JP3529821B2 - アミノ化された固体表面にカルボキシ基を有する生体分子を結合させる方法 - Google Patents
アミノ化された固体表面にカルボキシ基を有する生体分子を結合させる方法Info
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Description
に生体分子含有カルボキシ基を結合することによって種
々の表面の生体適合性を増強する方法に関する。
体内或いは体表面において使用する代用血管、合成の眼
球内レンズ、電極、カテーテル等、或いは体外の装置と
して人体に接続して手術や透析を援助する医療用装置が
よく知られている。しかしながら、医療用装置中での上
記のような生体材料の使用が、急速なトロンボゲンの作
用のような不利な人体反応を刺激することがある。種々
の血漿たんぱくは、可塑性の表面で血小板と線維素析出
を開始させる役割をする。これらの作用が血流を妨げる
ために、血管の収縮をもたらし、後に続く炎症性反応
が、医療用装置の機能の減少をもたらす。
不溶性であり、人体内或いは体表面上に置くか、体液に
接触するように考えられかつ製造される材料として定義
される。理想的には、生体材料は、血液凝固、組識死
亡、腫瘤形成、アレルギー反応、異物反応(拒絶反
応)、炎症性反応のような人体内で望ましくない反応を
誘発せず、意図した目的のために機能するように必要と
された強度、弾性、透過性、適応性のような物理的性質
を持ち、容易に浄化、製造、滅菌でき、人体に皮下埋設
されてかなりの時間に渡りその物理的性質と機能を保持
するものである。
とってまさに有益な効果を有する生物学的な液体及び/
又は組識と接触して機能する能力があれば、生体材料の
固体の表面は「生物学的適応性」を有するものとして特
徴付けられる。長期の生体適合性は、宿主有機体の障害
を減少させるために望まれる。生体材料のための改良さ
れた生体適合性への1つのアプローチは、発育因子、抗
菌物質、抗トロンボゲン剤及び細胞結合プロテインのよ
うな種々の「生体分子」を材料の表面に結合することで
ある。
のアプローチが提案されてきた。1つのそのようなアプ
ローチが、Solomon氏等の米国特許第4,52
1,564号に述べられている。この特許では、抗トロ
ンボゲン剤が固体のウレタン重合体支持材に結合され
る。ポリビニールアミンやポリアルキレンアミンのよう
な高分子物質のアミンが、アミノ化された表面を供給す
るために、第1に共有結合的にポリウレタン基質に結合
される。それから抗トロンボゲン剤が、共有結合的にア
ミノ化された基質に結合される。抗トロンボゲン形成剤
は、カルボジイミドを有する抗トロンボゲン剤をまず活
性化して共有結合的に結合させ、そして基質材料のアミ
ノ化された表面と反応させる。しかしながらFunah
ashi氏等がAnalytical Biochem
istry誌(126巻、第414−421ページ、1
982年発行)に「Preparation of T
hree Types of Heparin−Sep
harose and Their Binding
Activities to Thrombin an
d AntithrombinIII」と題して掲載し
た論文では、カルボジイミドを使用することによって親
和性クロマトグラフィー支持のために抗トロンボゲン剤
(ヘパリン)を結合し、その生体活性の多くと共に生体
分子を供給するカルボキシ基が、カルボジイミドに反応
し、それによってかなり抗トロンビンIII摂取を減少
させることが言及されている。
に結合された生体分子を有している生物学的適応性表面
を提供することが本発明の目的である。それらの生体活
性を保持する一方で、アミノ化された表面にカルボキシ
基を有する生体分子を共有結合的に結合することが本発
明の目的でもある。カルボジイミドの使用によって結合
された生体分子の生体活性を守ることも、本発明の目的
である。
ボジイミドと反応させることによって生体分子のカルボ
キシ基の活性化を達成し、カルボジイミド活性化生体分
子を固体表面と反応させて生体分子を共有結合的にアミ
ノ化された固体表面に結合させ、そして選択的に生体分
子にカルボキシ基を再生させ、アミノ化された固体の表
面に複数のカルボキシ基を有する生体分子を結合させる
方法を発見した。カルボキシ基の復元は、弱加水分解に
よってなし得る。限定されるものではないが、弱和加水
分解が、共有結合的に結合された生体分子に機能的カル
