the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol is decomposed. For this reason,
When sulfuric acid water is used, it is usually 20-80 with respect to water.
It is carried out at a concentration of wt%, preferably 30-70 wt%, more preferably 40-60 wt%.

【0033】上記脱保護反応及びラセミ化反応において
は、それぞれ反応終了後、塩析あるいは抽出等の操作に
より生成物を単離し、蒸留、カラムクロマトグラフィー
等により精製することができる。また、上記反応におい
ては、溶媒と触媒を選択することにより、脱保護反応終
了後、得られる(S)−2−ハロ−1−(置換フェニ
ル)エタノールを単離することなくそのままラセミ化反
応を行うこともできる。 (2) 光学活性な置換スチレンオキシドの製造法 上記微生物反応により得られる光学活性な2−ハロ−1
−(置換フェニル)エタノール(II)は、塩基で処理す
ることにより閉環させ、一般式(IV)
In each of the above deprotection reaction and racemization reaction, the product can be isolated by an operation such as salting out or extraction after completion of the reaction, and purified by distillation, column chromatography or the like. In the above reaction, by selecting a solvent and a catalyst, after the deprotection reaction is completed, the obtained (S) -2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol is directly subjected to the racemization reaction without isolation. You can also do it. (2) Method for producing optically active substituted styrene oxide Optically active 2-halo-1 obtained by the above microbial reaction
-(Substituted phenyl) ethanol (II) is treated with a base to cause ring closure to give a compound of the general formula (IV)

【0034】[0034]

【化11】 Embedded image

【0035】(式中、R1 、R2及びR3 は式(I)と
同義である。)で表わされる光学活性な置換スチレンオ
キシドに変換することができる。なお、上記微生物反応
では、光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタ
ノールエステル(VI)が副生するが、本反応では、これ
を分離することなく、光学活性な2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノール(II)との混合物のまま反応に供
することもできる。この場合、単離精製工程を減らすこ
とができ、工業的にも好ましい。
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I)) and can be converted into an optically active substituted styrene oxide. In the microbial reaction, an optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) is produced as a by-product, but in this reaction, the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI) is not separated and the optically active 2-halo-1 The mixture with-(substituted phenyl) ethanol (II) can be directly used for the reaction. In this case, the number of isolation and purification steps can be reduced, which is industrially preferable.

【0036】閉環反応に用いられる塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等アルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、あるいは、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
t−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ
金属アルコキシド;ブチルアミン、ジブチルアミン、ト
リエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−7−エン(DBU)、1,5
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン(DB
N)等のアミン化合物;などの有機塩基等が挙げられる
が、反応収率及び後処理の簡便さの点で、無機塩基が好
ましく、中でも、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ
金属炭酸塩等が好適に用いられる。塩基の使用量は、光
学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール
(II)に対し1〜10当量、好ましくは1〜5当量用い
られる。
The base used in the ring-closing reaction includes alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; or sodium methoxy. Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide; butylamine, dibutylamine, triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.
2] Octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5
-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB
Examples thereof include organic bases such as amine compounds such as N); however, inorganic bases are preferable from the viewpoint of reaction yield and the ease of post-treatment, and among them, alkali metal hydroxides or alkali metal carbonates are preferable. Used for. The amount of the base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II).

【0037】上記閉環反応は、無溶媒または溶媒の存在
下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、特に制
限されるものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジブチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ヘ
キサン、ヘプタン、イソオクタン、トルエン、キシレン
等の炭化水素系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等のケトン溶媒;クロロホルム、ジクロ
ロメタン等のハロゲン系溶媒;ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン等が用い
られ、好ましくはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒が用
いられる。閉環反応に用いる溶媒は、上記酵素反応で用
いた溶媒と同一でも異なってもよい。使用する溶媒量
は、光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノ
ール(II)に対し重量比で0〜100倍量、生産性の点
から好ましくは0〜20倍量である。
The above ring closure reaction is carried out without solvent or in the presence of a solvent. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but is an ether solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran; hexane, heptane, isooctane, toluene, xylene, etc. Hydrocarbon solvents; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; halogen solvents such as chloroform and dichloromethane; dimethylformamide,
Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like are used, and preferably ether solvents and hydrocarbon solvents are used. The solvent used in the ring-closing reaction may be the same as or different from the solvent used in the enzyme reaction. The amount of the solvent used is 0 to 100 times the weight ratio of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II), and preferably 0 to 20 times the amount in terms of productivity.

