JP3550688B2

JP3550688B2 - Production method of optically active compound

Info

Publication number: JP3550688B2
Application number: JP54683098A
Authority: JP
Inventors: 薫中村; 圭司竹中; 惇吉大野; 喜朗古川
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2004-08-04
Anticipated expiration: 2018-04-30
Also published as: WO1998049339A1

Description

技術分野
本発明は、医薬、農薬、生理活性物質などの光学活性化合物の合成原料ないしは合成中間体として重要な化合物である一方の光学活性アルキンアルコールおよび他方の光学活性アルキンアルコールエステルの製造法に関する。
背景技術
従来、光学活性アルキンアルコールの製法としては、対応するケトンを原料とする方法として、（１）光学活性な配位子を有するボラン化合物でケトンを還元する方法（J.Org.Chem.,1992,57,2379.,ibid,1990,55,6328.）、（２）酵素を用いてケトンを不斉還元する方法（J.Org.Chem.,1989,54,2646）、（３）LiAlH₄、Ｎ−メチルエフェドリン−3,5−ジメチルフェノールでケトンを還元する方法（Tetrahedron Lett.,1980,21,1753.）が知られている。
また、ラセミ体のアルキンアルコールを原料にする方法として、（４）分割剤バイオカルトールを用いる方法（Synthesis,1995,165.）、（５）ラセミ体アルコールをＬ−ブルシンとの包接化合物に導いた後、これを光学分割する方法（特開昭62−246530号）、（６）ラセミ体アルコールをＮ−トシル−Ｌ−バリンでエステル化した後、エステル体を光学分割する方法（Tetrahedron:Asymmetry,1993,4,1645.）、（７）ラセミ体アルコールをエステル化剤および水共存化リパーゼでトランスエステル化する方法（EP 611825）、（８）ラセミ体アルコールを対応するエステル体に導いた後、これに水溶液中もしくは有機溶媒中でリパーゼを作用させてエステル体を不斉加水分解または加アルコール分解する方法（特開平３−201996号、特開平３−247299号）、（９）ラセミ体アルコールを対応するフェニルカーボネート体に誘導した後、これに水溶液中もしくは水−有機溶媒混合溶媒中でリパーゼを作用させてカーボネート体を不斉加水分解する方法（特開平５−317090号）が知られている。
その他にも、（10）ラセミ体アルコールをγ−ハロアリリックアルコールのシャープレス酸化により不斉アルコールに導いて、塩基により光学活性アルキンアルコールを得る方法（Tetrahedron Lett.,1989,30,7083.）、（11）光学活性乳酸エステルを出発原料にする方法（Tetrahedron Lett.,1995,36,2733.）、（12）ラセミ体の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オールを有機溶媒中リパーゼなどの酵素とエステル共存下で不斉エステル化する方法（特開昭63−284184号、J.Am.Chem.Soc.,1991,113,6129.）、（13）ラセミ体の末端トリメチルシリル置換アルキンアルコールを酵素と反応させ不斉還元する方法（J.Org.Chem.,1992,57,1532.）などがある。
しかし、上記方法にはそれぞれ以下のような問題点が存在する。（１）の方法は、高価な不斉配位子を有するボラ化合物が基質に対し１当量必要であり、光学純度が17％eeと低く、コスト的に不利である。（２）および（３）の方法では、光学純度がそれぞれ86％ee、79％eeと低い。（４）および（５）の方法は、Ｌ−プルシンやバイオカルトールが高価であり、実用性に乏しい。（６）の方法では、操作が煩雑で収率も28％と低い。（７）の方法では、光学純度96％eeのものが得られるが収率が20％と低い。（８）の方法では光学純度は最高でも90％eeである。（９）の方法は、カーボネート体を合成する際に高価なクロロギ酸フェニルを必要とする。（10）および（11）の方法は、高い光学純度が得られるが反応工程が長い上に高価な試薬を使用するため、実用的ではない。（12）および（13）の方法では収率が低い。
本発明の目的は、上記諸問題に鑑み、工程が簡便で、かつ比較的安価な触媒を用いて高収率で高光学純度で一方の光学活性アルキンアルコールおよび他方の光学活性アルキンアルコールエステルを合成する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明による第１の光学活性化合物の製造法は、
一般式［Ｉ］

で表わされる（R,S）アルキンアルコールのエステルを、同エステルのＲ体とＳ体のいずれか一方を立体選択的に加アルコール分解し得るリパーゼの存在下に、エーテル系有機溶媒中で、アルコールと作用させて、
一般式［II］

で表わされる一方の光学活性アルキンアルコールを生成させると共に、
一般式［III］

で表わされる他方の光学活性アルキンアルコールのエステルを残存させることを特徴とする方法である。
第１の方法における各式中、R¹は水素原子または、置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、R³は置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数９〜12のアルキル基をそれぞれ意味する。
本発明は、また、（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ］を、上記リパーゼの存在下にエーテル系有機溶媒中でアルコールと作用させて、加アルコール分解反応によって一方の光学活性アルキンアルコール［II］を生成させると共に、他方の光学活性アルキンアルコールのエステル［III］を残存させる（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ］の光学分解方法を提供する。
本発明による第２の光学活性化合物の製造法は、
一般式［Ｉ′］

で表わされる（R,S）アルキンアルコールのエステルを、同エステルのＲ体とＳ体のいずれか一方を立体選択的に加水分解し得るリパーゼの存在下に、水と有機溶媒の混合溶媒中で、水と作用させて、
一般式［II］

で表わされる一方の光学活性アルキンアルコールを生成させると共に、
一般式［III′］

で表わされる他方の光学活性アルキンアルコールのエステルを残存させることを特徴とする方法である。
第２の方法における各式中、R¹は水素原子または、置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、R²は置換基を有していてもよいアリール基をそれぞれ意味する。
本発明は、また、（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ′］を、上記リパーゼの存在下に水と有機溶媒の混合溶媒中で水と作用させて、加水分解反応によって一方の光学活性アルキンアルコール［II］を生成させると共に、他方の光学活性アルキンアルコールのエステル［III′］を残存させる（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ′］の光学分割方法を提供する。
本発明による第３の光学活性化合物の製造法は、
一般式［Ｉ′］