ボキシ基から生体分子とカルボジイミドの間での反応か
ら副産物として形成されたN−アシル尿素基を取り除
き、それによってアミノ化された固体表面から生体分子
を吸収することなく生体分子の機能の多くを回復する。
アミン機能化アクリルアミド含有ポリマーを有する基質
或いはアミン終結スペーサー分子を結合した基質などグ
ラフト重合されたアミン官能基を有している高分子物質
の基質のように、アミノ化された固体表面で使用でき
る。生体分子は、複数のカルボキシル官能基を有する生
体分子で、そして好ましくは例えばヘパリン、ストレプ
トキナーゼ、組識プラスミノゲン賦活物質(TPA)或
いはウロキナーゼのような非トロンボゲン血液適合性表
面或いはフィブロネクチンやラミニンのような細胞結合
プロテインを供給する能力があるものである。使用され
たカルボジイミドは、好ましくは化学構造がR1 N=C
=NR2 の水溶性カルボジイミドである。ここでR1 は
アルキル基かシクロアルキル基であり、R2 は例えば1
−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩や1−シクロヘキシル1−3−(2−
モルホリノエタン)カルボジイミドのようなアルキルア
ミンかシクロアルキルアミン基である。
回復は、カルボキシ基を回復するために効果的な時間に
渡って緩衝剤の存在下で表面と生体分子を培養すること
によって行なえる。好ましくは反応は、およそpH8〜
11の範囲、0〜70℃の温度範囲そして約1〜24時
間の範囲で実行する。例えば、結合させた生体分子を有
する表面を、水溶性炭酸水素ナトリウム(pH=8.
2)の1M溶液に浸し、3時間に渡って60℃で加熱す
る。生体分子とアミノ化された固体表面の間の化学結合
がそのまま保たれるので、この処理は選択的である。
た固体の表面が、合成或いは自然の材料で、生理的な液
体に不溶性であって、そして第一級或いは第二級アミン
基を含むものが望ましい。表面は、生物の組識及び/又
は液体と接触して機能するために作られている素子の一
個以上の表面である。素子のこのアミノ化された固体表
面のための基質は、例えば磨かれたチタンかステンレス
鋼のような種々の適当な金属、或いはポリウレタン、ポ
リビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、ポリエ
チレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリテ
トラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステ
ル、フルオロポリマー、ポリアクリレート(ポリメタク
リレートを含む)のようなポリマー、無機質或いは水酸
化リン灰石などのセラミックス、骨、皮膚、歯などの人
間や動物組織、木材、繊維素、圧縮炭素などの有機物質
そしてガラス、ゴム、木材などの他の自然の及び合成の
材料である。この発明に従って生物学的適応性表面と共
に供給され得る素子には、人工血管、分離管や膜、血液
酸素付加器管や膜、限外濾過膜、大動脈内バルーン、血
液嚢、カテーテル、縫合、柔軟な或いは剛性の組識人工
補装具、合成人工補装具、人工臓器、そしてコンタクト
レンズのような目のために水晶体を含む。限定されるも
のではないが、弱加水分解が、生体分子に共有結合的に
結合された機能的カルボキシ基からN−アシル尿素基を
取り除き、それによってアミノ化された固体表面から生
体分子を吸収することなく生体分子の機能の多くを回復
する。
二級アミンを持たないならば、基質材料にアミン含有化
学物質部分を結合させるか吸収させることによって、そ
のようなアミン基を表面に加えることができる。グラフ
トは共有結合或いはイオン化結合によってなされる。例
えば、ポリビニールアミンかポリアルキルイミンはSo
lomon氏等の米国特許第4,521,564号に開
示された方法によってポリウレタンに共有結合的に結合
させ得る。またたとえば、アミノシランは、Pinch
uk氏の米国特許5,053,048号に開示されてい
るように結合させることができる。さらに、たとえばH
offman氏等の米国特許第3,826,678号で
開示されるように、グラフト重合されたアクリルアミド
含有ポリマーは、放射線グラフト(アミン機能化が続
く)によって結合させることができる。アミン終端スペ
ーサー分子を結合した基質が望ましい。
分子或いは化合物であり、上記表面の表面から突出し、
生体分子を固定できる。スペーサーは生体分子の活性部