【0038】閉環反応は、常圧または加圧下で行われ、
また、用いる塩基の種類により異なるが、通常、−50
〜150℃、好ましくは0〜50℃の範囲で5分間〜2
4時間反応させることにより行われる。反応終了後、得
られる光学活性な置換スチレンオキシド(IV)は、蒸留
等の簡単な手段で単離することができる。本反応により
得られる光学活性な置換スチレンオキシドの光学純度
は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:ダイセル化
学工業株式会社製、ChiralpackAD、溶出溶
剤:ヘキサン−イソプロパノール(1000:0.
4)、流速1.0ml/分、検出220nm)により決
定することができる。
The ring-closing reaction is carried out under normal pressure or under pressure,
In addition, although it depends on the type of base used, it is usually -50.
To 150 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 5 minutes to 2
It is carried out by reacting for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained optically active substituted styrene oxide (IV) can be isolated by a simple means such as distillation. The optical purity of the optically active substituted styrene oxide obtained by this reaction was measured by high performance liquid chromatography (column: Daicel Chemical Industries Ltd., Chiralpack AD, elution solvent: hexane-isopropanol (1000: 0.
4), flow rate 1.0 ml / min, detection 220 nm).

【0039】また、上記酵素反応での副生物である、光
学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノールエ
ステル(VI)共存下で反応を行った場合には、該エタノ
ールエステルは、蒸留での高沸点物として分離されるの
で、上述の脱保護反応及びラセミ化反応を行い、原料の
2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール(I)とし
て、酵素反応にリサイクル使用することができる。
When the reaction is carried out in the presence of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol ester (VI), which is a by-product in the above-mentioned enzymatic reaction, the ethanol ester is distilled. Since it is separated as a high-boiling substance in the above, the above-mentioned deprotection reaction and racemization reaction are carried out, and it can be recycled and used as a starting material 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (I) in the enzymatic reaction. .

【0040】(3)光学活性な2−アミノ−1−(置換
フェニル)エタノールの製造方法 さらに、上記反応で得られた光学活性な置換スチレンオ
キシド(IV)は、アミン化合物と反応させることによ
り、下記一般式(V)で表される光学活性な2−アミノ
−1−(置換フェニル)エタノールに変換することがで
きる。
(3) Method for producing optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol Further, the optically active substituted styrene oxide (IV) obtained by the above reaction is reacted with an amine compound to give It can be converted into an optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol represented by the following general formula (V).

【0041】[0041]

【化12】 [Chemical 12]

【0042】(式中、R6及びR7は、それぞれ独立し
て、水素原子又は芳香族基で置換されていても良い炭素
数1〜10の直鎖又は分岐のアルキル基であり、該芳香
族基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数1〜10
のアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシ基又は炭素
数1〜10のアルコキシカルボニル基で置換されていて
も良い。)
(In the formula, R 6 and R 7 are each independently a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a hydrogen atom or an aromatic group. Group group is halogen atom, hydroxyl group, carbon number 1-10
May be substituted with an alkyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms. )

【0043】アミン化合物としては、スチレンオキシド
と反応しうる、アンモニア、あるいは、1級又は2級ア
ミンであれば特に限定されないが、好ましくは、アンモ
ニア、あるいは、炭素数1〜10の直鎖又は分岐のアル
キルアミンが挙げられる。該アルキルアミンとしては、
フェニル基又はピリジル基等の芳香族基で置換されてい
てもよく、該芳香族基としては、更にハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1
〜10のアルコキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ
カルボニル基で置換されていても良い
The amine compound is not particularly limited as long as it is ammonia or a primary or secondary amine which can react with styrene oxide, but is preferably ammonia or a linear or branched chain having 1 to 10 carbon atoms. Alkyl amines of As the alkylamine,
It may be substituted with an aromatic group such as a phenyl group or a pyridyl group, and examples of the aromatic group further include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and 1 carbon atom.
It may be substituted with an alkoxy group having 10 to 10 or an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms.

【0044】アミン化合物と上記スチレンオキシドとの
反応は、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で加熱す
る方法(Eur.J.Med.Chem.,29,25
9−267(1994)、J.Med.Chem.,3
5,3081−3084(1992))等の常法により
容易に行うことができる。上記2−アミノ−1−(置換
フェニル)エタノール(V)は、下記一般式(VII)等
で示されるような糖尿病薬及び抗肥満薬等の医薬品とし
て有用であり、本発明の方法によれば、安価で安全な原
料から簡便な操作により効率的に上記化合物を合成する
ことができる。
The reaction between the amine compound and the styrene oxide is carried out by heating in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide (Eur. J. Med. Chem., 29, 25).
9-267 (1994), J. Med. Chem. , 3
5,3081-3084 (1992)) and the like. The 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol (V) is useful as a drug such as a diabetes drug and an antiobesity drug represented by the following general formula (VII) and the like, and according to the method of the present invention, The above compounds can be efficiently synthesized from inexpensive and safe raw materials by a simple operation.