で表わされる（R,S）アルキンアルコールのエステルを、同エステルのＲ体とＳ体のいずれか一方を立体選択的に加水分解し得るリパーゼとポリフェノール類の存在下に、水中または水と有機溶媒の混合溶媒中で、水と作用させて、
一般式［II］

で表わされる他方の光学活性アルキンアルコールのエステルを残存させることを特徴とする方法である。
第３の方法における各式中、R¹は水素原子または、置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、R²は置換基を有していてもよいアリール基をそれぞれ意味する。
本発明は、また、（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ′］を、上記リパーゼとポリフェノール類の存在下に、水中または水と有機溶媒の混合溶媒中で、水と作用させて、加水分解反応によって一方の光学活性アルキンアルコール［II］を生成させると共に、他方の光学活性アルキンアルコールのエステル［III′］を残存させる（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ′］の光学分割方法を提供する。
第１の方法は下記の反応式で示される。

第２の方法は下記の反応式で示される。

第３の方法は下記の反応式で示される。

第１の方法として用いられる（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ］において、置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基R¹は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などである。この置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。
また、出発物質（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ］において、置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数９〜12のアルキル基R³は、例えばノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などである。この置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。特に好ましいアルキル基R³はｎ−ノニルのような無置換のアルキル基である。
出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］は、酸部分が炭素数10〜13の無置換または置換脂肪族カルボン酸で、アルコール部分が第２級アルコール、例えば３−ブチン−２−オール、３−ペンチン−２−オール、３−オクチン−２−オールであるものが好ましく、例えば３−デカノイルオキシ−１−ブチン、４−デカノイルオキシ−２−ペンチン、２−デカノイルオキシ−３−デシン、３−ウンデカノイルオキシ−１−ブチン、３−ラウロイルオキシ−１−プチン等が挙げられる。
出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］は、通常はＲ体とＳ体の等量混合物すなわちラセミ体である。ただし、出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］はＲ体とＳ体を不均等な割合で含む混合物であってもよい。出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］は、対応する酸とアルコールから常法に従って合成したものでもよいし、市販品そのままないしはその精製品であってもよい。
第１の方法において用いられるエーテル系有機溶媒は、リパーゼを失活させず、かつ、出発物質を溶解することができるものであれば、特に限定なく使用できる。このような溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジベンジルエーテル、ジフェニルエーテル、ジグリム、トリグリム、ジエトキシエタン、1,2−ジメトキシエタン、1,2−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）などが例示される。これらのうち、特にジイソプロピルエーテルとｔ−プチルメチルエーテルが好ましい。溶媒としてヘキサンの如き飽和炭化水素溶媒を用いても第１の方法では高光学純度のエステル体は得られない。
第１の方法に用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどの直鎖状ないしは分枝状の炭素数１〜４の脂肪族アルコールが好ましい。アルコールの使用量は、有機溶媒１容に対し、0.0005〜１容、好ましくは0.001〜0.4容である。
第２および第３の方法の出発物質として用いられる（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ′］において、置換基を有していてもよい直鎖状ないしは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基R¹は、第１の方法の出発物質（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ］におけるR¹と同じものを意味する。
第２および第３の方法の出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］において、置換基を有していてもよいアリール基R²は、例えば無置換または置換フェニル基、無置換または置換ナフチル基、無置換または置換複素環基（ピリジル基、チエニル基、イミダゾイル基など）である。この置換基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの炭素数１〜６のアルキル基、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。特に好ましいアリール基R²は、無置換フェニル基である。
第２および第３の方法の出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］は、酸部分が無置換または置換安息香酸で、アルコール部分が第２級アルコール、例えば３−ブチン−２−オール、３−ペンチン−２−オール、３−オクチン−２−オールであるものが好ましく、具体例としては３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン、４−ベンゾイルオキシ−２−ペンチン、４−トルイルオキシ−２−ペンチン、２−ベンゾイル−３−デシンが挙げられる。
第２および第３の方法の出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］は、通常はＲ体とＳ体の等量混合物すなわちラセミ体である。ただし、出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］はＲ体とＳ体を不均等な割合で含む混合物であってもよい。出発物質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］は、対応する酸とアルコールから常法に従って合成したものでもよいし、市販品そのままないしはその精製品であってもよい。
第２および第３の方法に用いられる水としては、リパーゼの安定性、反応速度、選択性の観点から中性のものが好ましく、水のpH値は好ましくはpH6〜９、より好ましくはpH7〜８である。また、このような範囲のpH値を有する緩衝液を用いることもできる。pH緩衝液としては、たとえば酢酸、リン酸、ホウ酸などが例示される。
第２および第３の方法の用いられる有機溶媒は、リパーゼを失活させず、かつ、水を溶解することができるものであれば、特に限定なく使用できる。このような溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒などが挙げられる。好ましい有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどである。有機溶媒と水の混合割合は、有機溶媒１容に対し、水は0.01〜100容、好ましくは0.5〜100容である。
本発明による第３の光学活性化合物の製造法において、ポリフェノール類は、リパーゼを失活させるものでなければ特に限定なく使用できるが、少なくとも１つの水酸基を有するフラボノイド誘導体が好ましく、少なくとも１つの水酸基を有するフラバン誘導体がより好ましい。水酸基を有するフラバン誘導体としては、カテキン類が好ましく、中でも好ましいのはカテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキンであり、最も好ましいのはカテキンである。ポリフェノール類の量は基質に対するモル比で0.5〜20、好ましくは１〜10である。
第１、第２および第３の方法に用いられるリパーゼは、第１の方法では（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］のＲ体とＳ体のいずれか一方を立体選択的に加アルコール分解する反応における触媒効果を発揮するものであり、第２および第３の方法では（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］のＲ体とＳ体のいずれか一方を立体選択的に加水分解する反応における触媒効果を発揮するものである。リパーゼとしては、シュードモナス属またはキャンジダ属に属する微生物に由来した酵素が好ましい。用いられるリパーゼは粗製品であってもその精製品であってもよい。また、その形態は粉末状そのままでも、適当な担体に担持させ固定化リパーゼとして用いてもよい。
リパーゼ固定用の担体としては、ポリスチレン、ポリプロピレン、デンプン、グルテンなどの高分子や、活性炭、多孔性ガラス、セライト、ゼオライト、カオリナイト、ベントナイト、アルミナ、シリカゲル、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、金属酸化物などの無機材料が例示され、リパーゼを例えば物理的吸着法により担持固定化する。固定化リパーゼは、反応終了後、反応液より濾取回収された後も充分な活性および反応の立体選択性を保持しているため、繰り返して再使用することができる。
上記リパーゼの市販品としては、シュードモナスフルオレッセンス由来のリパーゼAK、リパーゼＰ、リパーゼCES、シュードモナスセパシア由来のリパーゼPS、リパーゼAH（以上、いずれも天野製薬社製）、キャンジダシリンドラセ由来のリパーゼMY（名糖産業社製）が例示される。
第１、第２および第３の方法において、反応温度は通常は０℃から溶媒の沸点までの間であり、好ましくは０℃〜50℃、特に好ましくは室温付近、例えば10〜30℃である。
第１、第２および第３の方法において、反応時間は、一般的に反応温度を高めたり、基質濃度を上げたり、酵素量を増加させることによって適宜調整することができる。
第１、第２および第３の方法において、反応液中の基質（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］［Ｉ′］の濃度は0.1〜30重量％、好ましくは0.1〜20重量％である。また、酵素リパーゼの濃度は反応液中0.1〜30重量％、好ましくは0.1〜20重量％である。酵素の使用量は、反応速度および攪拌効率の点から、基質に対して0.05〜50倍量（重量比）が好ましく、0.5〜30倍量がより好ましい。
第１、第２および第３の方法において、反応液には、（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ］［Ｉ′］の加アルコール分解または加水分解の反応生成物である光学活性アルキンアルコール［II］と、上記反応に関与しなかった残存光学活性アルキンアルコールのエステル［III］［III′］とが共存する。第１の方法では、光学純度の高いアルキンアルコール［II］を得るには、反応率50％未満で反応を停止するのが好ましい。また、光学純度の高いアルキンアルコールのエステル［III］［III′］を得るには、反応を反応率50％以上に進行させるのが好ましい。
第１、第２および第３の方法によって得られた光学活性アルキンアルコール［II］と、光学活性アルキンアルコールのエステル［III］［III′］の分離は、一般的な分離方法、例えば蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィーまたはこれらの組合わせなどの通常の方法で行うことができる。また、光学活性アルキンアルコールのエステル［III］［III′］は通常のアルカリ分解でアルコールに変換できる。このようにして、目的とする光学活性なアルキルアルコールのＲ体とＳ体を得ることができる。
第１、第２および第３の方法において、このようにして不斉加アルコール分解または不斉加水分解反応を行った後、酵素を通常の濾過操作などで簡単に反応液から除去することができ、そのまま再使用することができる。
つぎに、本発明方法を具体的に説明する。