位を支持材から外側へ向けて保持し、能率的に体液に接
触させる。スペーサーは、それは分子の終端に対向して
位置する少なくとも2つ反応性官能基を有する有機的な
分子から得る。そのような基は、結合能力がある結合媒
体として固体表面への、そして生体分子へのスペーサー
の役目を果たす。スペーサー上の複数の反応性官能基
は、同一であるかもしれないし或いは異なるかもしれな
い。それらは固体表面に沿って生体分子から突出するカ
ルボキシル官能基を有する形態共有結合に利用可能なア
ミン官能基を供給する。支持材とスペーサー分子の間の
カップリング反応を遂行するには公知の方法を採用すれ
ばよい。本発明で使用できるスペーサーの適当な例とし
ては、例えばC2からC12のジアミン(たとえば、
1,6−ジアミノヘキサン)、エチレンジアミン四酢
酸、6−アミノカプロン酸、アミノプロピルトリエキシ
−シラン及びホモシステインチオラクトンがある。ポリ
ペプチドとプロテインは本発明でもスペーサーとして使
用できる。そして、もし所望ならば複数のカップリング
剤を同じ表面で使用できる。
いかなる生体分子でもあり得る。そして本発明によれ
ば、生体材料の生体適合性を改良するために、生体材料
の表面に結合される。生体分子は、内皮細胞発育因子、
上皮細胞発育因子、骨芽細胞発育因子、繊維芽細胞発育
因子、血小板由来発育因子、神経性の発育因子或いは血
管形成発育因子のような発育因子、或いはリゾチーム或
いはペニシリンのような抗菌物質、ヘパリン、分別され
たヘパリン(例えばAT−III列で)、ヘパラン、ヘ
パラン硫酸塩エステル、コンドロイチン硫酸塩エステ
ル、変性デキストラン、アルブミン、ストレプトキナー
ゼ、組識プラスミノゲン賦活物質(TPA)、或いはウ
ロキナーゼのような抗トロンボゲン剤フィブロネクチン
やラミニンのような細胞結合プロテイン、コラーゲンの
ようなトロンボゲン物質、或いはヒアルロン酸、キトサ
ン、メチルセルロースのような親水性ポリマー、及び他
のプロテイン、炭水化物、脂肪酸である。
に、好ましくは化学構造R1 N=C−NR2 の水溶性カ
ルボジイミドである。ここでR1 はアルキル基かシクロ
アルキル基、R2 は1−エチル−3−(3−ジメチル−
アミノプロピルカルボジイミド塩酸塩或いは1−シクロ
ヘキシル−3−(2−モルホリノエタン)カルボジイミ
ドのようなアルキルアミンかシクロアルキルアミン基で
ある。アミノ化された固体の表面への生体分子の反応結
合で第1のステップは、O−アシル尿素エステルを形成
するために、生体分子上のカルボキシ基とカルボジイミ
ド分子の間の反応である。これは化学式1に示すような
反応で、水溶液中で行なわれる。
好ましくは約pH5で冷たい溶液(0〜4℃)で行わせ
るとよい。生体分子はカルボジイミドと共に前処理し
て、アミノ化された支持体或いはカルボジイミドと接触
させ、生体分子とアミノ化された支持体を付随反応させ
る。この処理でカルボジイミドは、生体分子のカルボキ
シ基に反応し(化学式1)、不安定O−アシル尿素エス
テルを形成し(化学式2)、求核性の置換に影響する。
アミンとの反応が、適当なアミド結合の形成をもたらし
(化学式2)、生体分子の有効な固定化を生じさせる。
残りの活性化されたエステル基の部分が、加水分解を受
ける。一方、元のカルボキシ基をブロックしかつ生体活
性を弱めて、残りのものは比較的に安定したN−アシル
尿素基への分子内転位を受ける(化学式3)。
中の(2)は化学式2を示す。
回復は、カルボキシ基を回復するために効果的な時間に
渡って緩衝剤の存在下で表面と生体分子を培養すること
によって行なえる。好ましくは反応は、およそpH8〜
11の範囲、0〜70℃の温度範囲そして約1〜24時
間の範囲で行なう。例えば、結合させた生体分子を有す
る表面を、水溶性炭酸水素ナトリウム(pH=8.2)
の1M溶液に浸し、3時間に渡って60℃で加熱するこ
とができる。生体分子とアミノ化された固体の表面の間
のカルボキシ基による化学結合がそのまま保たれるの
で、このカルボキシ基機能性の回復のための処理は選択
的である。この反応は化学式4に示す通りである。
れたアクリルアミド表面と共に供給した。サンプルは、
Sherman Treatersコロナ試験機(型式
HT3、入力電圧650V、出力電圧13kV)を使用
してコロナ処理した。電極間隔5mmでシート材料の両
面に6列或いは12列で0.25kWを印加した。処理
されたシートは、アクリルアミド溶液100g毎に1.