【0045】[0045]

【化13】 Embedded image

【0046】[0046]

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り、これらの実
施例に限定されるものではない。また、本実施例におい
ては、光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタ
ノールの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(カ
ラム:ダイセル化学工業株式会社製、Chiralce
l−OJ、溶出溶剤:ヘキサン−イソプロパノール(1
0:1〜50:1)、流速1.0ml/分、検出220
nm)により決定し、光学活性な置換スチレンオキシド
の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:
ダイセル化学工業株式会社製、ChiralpackA
D、溶出溶剤:ヘキサン−イソプロパノール(100
0:0.4)、流速1.0ml/分、検出220nm)
により決定した。
EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples as long as the gist thereof is not exceeded. In addition, in this example, the optical purity of the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol was determined by high performance liquid chromatography (column: manufactured by Daicel Chemical Industries Ltd., Chiralce).
l-OJ, elution solvent: hexane-isopropanol (1
0: 1 to 50: 1), flow rate 1.0 ml / min, detection 220
nm), and the optical purity of the optically active substituted styrene oxide was determined by high performance liquid chromatography (column:
ChiralpackA, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
D, elution solvent: hexane-isopropanol (100
0: 0.4), flow rate 1.0 ml / min, detection 220 nm)
Determined by

【0047】製造例1 2−ブロモ−1−(3−クロロ
フェニル)エタノールの合成 3−クロロ−α、β−ジブロモエチルベンゼン996g
にヨウ化カリウム10.8g及び水3.5Lを加え、遊
離するヨウ素を追い出しながら49時間加熱還流した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、分離した油層を
分取した後、水洗して中性とし、2−ブロモ−1−(3
−クロロフェニル)エタノール714gを得た。
Production Example 1 Synthesis of 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 3-chloro-α, β-dibromoethylbenzene 996 g
Potassium iodide (10.8 g) and water (3.5 L) were added to the mixture and heated under reflux for 49 hours while removing free iodine.
After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the separated oil layer was separated and washed with water to be neutral, and 2-bromo-1- (3
714 g of -chlorophenyl) ethanol were obtained.

【0048】実施例1 (R)−2−ブロモ−1−(3
−クロロフェニル)エタノールの合成 2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール1
00mg(0.4mmol)にリパーゼQL(名糖産業
(株)社製)30mg、無水酢酸40mg(0.4mm
ol)にジイソプロピルエーテルを加え全量を1mlと
し、35℃で72時間反応を行った。反応終了後、酵素
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を 1HNMRに
て分析したところ、(R)−2−ブロモ−1−(3−ク
ロロフェニル)エタノール及び(S)−2−ブロモ−1
−(3−クロロフェニル)エチルアセテートがほぼ2:
3の割合で生成していた。濃縮液を薄層シリカゲルクロ
マトグラフィーにて分取し、(R)−2−ブロモ−1−
(3−クロロフェニル)エタノール〔α〕D 20 =−2
5.6°、C=1.05)及び(S)−2−ブロモ−1
−(3−クロロフェニル)エチルアセテート(〔α〕D
20 =+40.4°、C=0.60)が得られた。
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの光学純度をキラルHPLCにて分析したところ
100%eeであった。
Example 1 (R) -2-Bromo-1- (3
Synthesis of -chlorophenyl) ethanol 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 1
Lipase QL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) 30 mg, acetic anhydride 40 mg (0.4 mm) to 00 mg (0.4 mmol)
ol) to which diisopropyl ether was added to bring the total amount to 1 ml, and the reaction was carried out at 35 ° C. for 72 hours. After the reaction was completed, the enzyme was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. When the concentrated liquid was analyzed by 1 HNMR, (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1
Almost 2 :-( 3-chlorophenyl) ethyl acetate:
It was produced at a rate of 3. The concentrated solution was separated by thin layer silica gel chromatography to obtain (R) -2-bromo-1-
(3-Chlorophenyl) ethanol [α] D 20 = -2
5.6 °, C = 1.05) and (S) -2-bromo-1
-(3-Chlorophenyl) ethyl acetate ([α] D
20 = + 40.4 °, C = 0.60) was obtained.
When the optical purity of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was analyzed by chiral HPLC, it was 100% ee.

【0049】実施例2、3 リパーゼQLの量を10mg、酸無水物を無水プロピオ
ン酸39mg(0.3mmol)または無水酪酸47m
g(0.3mmol)に変更した以外は、上記と同様の
操作で反応を行った。それぞれの反応の結果を表1に示
す。
Examples 2 and 3 The amount of lipase QL was 10 mg, and the acid anhydride was 39 mg (0.3 mmol) of propionic anhydride or 47 m of butyric anhydride.
The reaction was performed in the same manner as above except that the amount was changed to g (0.3 mmol). The results of each reaction are shown in Table 1.