第１の方法では、例えば、（R,S）アルキンアルコールのエステル［Ｉ］とリパーゼとエーテル系有機溶媒とアルコールとを攪拌下に反応に付す。第２および第３の方法では、例えば、（R,S）アルキンアルコールエステル［Ｉ′］を中性のないしは例えばpH7〜８の緩衝溶液に懸濁させ、第２方法では有機溶媒を、第３方法では必要に応じて有機溶媒を添加し、ついで第２方法ではリバーゼ、第３方法ではリパーゼとポリフェノール類を所定量加え、全体を攪拌して反応を行う。適当な反応率（出発物質エステル体のアルコール体へ転化した割合）で反応を停止し、反応液に適当な抽出用の有機溶媒を加え、反応生成物を抽出する。ついで、反応生成物から光学活性アルキンアルコール［II］と、光学活性アルキンアルコールのエステル［III］［III′］を例えば蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィーなどの方法で分離する。
本発明の方法によれば、簡便な工程で、かつ比較的安価な触媒を用いて高収率で高光学純度で一方の光学活性アルキンアルコールおよび他方の光学活性アルキンアルコールエステルを合成することができる。
発明を実施するための最良の形態
つぎに、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれにより限定されるものではない。
なお、光学活性アルキンアルコール［II］と、光学活性アルキンアルコールのエステル［III］，［III′］の分離は、カラムクロマトグラフィーによって行い、光学純度の分析は、CP−Chirasil−DEX CBキャピラリーカラム（CHROMPACK社製）を用いガスクロマトグラフィーによって行った。また、反応の進行度は上記キャピラリーカラムを用いてガスクロマトグラフで追跡し、アルコール体およびエステル体の面積から反応率を求めた。
実施例１
３−デカノイルオキシ−１−ブチン10mg（45μmol）、ｎ−ブタノール10μｌ、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、およびジイソプロピルエーテル2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で24時間攪拌した。
反応率が63.7％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は99.0％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は56.5％eeであった。
実施例２
３−デカノイルオキシ−１−ブチン10mg（45μmol）、メタノール0.4ml、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、およびｔ−ブチルメチルエーテル1.6mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で72時間攪拌した。
反応率が58.2％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は95.9％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は68.8％eeであった。
実施例３
４−デカノイルオキシ−２−ペンチン10mg（42μmol）、メタノール10μｌ、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、およびジイソプロピルエーテル2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で24時間攪拌した。
反応率が55.4％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は92.2％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は72.8％eeであった。
実施例４
４−デカノイルオキシ−２−ペンチン10mg（42μmol）、メタノール10μｌ、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、およびｔ−ブチルメチルエーテル2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で24時間攪拌した。
反応率が56.2％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は93.1％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は72.5％eeであった。
実施例５
２−デカノイルオキシ−３−デシン10mg（32μmol）、メタノール10μｌ、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」20mg、およびジイソプロピルエーテル2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で36時間攪拌した。
反応率が57.7％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は95.9％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は70.2％eeであった。
実施例６
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および10％アセトン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で48時間攪拌した。
反応率が48.3％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は89.6％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は96.1％eeであった。
実施例７
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および10％アセトニトリル−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が50.7％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は97.2％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は94.4％eeであった。
実施例８
４−トルイルオキシ−２−ペンチン11.5mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および10％アセトン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が50.1％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は95.6％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は95.3％eeであった。
実施例９
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および５％テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が48.9％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は92.5％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は96.6％eeであった。
実施例10
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および５％エタノール−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で72時間攪拌した。
反応率が50.9％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は96.6％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は93.1％eeであった。
実施例11
３−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）−１−ブチン11.6mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および１％テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が50.8％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は97.2％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は94.1％eeであった。
実施例12
３−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）−１−ブチン11.9mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および10％テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が48.4％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は90.9％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は96.9％eeであった。
実施例13
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン5mg、およびリン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で48時間攪拌した。
反応率が44.8％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は78.9％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は97.4％eeであった。
実施例14
４−ベンゾイルオキシ−２−ペンチン10.7mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン5mg、およびリン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が51.0％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は97.7％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は93.8％eeであった。
実施例15
４−トリイルオキシ−２−ペンチン11.5mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン5mg、およびリン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が50.7％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は96.8％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は94.3％eeであった。
実施例16
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン10mg、および５％テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で65時間攪拌した。
反応率が49.7％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は95.2％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は96.5％eeであった。
実施例17
３−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）−１−ブチン11.6mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン5mg、および１％テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で65時間攪拌した。
反応率が51.4％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は99.0％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は93.8％eeであった。
実施例18
３−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）−１−ブチン11.9mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン5mg、および10％テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で60時間攪拌した。
反応率が50.4％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は97.6％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は96.1％eeであった。
比較例１
溶媒を同量のｎ−ヘキサンに、反応時間を192時間にそれぞれ代えた点を除いて、実施例１と同様の操作を行った。