75mlのセリウムイオン溶液(水に13.7gのセリ
ウム硝安と15.75gの発煙硝酸を混合して250m
lの水溶液とした)を加えて撹拌した脱泡していないア
クリルアミドの40重量%溶液に入れた。
に渡って反応させた。その後、試験試料をモノマー溶液
から取り除いて、徹底的に脱イオン水ですすいだ。それ
から、緩く結合されたポリマー分子鎖を取り除くため
に、試験試料を60℃の水中で一晩培養した。それから
グラフト重合されたゲルでカルボン酸基を添加するため
に、サンプルを60℃において0.2Mの炭酸塩緩衝剤
(pH=10.5)に浸した。その後、0.5Mのエチ
レンジアミン−2HClと0.5Mの4−モルホルノエ
タンスルホン酸を含有しpH=5.0とした緩衝液でサ
ンプルを培養することによって、これらのグループにエ
チレンジアミンを結合させた。水溶性カルボジイミド
は、0.1Mの濃度になり、アミノ化は室温で1時間行
なわれた。それから試験試料を、0.2Mの酢酸エステ
ル緩衝剤(pH=4.6)と1MのNaClと十分な水
量で徹底的にすすいだ。
共有結合的に結合されたヘパリンを有するアミノ化され
たポリウレタンサンプルとした。共有結合形の結合は、
室温とそれ以下の低温条件(氷浴)の両方で比較試験し
た。試験試料は、ブタの腸管の粘膜からとったヘパリン
5mg/mlの緩衝液(0.5Mの4−モルホルノエタ
ンスルホン酸、pH=5.0)からなる冷たい溶液に浸
した。水溶性カルボジイミド(1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)は
0.01Mの濃度とした。試験試料は溶液中で撹拌し
て、6時間に渡って反応させた。それから溶液を静かに
デカンターに移し、サンプルを徹底的に脱イオン水と1
MのNaClと1MのNaHCO3ですすぎ、脱イオン
水で再びすすいだ。試験試料の1つのグループを、Na
HCO3の1M溶液に60℃において3時間浸し、その
後脱イオン水で付加的にすすいだ。サンプルは、生体活
性試験まで0.2Mのリン酸塩(pH=6.8)内に貯
蔵した。培養した抗トロンビンIIIを有する表面との
接触によってトロンビンが不活性化される程度を決める
ことによって生体活性試験を行なった。結果として単位
表面ごとに活性化されたトロンビンの量を表1で示す。
明によるアクリルアミドグラフト重合基質に結合させた
ものである。加水分解されたアクリルアミドグラフト重
合試験試料を、0.5Mのエチレンジアミン(pH=
5.0)で緩衝した0.5Mのモルホルノエタンスルホ
ン酸(MES)溶液に加えた。この溶液に1−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
(EDC)を0.005Mの最終濃度に達するまで加
え、撹拌しつつ室温において1/2時間反応させた。サ
ンプルを脱イオン水中で短時間すすいだ後、室温におい
て1/2時間撹拌しつつ、0.5重量%グルタルアルデ
ヒド/0.1Mホウ酸塩溶液(pH=9.0)に浸し
た。その後、サンプルを脱イオン水で徹底的に水洗し、
続いて1重量%ポリエチレンイミン/0.1Mホウ酸塩
溶液(pH=9.0)にサンプルを1/4時間入れ、室
温で撹拌した。イミンリンケージと遊離アルデヒド基の
減少によって表面を安定化する0.1Mのナトリウムシ
アノボロボランを含む0.2M酢酸エステル緩衝溶液
(pH=4.6)での処理によってサンプルのアミン機
能化が生じた。
ジイミドと反応させてフィブロネクチン分子のカルボキ
シ基を活性化し、かつカルボジイミド活性化フィブロネ
クチン分子をアミン機能化基質表面と反応させることに
よって、フィブロネクチンをアミン機能化された基質表
面上へ固定させた。アミン機能化基質を、0.22mg
/mlの親和物質(4.556重量%のフィブロネクチ
ン)を含む0.5MのMES緩衝溶液(pH=5.0)
に加え、そして0.1Mの最終濃度に達するまでEDC
をこの溶液に加えた。撹拌しつつこの反応を3時間に渡
って0〜4℃の温度で行なわせた。そして、試験試料を
十分な量の脱イオン水、1MのNaClと1MのNaH
CO3 ですすぎ、さらに再び脱イオン水ですすいだ。カ
ルボキシ基の回復を、その後弱加水分解によって行なわ
せた。フィブロネクチン分子を有するサンプルを、1M
のNaHCO3 溶液(pH=8.2)中において37℃
で8時間培養した。