【0050】[0050]

【表1】 表1 実施例 アシル化剤 光学純度 変換率 2 無水プロピオン酸 99.7 51.2 3 無水酪酸 99.4 54.4 (ee%) (%)Table 1 Table 1 Examples Acylating agent Optical purity Conversion 2 Propionic anhydride 99.7 51.2 3 Butyric anhydride 99.4 54.4 (ee%) (%)

【0051】実施例4〜8 (R)−2−ブロモ−1−
(3−クロロフェニル)エタノールの合成 各種酸無水物0.3mmolを用い、反応時間を122
時間にした以外は、実施例2と同様にして反応を行っ
た。結果を表2に示す。
Examples 4-8 (R) -2-Bromo-1-
Synthesis of (3-chlorophenyl) ethanol Using 0.3 mmol of various acid anhydrides, the reaction time was 122
The reaction was performed in the same manner as in Example 2 except that the time was set. Table 2 shows the results.

【0052】[0052]

【表2】 表2 実施例 アシル化剤 光学純度 変換率 4 無水イソ酪酸 99.8 55.8 5 無水吉草酸 90.1 50.1 6 無水イソ吉草酸 73.2 43.6 7 無水カプロン酸 83.7 50.9 8 無水カプリル酸 89.4 50.1 (ee%) (%)Table 2 Examples Acylating agents Optical purity Conversion 4 Isobutyric anhydride 99.8 55.8 5 Valeric anhydride 90.1 50.1 6 Isovaleric anhydride 73.2 43.6 7 Caproic anhydride 83.7 50.9 8 Caprylic anhydride 89.4 50.1 (ee%) (%)

【0053】実施例9〜16 (R)−2−ブロモ−1
−(3−クロロフェニル)エタノールの合成 2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール1
00mg(0.4mmol)、トヨチームLIP(東洋
紡績(株)社製)20mg、各種酸無水物0.3mmo
lを用い、ジイソプロピルエーテルを加え全量を1ml
としそれぞれ反応温度27℃にて98時間反応を行っ
た。結果を表3に示す。
Examples 9 to 16 (R) -2-Bromo-1
Synthesis of-(3-chlorophenyl) ethanol 2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 1
00 mg (0.4 mmol), Toyozyme LIP (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) 20 mg, various acid anhydrides 0.3 mmo
1 ml, diisopropyl ether was added, and the total amount was 1 ml.
And each was reacted at a reaction temperature of 27 ° C. for 98 hours. The results are shown in Table 3.

【0054】[0054]

【表3】 表3 実施例 アシル化剤 光学純度 変換率 9 無水酢酸 79.3 45.4 10 無水プロピオン酸 99.0 54.4 11 無水酪酸 99.8 53.1 12 無水イソ酪酸 95.3 52.8 13 無水吉草酸 99.0 53.7 14 無水イソ吉草酸 98.8 50.7 15 無水カプロン酸 100 55.0 16 無水カプリル酸 100 60.3 (ee%) (%)Table 3 Table 3 Examples Acylating agents Optical purity Conversion 9 Acetic anhydride 79.3 45.4 10 Propionic anhydride 99.0 54.4 11 Butyric anhydride 99.8 53.1 12 Isobutyric anhydride 95.3 52.8 13 Valeric anhydride 99.0 53.7 14 Isovaleric anhydride 98.8 50.7 15 Caproic anhydride 100 55.0 16 Caprylic anhydride 100 60.3 (ee%) (%)

【0055】実施例17及び比較例1 (R)−2−ブ
ロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの合成 2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール1
00mg(0.4mmol)、リパーゼQL(名糖産業
(株)社製)10mg、アシル化剤としてプロピオン酸
無水物39mg(0.3mmol)またはプロピオン酸
ビニル30mg(0.36mmol)を用い、t−ブチ
ルメチルエーテルを加え全量を1mlとし、それぞれ反
応温度35℃で22時間反応を行った。結果を表4に示
す。
Example 17 and Comparative Example 1 Synthesis of (R) -2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 1
00 mg (0.4 mmol), lipase QL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) 10 mg, propionic anhydride 39 mg (0.3 mmol) or vinyl propionate 30 mg (0.36 mmol) as an acylating agent, and t- Butyl methyl ether was added to bring the total amount to 1 ml, and the reaction was performed at a reaction temperature of 35 ° C. for 22 hours. The results are shown in Table 4.