反応率が58.0％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は81.6％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は60.0％eeであった。
比較例２
３−デカノイルオキシ−１−ブチンを同量の３−アセチルオキシ−１−ブチンに、反応時間を40時間にそれぞれ代えた点を除いて、比較例１と同様の操作を行った。
反応率が56.6％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は63.8％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は48.9％eeであった。
比較例３
３−デカノイルオキシ−１−ブチンを同量の３−ブタノイルオキシ−１−ブチンに、反応時間を72時間にそれぞれ代えた点を除いて、比較例１と同様の操作を行った。
反応率が57.5％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は70.6％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は52.2％eeであった。
比較例４
３−デカノイルオキシ−１−ブチンを同量の３−アセチルオキシ−１−ブチンに、溶媒を同量のジイソプロピルエーテルに、反応時間を48時間にそれぞれ代えた点を除いて、比較例１と同様の操作を行った。
反応率が55.3％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は80.0％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は64.0％eeであった。
比較例５
３−ベンゾイルオキシ−１−ブチン10.0mg（57μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、およびリン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で48時間攪拌した。
反応率が68.0％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は40.1％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は18.7％eeであった。
比較例６
３−デカノイルオキシ−１−ブチン10.0mg（45μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、および10％アセトン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で２時間攪拌した。
反応率が48.3％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は20.3％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は21.7％eeであった。
比較例７
３−デカノイルオキシ−１−ブチン10.0mg（45μmol）、リパーゼ（天野製薬社製「リパーゼAH」）20mg、（＋）−カテキン5mg、および10％アセトン−リン酸緩衝液（pH＝7.0）2mlをバイアル瓶に入れ、混合液を温度30℃で２時間攪拌した。
反応率が56.6％に達したことを確認した。このとき、反応液中にはＳ体のエステル体が残存しており、その光学純度は90.2％eeであった。また、反応液中にはＲ体のアルコール体が生成しており、その光学純度は69.3％eeであった。
産業上の利用可能性
本発明方法によって得られる一方の光学活性アルキンアルコールおよび他方の光学活性アルキンアルコールエステルは、医薬、農薬、生理活性物質などの光学活性化合物の合成原料ないしは合成中間体として重要な化合物である。Technical field
The present invention relates to a method for producing one optically active alkyne alcohol and the other optically active alkyne alcohol ester, which are important as raw materials or synthetic intermediates for optically active compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and physiologically active substances.
Background art
Conventionally, as a method for producing an optically active alkyne alcohol, a method using a corresponding ketone as a raw material, (1) a method for reducing a ketone with a borane compound having an optically active ligand (J. Org. Chem., 1992, 57, 2379., ibid, 1990, 55, 6328.), (2) Asymmetric reduction of ketones using enzymes (J. Org. Chem., 1989, 54, 2646), (3) LiAlH _Four And a method of reducing ketones with N-methylephedrine-3,5-dimethylphenol (Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1753.).
In addition, as a method of using racemic alkyne alcohol as a raw material, (4) a method using biocartol as a resolving agent (Synthesis, 1995, 165.), and (5) a method of converting racemic alcohol into an inclusion compound with L-brucine After the derivation, this is optically resolved (JP-A-62-246530). (6) A method in which a racemic alcohol is esterified with N-tosyl-L-valine and then the ester is optically resolved (Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 1645.), (7) a method of transesterifying a racemic alcohol with an esterifying agent and a lipase coexisting with water (EP 611825), and (8) a method of converting a racemic alcohol into a corresponding ester. And then subjecting the ester to asymmetric hydrolysis or alcoholysis by the action of lipase in an aqueous solution or an organic solvent (JP-A-3-201996, JP-A-3-247299), (9) racemic A method is known in which an alcohol is converted into a corresponding phenyl carbonate compound, and then the lipase is allowed to act on the phenyl carbonate compound in an aqueous solution or a mixed solvent of water and an organic solvent to asymmetrically hydrolyze the carbonate compound (JP-A-5-317090). ing.
In addition, (10) a method in which a racemic alcohol is led to an asymmetric alcohol by sharpless oxidation of γ-haloallylic alcohol to obtain an optically active alkyne alcohol with a base (Tetrahedron Lett., 1989, 30, 7083.), (11) A method using an optically active lactate ester as a starting material (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2733.), (12) Racemic 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol such as lipase in an organic solvent. Asymmetric esterification in the presence of an enzyme and an ester (Japanese Patent Laid-Open No. 63-284184, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6129.), (13) racemic trimethylsilyl-substituted alkyne alcohol at the terminal Asymmetric reduction by reacting with an enzyme (J. Org. Chem., 1992, 57, 1532.).
However, each of the above methods has the following problems. The method (1) requires one equivalent of a bora compound having an expensive asymmetric ligand to a substrate, and has a low optical purity of 17% ee, which is disadvantageous in cost. In the methods (2) and (3), the optical purities are as low as 86% ee and 79% ee, respectively. In the methods (4) and (5), L-pulsin and biocartol are expensive and are not practical. In the method (6), the operation is complicated and the yield is as low as 28%. In the method (7), an optical purity of 96% ee can be obtained, but the yield is as low as 20%. In the method (8), the optical purity is at most 90% ee. The method (9) requires expensive phenyl chloroformate when synthesizing a carbonate body. The methods (10) and (11) are not practical because high optical purity can be obtained, but the reaction steps are long and expensive reagents are used. The yields are low in the methods (12) and (13).
In view of the above problems, an object of the present invention is to synthesize one optically active alkyne alcohol and the other optically active alkyne alcohol ester with high yield and high optical purity using a relatively simple and inexpensive catalyst. It is to provide a way to do it.
Disclosure of the invention
The method for producing the first optically active compound according to the present invention comprises:
General formula [I]