明によるアクリルアミドグラフト重合基質に結合させた
ものである。加水分解されたアクリルアミドグラフト重
合試験試料を、pH=4に調整した0.1重量%ポリエ
チレンイミン溶液に入れた。この溶液に1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(E
DC)を0.01Mの最終濃度に達するまで加えた。撹
拌しつつこの反応を1/2時間に渡って室温で行なわせ
た。それからフィブロネクチンを実施例3の試験試料に
固定した。
有結合的に結合された生体分子を有する生物学的適応性
表面であって、生体活性を保持する一方で、アミノ化さ
れた表面にカルボキシ基を有する生体分子を共有結合的
に結合したものを容易に得ることができるようになり、
これによって生体分子の生体活性を効率的に守ることこ
とができるようになるという効果が得られる。
Claims (14)
- 【請求項1】 以下のステップからなる、アミノ化され
た固体表面にカルボキシ基を有する生体分子を結合させ
る方法。 (a)上記生体分子をカルボジイミドと反応させ、上記
生体分子のカルボキシ基を活性化し、 (b)カルボジイミド活性化した上記生体分子を上記固
体表面と反応させ、上記固体表面に生体分子を共有結合
させ、 (c)上記ステップ(a)の間に失っている上記生体分
子へのカルボキシ基機能性を選択的に回復させる。 - 【請求項2】 上記カルボキシ基機能性の選択的な回復
が、弱加水分解によってなされる請求項1の方法。 - 【請求項3】 以下のステップからなる、アミノ化され
た固体表面にカルボキシ基を有する生体分子を結合させ
る方法。 (a)上記生体分子をカルボジイミドと反応させ、上記
生体分子のカルボキシ基を活性化し、 (b)カルボジイミド活性化した上記生体分子を上記固
体表面と反応させ、上記固体表面に上記生体分子を共有
結合させ、 (c)共有結合された上記生体分子からN−アシル尿素
基を取り除く。 - 【請求項4】 上記N−アシル尿素基の除去が、弱加水
分解によってなされる請求項3の方法。 - 【請求項5】 上記固体表面が、固体の基質にグラフト
重合されたアミン機能基を有するポリマーを含む請求項
1または3の方法。 - 【請求項6】 上記ポリマーが、アミン基により機能化
されたアクリルアミドポリマーである請求項5の方法。 - 【請求項7】 上記固体の基質が、ポリウレタン、シリ
コーンエラストマー、ポリオレフィン、フルオロポリマ
ー、ポリエステル及びポリアクリレートからなるグルー
プから選択された高分子物質の基質である請求項5の方
法。 - 【請求項8】 上記生体分子が、発育因子、抗菌物質、
抗トロンボゲン剤、細胞結合プロテインからなるグルー
プから選択された請求項1または3の方法。 - 【請求項9】 上記生体分子がヘパリンである請求項8
の方法。 - 【請求項10】 上記生体分子がフィブロネクチンであ
る請求項8の方法。 - 【請求項11】 上記カルボジイミドは、化学構造R1
N=C=NR2を有し、R1がアルキル基或いはシクロ
アルキル基であり、R2がアルキルアミンかシクロアル
キルアミン基である請求項1または3の方法。 - 【請求項12】 上記カルボジイミドが、1−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩
酸塩である請求項11の方法。 - 【請求項13】 上記弱加水分解を、0〜70℃の温度
範囲で行なう請求項2または4の方法。 - 【請求項14】 上記弱加水分解をおよそpH8〜11
の範囲で行なう請求項2または4の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/005,711 | 1993-01-19 | ||
US08/005,711 US5350800A (en) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | Method for improving the biocompatibility of solid surfaces |
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ID=21717311
Family Applications (1)
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