【0056】[0056]

【表4】 表4 アシル化剤 光学純度 変換率 実施例17 プロピオン酸無水物 96.0 50.8 比較例1 プロピオン酸ビニル 69.1 42.6 (ee%) (%)Table 4 Acylating agent Optical purity Conversion rate Example 17 Propionic anhydride 96.0 50.8 Comparative example 1 Vinyl propionate 69.1 42.6 (ee%) (%)

【0057】実施例18及び比較例2 (R)−2−ブ
ロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの合成 2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール1
00mg(0.4mmol)、トヨチームLIP(東洋
紡績(株)社製)10mg、アシル化剤としてn−カプ
リン酸無水物100mg(0.31mmol)またはラ
ウリル酸ビニル61mg(0.27mmol)を用い、
ジイソプロピルエーテルを加え全量を1mlとし、それ
ぞれ反応温度27℃にて30時間反応を行った。反応終
了後、遠心濾過して反応上清を取り除き、そこに新しく
2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール、
アシル化剤、ジイソプロピルエーテルを加え全量を1m
lとし、同様の反応を2回繰り返した。各回の初速度及
びトータルの活性値を表5に示す。なお、初速度は、1
回目の反応での初速度を100%としたときの相対値
(%)で示す。
Example 18 and Comparative Example 2 Synthesis of (R) -2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 1
00 mg (0.4 mmol), Toyozyme LIP (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) 10 mg, n-capric anhydride 100 mg (0.31 mmol) or vinyl laurate 61 mg (0.27 mmol) as an acylating agent,
Diisopropyl ether was added to bring the total volume to 1 ml, and the reaction was carried out at a reaction temperature of 27 ° C. for 30 hours. After completion of the reaction, the reaction supernatant was removed by centrifugal filtration, and fresh 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol,
Add an acylating agent and diisopropyl ether to a total volume of 1 m
The same reaction was repeated twice. Table 5 shows the initial velocity and total activity value of each time. The initial speed is 1
It is shown as a relative value (%) when the initial speed in the second reaction is 100%.

【0058】[0058]

【表5】 活性=アシル化された2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの全 量(g)/使用した全酵素量(g)[Table 5] Activity = total amount of acylated 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol (g) / total amount of enzyme used (g)

【0059】実施例19〜24 (R)−2−ブロモ−
1−(3−クロロフェニルエタノールの合成 トヨチームLIP(東洋紡社製)5mg、無水カプロン
酸0.052ml、2−ブロモ−1−(3−クロロフェ
ニル)エタノール50mg、各添加物5mgをそれぞれ
混合し、ジイソプロピルエーテルで全量を0.5mlと
して27℃にて68時間反応を行った。結果を表6に示
す。
Examples 19 to 24 (R) -2-Bromo-
Synthesis of 1- (3-chlorophenylethanol) Toyozyme LIP (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) 5 mg, caproic anhydride 0.052 ml, 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 50 mg, and each additive 5 mg were mixed, and diisopropyl ether was added. The total volume was 0.5 ml and the reaction was carried out for 68 hours at 27 ° C. The results are shown in Table 6.

【0060】[0060]

【表6】 表6 添加物 光学純度(ee%) 実施例19 無し 95.2 実施例20 シュークロース(和光純薬製) 95.2 実施例21 マルトース(和光純薬製) 96.5 実施例22 シュガーエステルS370(三菱化学社製) 97.1 実施例23 シュガーエステルS570(三菱化学社製) 97.1 実施例24 CHAPS(ナカライテスク社製 界面活性剤) 97.1Table 6 Additives Optical purity (ee%) Example 19 None 95.2 Example 20 Sucrose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) 95.2 Example 21 Maltose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) 96.5 Examples 22 Sugar ester S370 (manufactured by Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) 97.1 Example 23 Sugar ester S570 (manufactured by Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) 97.1 Example 24 CHAPS (surfactant manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) 97.1

【0061】実施例25、26 (R)−2−ブロモ−
1−(3−クロロフェニル)エタノールの合成 リポプロテインリパーゼ(東洋紡社製リパーゼ)20m
g、シュガーエステルS570(三菱化学食品製)5m
gを20mM TES−Naバッファー5mlに溶解
し、4℃で20時間撹拌した。さらにHyflo Su
per−Cel(和光純薬製)2gを添加して4℃で2
0時間接触させてから、凍結乾燥して固定化リパーゼを
得た(S570品とする)。得られた固定化酵素20m
g、モレキュラーシーブス4A10mg、無水酪酸0.
049mlあるいはカプロン酸無水物0.060ml、
2‐ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール1
00mgを混合し、ジイソプロピルエーテルで全量1.
0mlとして27℃にて反応を行った。また上記固定化
酵素の代わりにトヨチームLIP(Lot.5401
0)20mgを用いる以外は同様に反応を行った。
Examples 25, 26 (R) -2-Bromo-
Synthesis of 1- (3-chlorophenyl) ethanol Lipoprotein lipase (Toyobo Lipase) 20m
g, Sugar Ester S570 (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) 5m
g was dissolved in 5 ml of 20 mM TES-Na buffer and stirred at 4 ° C. for 20 hours. Further Hyflo Su
2 g of per-Cel (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and 2
After contacting for 0 hours, it was lyophilized to obtain immobilized lipase (S570 product). 20m of the obtained immobilized enzyme
g, molecular sieves 4A 10 mg, butyric anhydride 0.
049 ml or caproic anhydride 0.060 ml,
2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 1
00 mg were mixed, and diisopropyl ether was added to a total amount of 1.
The reaction was carried out at 27 ° C as 0 ml. Further, instead of the immobilized enzyme, Toyozyme LIP (Lot.
0) The reaction was performed in the same manner except that 20 mg was used.