An ester of (R, S) alkyne alcohol represented by the formula (I) is reacted with an alcohol in an ether organic solvent in the presence of a lipase capable of stereoselectively subjecting either the R-form or the S-form of the ester to alcoholysis. And let
General formula [II]

While producing one optically active alkyne alcohol represented by
General formula [III]

Wherein the ester of the other optically active alkyne alcohol represented by
In each formula in the first method, R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched C1-C6 alkyl group, R ^Three Represents a linear or branched alkyl group having 9 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
The present invention also provides an ester of (R, S) alkyne alcohol [I] and an alcohol in an ether organic solvent in the presence of the above lipase, and one of the optically active alkyne alcohol [ The present invention provides a method for optically decomposing (R, S) alkyne alcohol ester [I], which forms II] while remaining the other optically active alkyne alcohol ester [III].
The method for producing the second optically active compound according to the present invention comprises:
General formula [I ']

An ester of (R, S) alkyne alcohol represented by the formula (I) in the presence of a lipase capable of stereoselectively hydrolyzing either the R-form or the S-form of the ester in a mixed solvent of water and an organic solvent. , Work with water,
General formula [II]

While producing one optically active alkyne alcohol represented by
General formula [III ']

Wherein the ester of the other optically active alkyne alcohol represented by
In each formula in the second method, R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched C1-C6 alkyl group, R ^Two Represents an aryl group which may have a substituent.
The present invention also relates to a method for producing an ester of (R, S) alkyne alcohol [I '] with water in a mixed solvent of water and an organic solvent in the presence of the above-mentioned lipase, whereby one of the optically active compounds is hydrolyzed. An optical resolution method for an (R, S) alkyne alcohol ester [I '] that produces an alkyne alcohol [II] and leaves the other optically active alkyne alcohol ester [III'].
The method for producing a third optically active compound according to the present invention comprises:
General formula [I ']

An ester of (R, S) alkyne alcohol represented by the formula (I) in the presence of water or water and an organic solvent in the presence of a lipase and a polyphenol capable of stereoselectively hydrolyzing either the R-form or the S-form of the ester. In a mixed solvent of
General formula [II]

Wherein the ester of the other optically active alkyne alcohol represented by
In each formula in the third method, R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched C1-C6 alkyl group, R ^Two Represents an aryl group which may have a substituent.
The present invention also provides an ester of (R, S) alkyne alcohol [I '], which is reacted with water in water or a mixed solvent of water and an organic solvent in the presence of the lipase and polyphenols to form a hydrolyzate. An optical resolution method for (R, S) alkyne alcohol ester [I '] in which one optically active alkyne alcohol [II] is produced by a decomposition reaction and the other optically active alkyne alcohol ester [III'] remains. provide.
The first method is represented by the following reaction formula.

The second method is represented by the following reaction formula.

The third method is represented by the following reaction formula.