【0062】[0062]

【表7】 [Table 7]

【0063】実施例27 (R)−3−クロロスチレン
オキシドの合成 2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノール5
0gにリパーゼQL(名糖産業(株)社製)10g、無
水プロピオン酸19.5gにt−ブチルメチルエーテル
330mlを仕込み、35℃で22時間反応を行った。
反応終了後、リパーゼを濾別し、濾液に1M水酸化ナト
リウム水溶液260gを加え、1時間そのまま室温で撹
拌した。反応終了後、有機層を分取し、水及び飽和食塩
水で洗浄し、中性とした。ガスクロマトグラフィーにて
反応液を分析したところ、(R)−3−クロロスチレン
オキシドと(S)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェ
ニル)エチルプロピオネートが生成していることが確認
された。このときの(R)−2−ブロモ−1−(3−ク
ロロフェニル)エタノールの転化率は100%であり、
(R)−3−クロロスチレンオキシドの収率は98%で
あった。有機層を減圧下濃縮後、蒸留し、(R)−3−
クロロスチレンオキシド13.2g(沸点77℃/3m
mHg、〔α〕20 D =−11.6°、C=0.40)を
得た。本化合物の2−ブロモ−1−(3−クロロフェニ
ル)エタノールからの収率は、40.6%であった。な
お、(R)−3−ロスチレンオキシドの光学純度を光学
活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、98.6%eeであった。
Example 27 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol 5
10 g of lipase QL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) was charged to 0 g, and 330 ml of t-butyl methyl ether was charged to 19.5 g of propionic anhydride, and the reaction was carried out at 35 ° C. for 22 hours.
After completion of the reaction, lipase was filtered off, 260 g of 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After the reaction was completed, the organic layer was separated and washed with water and saturated saline to be neutral. Analysis of the reaction liquid by gas chromatography confirmed that (R) -3-chlorostyrene oxide and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl propionate were produced. It was The conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol at this time was 100%,
The yield of (R) -3-chlorostyrene oxide was 98%. The organic layer was concentrated under reduced pressure and then distilled to obtain (R) -3-
Chlorostyrene oxide 13.2g (boiling point 77 ° C / 3m
mHg, [α] 20 D = -11.6 °, C = 0.40) was obtained. The yield of this compound from 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 40.6%. When the optical purity of (R) -3-rostyrene oxide was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column, it was 98.6% ee.

【0064】実施例28 (R)−3−クロロスチレン
オキシドの合成 (R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールと(S)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニ
ル)エチルアセテートの混合物(1:1)50mgをジ
クロロメタン2mlに溶解し、(R)−2−ブロモ−1
−(3−クロロフェニル)エタノールに対して当量の
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−
エン(DBU)15mgを作用させた。室温で30分間
反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析し
たところ、(R)−3−クロロスチレンオキシドが
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールに対し88%の収率で生成していた。この時、
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの転化率は92%であった。
Example 28 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide (R) -2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl 50 mg of a mixture of acetates (1: 1) is dissolved in 2 ml of dichloromethane and (R) -2-bromo-1
Equivalent amount of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7- with respect to-(3-chlorophenyl) ethanol
15 mg of ene (DBU) was allowed to act. After reacting for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography to find that (R) -3-chlorostyrene oxide contained 88% of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. It was produced in a yield. This time,
The conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 92%.

【0065】実施例29 (R)−3−クロロスチレン
オキシドの合成 (R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールと(S)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニ
ル)エチルアセテートとの混合物(1:1)50mgを
ジクロロメタン2mlに溶解し、(R)−2−ブロモ−
1−(3−クロロフェニル)エタノールに対して当量の
1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(DA
BCO)11mgを作用させた。還流下1時間反応させ
た後、反応液をガスクロマトグラフィー分析したとこ
ろ、(R)−3−クロロスチレンオキシドが(R)−2
−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノールに対
し6%の収率で生成していた。この時、(R)−2−ブ
ロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの転化率
は7%であった。
Example 29 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide (R) -2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl 50 mg of a mixture with acetate (1: 1) is dissolved in 2 ml of dichloromethane and (R) -2-bromo-
Equivalent amount of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DA with respect to 1- (3-chlorophenyl) ethanol)
(BCO) 11 mg. After reacting for 1 hour under reflux, the reaction liquid was analyzed by gas chromatography to find that (R) -3-chlorostyrene oxide was (R) -2.
It was produced in a yield of 6% based on -bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. At this time, the conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 7%.

【0066】実施例30 (R)−3−クロロスチレン
オキシドの合成 (R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールと(S)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニ
ル)エチルアセテートとの混合物(1:1)50mgを
ジクロロメタン2mlに溶解し、(R)−2−ブロモ−
1−(3−クロロフェニル)エタノールに対して当量の
トリエチルアミン10mgを作用させた。還流下10時
間反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析
したところ、(R)−3−クロロスチレンオキシドが
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールに対し32%の収率で生成していた。この時、
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの転化率は58%であった。
Example 30 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide (R) -2-Bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl 50 mg of a mixture with acetate (1: 1) is dissolved in 2 ml of dichloromethane and (R) -2-bromo-
An equivalent amount of triethylamine (10 mg) was allowed to act on 1- (3-chlorophenyl) ethanol. After reacting for 10 hours under reflux, the reaction liquid was analyzed by gas chromatography to find that (R) -3-chlorostyrene oxide contained 32% of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. It was produced in a yield. This time,
The conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 58%.

【0067】実施例31 (R)−3−クロロスチレン
オキシドの合成 (R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールと(S)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニ
ル)エチルアセテートとの混合物(1:1)50mgを
ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、(R)−2−ブ
ロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノールに対して
当量のK2 CO3 14mgを作用させた。50℃で2時
間反応させた後、反応液をガスクロマトグラフィー分析
したところ、(R)−3−クロロスチレンオキシドが
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールに対し58%の収率で生成していた。この時、
(R)−2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの転化率は92%であった。実施例28〜31の
結果を纏めて表8に示す。
Example 31 Synthesis of (R) -3-chlorostyrene oxide (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol and (S) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethyl 50 mg of a mixture with acetate (1: 1) was dissolved in 2 ml of dimethylformamide, and (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was reacted with 14 mg of an equivalent amount of K 2 CO 3 . After reacting at 50 ° C. for 2 hours, the reaction liquid was analyzed by gas chromatography to find that (R) -3-chlorostyrene oxide was 58% relative to (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol. Was produced in a yield of. This time,
The conversion rate of (R) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanol was 92%. The results of Examples 28 to 31 are summarized in Table 8.

【0068】[0068]

【表8】 [Table 8]

【0069】[0069]

【発明の効果】本発明によれば、2−ハロ−1−(置換
フェニル)エタノールを特定の酵素により分割し、光学
活性2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノールを簡便
に得ることができる。また、これを分離することなく塩
基で処理することにより光学活性な置換スチレンオキシ
ドが、更にアミン化合物を反応させることにより光学活
性な2−アミノ−1−(置換フェニル)エタノールを得
ることができ、これらは、医薬、農薬またはそれらの中
間体として有用な化合物である。
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol can be easily obtained by splitting 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol with a specific enzyme. . Further, it is possible to obtain an optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol by reacting an optically active substituted styrene oxide with an amine compound by treating it with a base without separating it, These are compounds useful as medicines, agricultural chemicals or intermediates between them.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:38) C07M 7:00 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI technical display area C12R 1:38) C07M 7:00