In the ester [I] of the (R, S) alkyne alcohol used as the first method, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent R ¹ Represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group. Examples of the substituent include a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom, an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group, a nitro group, and a cyano group.
Further, in the ester [I] of the starting material (R, S) alkyne alcohol, a linear or branched alkyl group having 9 to 12 carbon atoms which may have a substituent R ^Three Is, for example, a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, a dodecyl group. Examples of the substituent include a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom, an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group, a nitro group, and a cyano group. Particularly preferred alkyl group R ^Three Is an unsubstituted alkyl group such as n-nonyl.
The starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I] has an acid moiety of an unsubstituted or substituted aliphatic carboxylic acid having 10 to 13 carbon atoms and an alcohol moiety of a secondary alcohol such as 3-butyn-2-ol. , 3-pentin-2-ol and 3-octin-2-ol are preferable, for example, 3-decanoyloxy-1-butyne, 4-decanoyloxy-2-pentyne, 2-decanoyloxy-3 -Decin, 3-undecanoyloxy-1-butyne, 3-lauroyloxy-1-putin and the like.
The starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I] is usually an equivalent mixture of R-form and S-form, that is, a racemic form. However, the starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I] may be a mixture containing R-form and S-form in unequal proportions. The starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I] may be synthesized from the corresponding acid and alcohol according to a conventional method, or may be a commercially available product or a purified product thereof.
The ether-based organic solvent used in the first method can be used without particular limitation as long as it does not deactivate lipase and can dissolve the starting material. Examples of such a solvent include diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dibenzyl ether, diphenyl ether, diglyme, triglyme, diethoxyethane, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-dioxane, and tetrahydrofuran (THF). And the like. Of these, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether are particularly preferred. Even if a saturated hydrocarbon solvent such as hexane is used as the solvent, the first method cannot provide an ester having high optical purity.
Examples of the alcohol used in the first method include linear or branched aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol. preferable. The amount of the alcohol to be used is 0.0005 to 1 volume, preferably 0.001 to 0.4 volume, per 1 volume of the organic solvent.
In the ester (I ') of (R, S) alkyne alcohol used as a starting material in the second and third methods, a straight-chain or branched C1-C6 which may have a substituent. Alkyl group R ¹ Is the R in the ester [I] of the starting material (R, S) alkyne alcohol of the first method. ¹ Means the same thing.
In the starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I '] of the second and third methods, an aryl group R ^Two Is, for example, an unsubstituted or substituted phenyl group, an unsubstituted or substituted naphthyl group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group (pyridyl group, thienyl group, imidazoyl group and the like). Examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, and pentyl; a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom; an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group; a nitro group; and a cyano group. Is mentioned. Particularly preferred aryl group R ^Two Is an unsubstituted phenyl group.
The starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I '] of the second and third methods has an acid moiety of unsubstituted or substituted benzoic acid and an alcohol moiety of a secondary alcohol such as 3-butyne-2- Preferred are all, 3-pentyn-2-ol and 3-octin-2-ol, and specific examples are 3-benzoyloxy-1-butyne, 4-benzoyloxy-2-pentyne, 4-toluyloxy- 2-pentyne and 2-benzoyl-3-decyne.
The starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I '] of the second and third methods is usually an equal mixture of R-form and S-form, that is, a racemic form. However, the starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I '] may be a mixture containing R-form and S-form in unequal proportions. The starting material (R, S) alkyne alcohol ester [I '] may be synthesized from the corresponding acid and alcohol according to a conventional method, or may be a commercially available product or a purified product thereof.
The water used in the second and third methods is preferably neutral from the viewpoint of lipase stability, reaction rate, and selectivity, and the pH value of water is preferably pH 6 to 9, more preferably pH 7 to 9. 8 Also, a buffer having a pH value in such a range can be used. Examples of the pH buffer include acetic acid, phosphoric acid, boric acid and the like.
The organic solvent used in the second and third methods can be used without particular limitation as long as it does not deactivate lipase and can dissolve water. Examples of such a solvent include ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and butanol. And the like. Preferred organic solvents are acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like. The mixing ratio of the organic solvent to water is 0.01 to 100 volumes, preferably 0.5 to 100 volumes, for 1 volume of the organic solvent.
In the third method for producing an optically active compound according to the present invention, polyphenols can be used without particular limitation as long as they do not deactivate lipase, but flavonoid derivatives having at least one hydroxyl group are preferable, and at least one hydroxyl group is preferably used. Are more preferred. As the flavan derivative having a hydroxyl group, catechins are preferable, and catechin, gallocatechin, epicatechin, epigallocatechin are particularly preferable, and catechin is most preferable. The amount of polyphenols is 0.5 to 20, preferably 1 to 10, in molar ratio to the substrate.
In the first method, the lipase used in the first, second, and third methods is characterized in that, in the first method, one of the R-form and the S-form of the (R, S) alkyne alcohol ester [I] is stereoselectively alcohololyzed. In the second and third methods, one of the R-form and the S-form of the (R, S) alkyne alcohol ester [I '] is hydrolyzed in a stereoselective manner. It exerts a catalytic effect in the reaction. As the lipase, an enzyme derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas or Candida is preferable. The lipase used may be a crude product or a purified product thereof. The form may be in the form of a powder as it is, or may be supported on a suitable carrier and used as immobilized lipase.
Examples of carriers for lipase immobilization include polymers such as polystyrene, polypropylene, starch, and gluten, activated carbon, porous glass, celite, zeolite, kaolinite, bentonite, alumina, silica gel, hydroxyapatite, calcium phosphate, and metal oxides. An inorganic material is exemplified, and the lipase is supported and immobilized by, for example, a physical adsorption method. The immobilized lipase retains sufficient activity and stereoselectivity of the reaction after completion of the reaction and after being collected by filtration from the reaction solution, and thus can be reused repeatedly.
Commercial products of the above lipase include lipase AK, lipase P, lipase CES derived from Pseudomonas fluorescens, lipase PS derived from Pseudomonas cepacia, lipase AH (all of these are produced by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and lipase derived from Candida syrindrase Lipase MY (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) is exemplified.
In the first, second and third methods, the reaction temperature is usually between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to 50 ° C., particularly preferably around room temperature, for example 10 to 30 ° C. .
In the first, second, and third methods, the reaction time can be appropriately adjusted by generally increasing the reaction temperature, increasing the substrate concentration, or increasing the amount of the enzyme.
In the first, second and third methods, the concentration of the substrate (R, S) alkyne alcohol ester [I] [I '] in the reaction solution is 0.1 to 30% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight. . The concentration of the enzyme lipase in the reaction solution is 0.1 to 30% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight. The amount of the enzyme to be used is preferably 0.05 to 50 times (weight ratio), more preferably 0.5 to 30 times, the amount of the substrate in view of the reaction rate and the stirring efficiency.
In the first, second and third methods, an optically active alkyne alcohol which is a reaction product of alcoholysis or hydrolysis of (R, S) alkyne alcohol ester [I] [I '] is contained in the reaction solution. II] and the remaining optically active alkyne alcohol ester [III] [III ′] which did not participate in the above reaction coexist. In the first method, in order to obtain alkyne alcohol [II] having high optical purity, it is preferable to stop the reaction at a conversion of less than 50%. In order to obtain an alkyne alcohol ester [III] [III '] having high optical purity, the reaction is preferably allowed to proceed to a reaction rate of 50% or more.
The separation of the optically active alkyne alcohol [II] obtained by the first, second and third methods and the ester [III] [III '] of the optically active alkyne alcohol can be carried out by a general separation method, for example, distillation or extraction. , Column chromatography or a combination thereof. Also, the ester [III] [III '] of the optically active alkyne alcohol can be converted to alcohol by ordinary alkali decomposition. In this way, the desired R-form and S-form of the optically active alkyl alcohol can be obtained.
In the first, second and third methods, after performing the asymmetric alcoholysis or asymmetric hydrolysis in this manner, the enzyme can be easily removed from the reaction solution by a usual filtration operation or the like. , Can be reused as is.
Next, the method of the present invention will be specifically described.
In the first method, for example, an ester [I] of (R, S) alkyne alcohol, a lipase, an ether-based organic solvent, and an alcohol are reacted with stirring. In the second and third methods, for example, (R, S) alkyne alcohol ester [I '] is suspended in a neutral or, for example, pH 7 to 8 buffer solution. In the method, an organic solvent is added if necessary, then, in the second method, a predetermined amount of lipase and lipase and polyphenols are added in the third method, and the whole is stirred and reacted. The reaction is stopped at an appropriate reaction rate (a ratio of a starting material ester to an alcohol), and an appropriate organic solvent for extraction is added to the reaction solution to extract a reaction product. Next, the optically active alkyne alcohol [II] and the optically active alkyne alcohol ester [III] [III '] are separated from the reaction product by a method such as distillation, extraction, and column chromatography.
According to the method of the present invention, one optically active alkyne alcohol and the other optically active alkyne alcohol ester can be synthesized with high yield and high optical purity in a simple step and using a relatively inexpensive catalyst. .