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、Xは塩素原子又は臭素原子を示す。また、
1 、R2 及びR3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のハロアルキル基、
炭素数1〜5のアルコキシ基、シアノ基又は、ニトロ基
を示し、それぞれ同一でも又異なってもよい。また、上
記置換基のうち2つがアルキル基又はアルコキシ基の場
合は、それらが一体となって環を形成しても良い。但
し、R1 、R2及びR3 が同時に水素原子であることは
ない。)で表わされる2−ハロ−1−(置換フェニル)
エタノールを、カルボン酸無水物の存在下、立体選択的
エステル交換能を有する酵素と接触させることを特徴と
する一般式(II) 【化2】 (式中、X、R1 、R2 及びR3 は式(I)と同義であ
る。)で表わされる光学活性な2−ハロ−1−(置換フ
ェニル)エタノールの製造方法。
1. A compound of the general formula (I) (In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom.
R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
It represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a cyano group or a nitro group, which may be the same or different. When two of the above substituents are an alkyl group or an alkoxy group, they may be integrated together to form a ring. However, R 1 , R 2 and R 3 are not hydrogen atoms at the same time. ) 2-halo-1- (substituted phenyl)
Ethanol is brought into contact with an enzyme having a stereoselective transesterification ability in the presence of a carboxylic acid anhydride, and the compound represented by the general formula (II): (In the formula, X, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I).) A process for producing an optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol.
【請求項2】 上記置換基R1 、R2 及びR3が、それ
ぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル
基、炭素数1〜2のハロアルキル基または炭素数1〜5
のアルコキシ基であることを特徴とする請求項1記載の
製造方法。
2. The substituents R 1 , R 2 and R 3 are each independently a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms or 1 to 5 carbon atoms.
2. The production method according to claim 1, wherein the alkoxy group is
【請求項3】 カルボン酸無水物が一般式(III) 【化3】 (式中、R4及びR5は、それぞれ独立して、ハロゲン原
子、炭素数1〜5のアルコキシ基、炭素数1〜5のアシ
ル基及び炭素数6〜10でありそのうち1〜3個はN、
O、Sのいずれかで置き換わっていてもよい芳香族基の
いずれかから選択される置換基で置換されていてもよ
い、炭素数1〜20の直鎖又は分岐のアルキル基または
炭素数1〜20の直鎖又は分岐のアルケニル基、あるい
は、ハロゲン原子、炭素数1〜5のアルコキシ基及び炭
素数1〜5のアシル基のいずれかから選択される置換基
で置換されていてもよい、炭素数6〜10でありそのう
ち1〜3個はN、O、Sのいずれかで置き換わっていて
もよい芳香族基である)で表されることを特徴とする請
求項1記載の製造方法。
3. The carboxylic acid anhydride is represented by the general formula (III): (In the formula, R 4 and R 5 are each independently a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and 6 to 10 carbon atoms; N,
A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or 1 to carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from any of aromatic groups which may be replaced by either O or S. 20 straight or branched alkenyl groups, or a carbon which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms and an acyl group having 1 to 5 carbon atoms. The production method according to claim 1, wherein the formula 6 to 10 are represented by 1 to 3 of which is an aromatic group which may be replaced by any of N, O and S).
【請求項4】 上記置換基R4及びR5が、それぞれ独立
して、ハロゲン、炭素数1〜5のアルコキシ基、炭素数
1〜5のアシル基及びフェニル基のいずれかから選択さ
れる置換基で置換されてもよい炭素数1〜20の直鎖又
は分岐のアルキル基、炭素数1〜10の直鎖又は分岐の
アルケニル基、あるいは、ハロゲン原子で置換されてい
ても良い、フェニル基又はピリジル基であることを特徴
とする請求項3記載の製造方法。
4. The substituents R 4 and R 5 are each independently selected from halogen, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a phenyl group. A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a group, a linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, or It is a pyridyl group, The manufacturing method of Claim 3 characterized by the above-mentioned.
【請求項5】 酵素が微生物由来のリパーゼであること
を特徴とする請求項1記載の製造方法。
5. The method according to claim 1, wherein the enzyme is a lipase derived from a microorganism.
【請求項6】 酵素がシュードモナス(Pseudom
onas)属またはアルカリゲネス(Alcalige
nes)属に属する微生物由来のリパーゼであることを
特徴とする請求項1記載の製造方法。
6. The enzyme is Pseudomonas.
onas) or Alcalige (Alcalige)
The method according to claim 1, which is a lipase derived from a microorganism belonging to the genus (nes).
【請求項7】 請求項1記載の製造方法により得られる
光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール
(II)を更に塩基で処理することを特徴とする、一般式
(IV) 【化4】 (式中、R1 、R2 及びR3 は式(I)と同義であ
る。)で表わされる光学活性な置換スチレンオキシドの
製造方法。
7. The optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the production method according to claim 1 is further treated with a base, and the compound of the general formula (IV): Chemical 4] (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I).) A method for producing an optically active substituted styrene oxide.
【請求項8】 塩基としてアルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ金属炭酸塩を用いることを特徴とする請求項5記
載の製造方法。
8. The method according to claim 5, wherein an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate is used as the base.
【請求項9】 請求項1記載の製造方法により得られる
光学活性な2−ハロ−1−(置換フェニル)エタノール
(II)を更に塩基で処理し、生成した光学活性な置換ス
チレンオキシド(IV)を次いでアミン化合物と反応させ
ることを特徴とする、一般式(V) 【化5】 (式中、R1 、R2 及びR3は式(I)と同義であり、
6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は芳香族
基で置換されていても良い炭素数1〜10の直鎖又は分
岐のアルキル基であり、該芳香族基はハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1
〜10のアルコキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ
カルボニル基で置換されていても良い。)で表される光
学活性な2−アミノ−1−(置換フェニル)エタノール
の製造方法。
9. An optically active substituted styrene oxide (IV) produced by further treating the optically active 2-halo-1- (substituted phenyl) ethanol (II) obtained by the production method according to claim 1 with a base. Of the general formula (V), characterized in that the compound is then reacted with an amine compound. (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I),
R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with an aromatic group, and the aromatic group is a halogen atom or a hydroxyl group. Group, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, carbon number 1
It may be substituted with an alkoxy group having 10 to 10 or an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms. ) The method for producing optically active 2-amino-1- (substituted phenyl) ethanol represented by
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7083973B2 (en) 2000-08-16 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction of substituted oxo-butanes

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