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
The optically active alkyne alcohol [II] and the optically active alkyne alcohol esters [III] and [III '] are separated by column chromatography, and the optical purity is analyzed by using a CP-Chirasil-DEX CB capillary column (CHROMPACK). And gas chromatography. The degree of progress of the reaction was monitored by gas chromatography using the above capillary column, and the reaction rate was determined from the area of the alcohol compound and the ester compound.
Example 1
10 mg (45 μmol) of 3-decanoyloxy-1-butyne, 10 μl of n-butanol, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) and 2 ml of diisopropyl ether were placed in a vial, and the mixture was heated at 30 ° C. for 24 hours. Stirred for hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 63.7%. At this time, an S-isomer ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 99.0% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 56.5% ee.
Example 2
10 mg (45 μmol) of 3-decanoyloxy-1-butyne, 0.4 ml of methanol, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) and 1.6 ml of t-butyl methyl ether are placed in a vial, and the mixture is heated to a temperature of 30 ml. Stirred at C for 72 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 58.2%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 95.9% ee. In addition, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 68.8% ee.
Example 3
10 mg (42 μmol) of 4-decanoyloxy-2-pentine, 10 μl of methanol, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of diisopropyl ether are placed in a vial, and the mixture is stirred at a temperature of 30 ° C. for 24 hours. did.
It was confirmed that the conversion reached 55.4%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 92.2% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 72.8% ee.
Example 4
10 mg (42 μmol) of 4-decanoyloxy-2-pentine, 10 μl of methanol, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of t-butyl methyl ether are placed in a vial, and the mixture is heated at 30 ° C. Stirred for 24 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 56.2%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 93.1% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 72.5% ee.
Example 5
10 mg (32 μmol) of 2-decanoyloxy-3-decine, 10 μl of methanol, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd., and 2 ml of diisopropyl ether) were placed in a vial, and the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 36 hours. .
It was confirmed that the reaction rate reached 57.7%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 95.9% ee. An R-form alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 70.2% ee.
Example 6
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 10% acetone-phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial, and the mixed solution is placed in a vial. Was stirred at a temperature of 30 ° C. for 48 hours.
It was confirmed that the reaction rate had reached 48.3%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 89.6% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 96.1% ee.
Example 7
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 10% acetonitrile-phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial, and the mixed solution is placed therein. Was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the conversion reached 50.7%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 97.2% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 94.4% ee.
Example 8
11.5 mg (57 μmol) of 4-toluyloxy-2-pentyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 10% acetone-phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial, and the mixed solution is placed in a vial. Was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the reaction rate had reached 50.1%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 95.6% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 95.3% ee.
Example 9
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 5% tetrahydrofuran-phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial, and the mixed solution is placed in a vial. Was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 48.9%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 92.5% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 96.6% ee.
Example 10
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 5% ethanol-phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial, and the mixed solution is placed in a vial. Was stirred at a temperature of 30 ° C. for 72 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 50.9%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 96.6% ee. An R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 93.1% ee.
Example 11
A vial bottle containing 11.6 mg (57 μmol) of 3- (p-methoxybenzoyloxy) -1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 1% tetrahydrofuran-phosphate buffer (pH = 7.0) And the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the reaction rate had reached 50.8%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 97.2% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 94.1% ee.
Example 12
11.9 mg (57 μmol) of 3- (p-chlorobenzoyloxy) -1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 10% tetrahydrofuran-phosphate buffer (pH = 7.0) in a vial bottle And the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 48.4%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 90.9% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 96.9% ee.
Example 13
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), 5 mg of (+)-catechin, and 2 ml of phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial. The mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 48 hours.
It was confirmed that the reaction rate had reached 44.8%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 78.9% ee. An R-form alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 97.4% ee.
Example 14
10.7 mg (57 μmol) of 4-benzoyloxy-2-pentyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), 5 mg of (+)-catechin, and 2 ml of a phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial. The mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 51.0%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 97.7% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 93.8% ee.
Example 15
11.5 mg (57 μmol) of 4-triyloxy-2-pentyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), 5 mg of (+)-catechin, and 2 ml of phosphate buffer (pH = 7.0) were placed in a vial, The mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 60 hours.
It was confirmed that the conversion reached 50.7%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 96.8% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 94.3% ee.
Example 16
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), 10 mg of (+)-catechin, and 2 ml of 5% tetrahydrofuran-phosphate buffer (pH = 7.0) The mixture was placed in a vial and the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 65 hours.
It was confirmed that the reaction rate had reached 49.7%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 95.2% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 96.5% ee.
Example 17
3- (p-methoxybenzoyloxy) -1-butyne 11.6 mg (57 μmol), lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) 20 mg, (+)-catechin 5 mg, and 1% tetrahydrofuran-phosphate buffer (pH = 7.0) 2 ml was placed in a vial and the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C for 65 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 51.4%. At this time, an S-isomer ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 99.0% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 93.8% ee.
Example 18
3- (p-chlorobenzoyloxy) -1-butyne 11.9 mg (57 μmol), lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) 20 mg, (+)-catechin 5 mg, and 10% tetrahydrofuran-phosphate buffer (pH = 7.0) 2 ml was placed in a vial and the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C for 60 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 50.4%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 97.6% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 96.1% ee.
Comparative Example 1
The same operation as in Example 1 was performed, except that the solvent was changed to the same amount of n-hexane and the reaction time was changed to 192 hours.
It was confirmed that the conversion reached 58.0%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 81.6% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 60.0% ee.
Comparative Example 2
The same operation as in Comparative Example 1 was performed, except that 3-decanoyloxy-1-butyne was replaced with the same amount of 3-acetyloxy-1-butyne and the reaction time was changed to 40 hours, respectively.
It was confirmed that the reaction rate reached 56.6%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 63.8% ee. An R-form alcohol was formed in the reaction solution, and its optical purity was 48.9% ee.
Comparative Example 3
The same operation as in Comparative Example 1 was performed, except that 3-decanoyloxy-1-butyne was replaced with the same amount of 3-butanoyloxy-1-butyne, and the reaction time was changed to 72 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 57.5%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 70.6% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 52.2% ee.
Comparative Example 4
Comparative Example 1 and Comparative Example 1 except that 3-decanoyloxy-1-butyne was changed to the same amount of 3-acetyloxy-1-butyne, the solvent was changed to the same amount of diisopropyl ether, and the reaction time was changed to 48 hours. A similar operation was performed.
It was confirmed that the reaction rate reached 55.3%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 80.0% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 64.0% ee.
Comparative Example 5
10.0 mg (57 μmol) of 3-benzoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of a phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial, and the mixture is heated to a temperature of 30 ° C. For 48 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 68.0%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 40.1% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 18.7% ee.
Comparative Example 6
10.0 mg (45 μmol) of 3-decanoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2 ml of 10% acetone-phosphate buffer (pH = 7.0) are placed in a vial and mixed. The liquid was stirred at a temperature of 30 ° C. for 2 hours.
It was confirmed that the reaction rate had reached 48.3%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 20.3% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 21.7% ee.
Comparative Example 7
10.0 mg (45 μmol) of 3-decanoyloxy-1-butyne, 20 mg of lipase (“Lipase AH” manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), 5 mg of (+)-catechin, and 2 ml of 10% acetone-phosphate buffer (pH = 7.0) Was placed in a vial, and the mixture was stirred at a temperature of 30 ° C. for 2 hours.
It was confirmed that the reaction rate reached 56.6%. At this time, the S-form ester remained in the reaction solution, and its optical purity was 90.2% ee. Further, an R-form alcohol form was formed in the reaction solution, and its optical purity was 69.3% ee.
Industrial applicability
One optically active alkyne alcohol and the other optically active alkyne alcohol ester obtained by the method of the present invention are important compounds as raw materials or intermediates for synthesizing optically active compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and physiologically active substances.

Claims

(After correction) General formula [I]

A method for producing an optically active compound, characterized by leaving an ester of the other optically active alkyne alcohol represented by the following formula:
(In each of the above formulas, R ¹ is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and R ³ may have a substituent. A good linear or branched alkyl group having 9 to 12 carbon atoms is meant.)

The method according to claim ¹ , wherein R1 is a hydrogen atom or an unsubstituted linear alkyl group.

^{3. The process according} to claim 1, wherein (after correction) R3 is an n-nonyl group.

The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the alcohol is an aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms.

The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the ether organic solvent is diisopropyl ether and / or t-butyl methyl ether.

General formula [I ']

An ester of (R, S) alkyne alcohol represented by the formula (I) in the presence of a lipase capable of stereoselectively hydrolyzing either the R-form or the S-form of the ester in a mixed solvent of water and an organic solvent. Reacts with water to form the general formula [II]

To form one optically active alkyne alcohol represented by the general formula [III ']

A method for producing an optically active compound, characterized by leaving an ester of the other optically active alkyne alcohol represented by the following formula:
(In each of the above formulas, R ¹ is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and R ² may have a substituent. Each means a good aryl group)

General formula [I ']

An ester of (R, S) alkyne alcohol represented by the formula (I) in the presence of water or water and an organic solvent in the presence of a lipase and a polyphenol capable of stereoselectively hydrolyzing either the R-form or the S-form of the ester. Is reacted with water in a mixed solvent of the general formula [II]

8. The method according to claim 6, wherein R ¹ is a hydrogen atom or an unsubstituted linear alkyl group.

The method according to any one of claims 6 to 8, wherein R ² is a phenyl group.

The method according to any one of claims 6 to 9, wherein the organic solvent is a solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and isopropyl alcohol or a combination thereof.

The method according to any one of claims 7 to 10, wherein the polyphenol is a flavonoid derivative having a hydroxyl group.

The method according to any one of claims 7 to 10, wherein the polyphenol is a flavan derivative having a hydroxyl group.

13. The production method according to claim 12, wherein the flavan derivative having a hydroxyl group is a substance selected from the group consisting of catechin, gallocatechin, epicatechin and epigallocatechin or a combination thereof.

14. The method according to claim 13, wherein the flavan derivative having a hydroxyl group is catechin.

15. The method according to claim 1, wherein the lipase is an enzyme derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas or Candida.