JP3524876B2 - 転移マーカーとして、および特定の癌の診断のために、ｐｌａ２を使用する方法 - Google Patents
転移マーカーとして、および特定の癌の診断のために、ｐｌａ２を使用する方法Info
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- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Description
【０００１】序言
本発明は１９９８年１０月２０日に出願された米国特許
出願第０９／１７５，５０４号の継続出願であり、これ
は１９９８年７月８日に出願された米国特許出願第０９
／１１１，９３８号の一部継続出願であり、これは１９
９８年２月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／
０７５，５０４号の一部継続出願である。
出願第０９／１７５，５０４号の継続出願であり、これ
は１９９８年７月８日に出願された米国特許出願第０９
／１１１，９３８号の一部継続出願であり、これは１９
９８年２月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／
０７５，５０４号の一部継続出願である。
【０００２】発明の分野
本発明は、転移していない癌を転移の開始について監視
するための、また転移癌を診断するための、転移マーカ
ーとしてのＰＬＡ2の使用に関する。本発明においてＰ
ＬＡ2は前立腺癌、胸部癌、結腸直腸癌、卵巣癌および
精巣癌を含めた多数の異なる転移癌の転移マーカーであ
ることが証明された。本発明はまた、患者において胸部
癌、卵巣癌および精巣癌を含めた特定の癌を、これらの
患者のＰＬＡ2レベルを監視することにより、進行、緩
解、療法に対する応答、および安定化について監視する
方法に関する。さらに本発明は、精巣癌および卵巣癌を
含めた癌を伴うことがまだ診断されていない個体におい
て、ＰＬＡ2レベル上昇を検出することによりこれらの
癌の判定を補助する方法に関する。
するための、また転移癌を診断するための、転移マーカ
ーとしてのＰＬＡ2の使用に関する。本発明においてＰ
ＬＡ2は前立腺癌、胸部癌、結腸直腸癌、卵巣癌および
精巣癌を含めた多数の異なる転移癌の転移マーカーであ
ることが証明された。本発明はまた、患者において胸部
癌、卵巣癌および精巣癌を含めた特定の癌を、これらの
患者のＰＬＡ2レベルを監視することにより、進行、緩
解、療法に対する応答、および安定化について監視する
方法に関する。さらに本発明は、精巣癌および卵巣癌を
含めた癌を伴うことがまだ診断されていない個体におい
て、ＰＬＡ2レベル上昇を検出することによりこれらの
癌の判定を補助する方法に関する。
【０００３】発明の背景
細胞外ホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）酵素は、細胞増
殖、走化性および炎症を含めた多様な応答を仲介すると
思われる。細胞外ＰＬＡ2酵素には２つの主グループが
ある：膵またはグループＩ：およびリウマチ様関節炎滑
液（ＲＡＳＦ）またはグループＩＩ。グループＩの酵素
は、消化において、ならびに増殖および走化性の調節に
おいて機能する。現在ＲＡＳＦ−ＰＬＡ2は、関節炎、
敗血症および肺傷害を含めた炎症反応において役割をも
つと主に考えられている。ＲＡＳＦ−ＰＬＡ2レベル
は、ｍＲＮＡの段階で、インターロイキン−６、インタ
ーロイキン−１および腫瘍壊死因子を含めた多様な物質
により調節される。これらはすべて炎症反応に関与す
る。以下において用いる”ＰＬＡ2”は、グループＩＩ
またはＲＡＳＦ−ＰＬＡ2を表す。ＰＬＡ2には、天然Ｐ
ＬＡ2（全体または分解物）、ＰＬＡ2を含む天然の分子
複合体、または化学的に修飾された天然ＰＬＡ2が含ま
れる。
殖、走化性および炎症を含めた多様な応答を仲介すると
思われる。細胞外ＰＬＡ2酵素には２つの主グループが
ある：膵またはグループＩ：およびリウマチ様関節炎滑
液（ＲＡＳＦ）またはグループＩＩ。グループＩの酵素
は、消化において、ならびに増殖および走化性の調節に
おいて機能する。現在ＲＡＳＦ−ＰＬＡ2は、関節炎、
敗血症および肺傷害を含めた炎症反応において役割をも
つと主に考えられている。ＲＡＳＦ−ＰＬＡ2レベル
は、ｍＲＮＡの段階で、インターロイキン−６、インタ
ーロイキン−１および腫瘍壊死因子を含めた多様な物質
により調節される。これらはすべて炎症反応に関与す
る。以下において用いる”ＰＬＡ2”は、グループＩＩ
またはＲＡＳＦ−ＰＬＡ2を表す。ＰＬＡ2には、天然Ｐ
ＬＡ2（全体または分解物）、ＰＬＡ2を含む天然の分子
複合体、または化学的に修飾された天然ＰＬＡ2が含ま
れる。
【０００４】膜随伴ホスホリパーゼＡ2（Ｍ−ＰＬＡ2）
は、ヒトの胸部癌において腫瘍細胞のプロセスおよび転
移に役割をもつと考えられる５つの因子のひとつとして
示されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓ
ｕｒｇｅｒｙ，１９９５，１１７，６０１−６０８）。
さらに、遠隔転移を伴う胸部癌患者および硬性癌を伴う
患者においては、他の組織学的タイプと比較して高いＭ
−ＰＬＡ2レベルが報告されている（Ｙａｍａｓｈｉｔ
ａ，Ｃａｎｃｅｒ，１９９４，６９，１１６６−１１７
０）。ＰＬＡ2は識別度が低い胃癌細胞において専ら発
現し、この腫瘍の侵襲帯域で増強されるらしいとも報告
されている（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．
Ｃａｎｃｅｒ，１９９３，６８（１），１０３−１１
１）。Ｍ−ＰＬＡ2増加は３つの胃癌細胞系（ＭＫＮ２
８、ＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＡＺ５２１）、膵癌細胞系
（ＳＵＩＴ−２）、結腸癌細胞系（ＳＷ１１１６）およ
び肝芽腫癌細胞系（ＨｕＨ−６）においても検出された
（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ
Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９４，２２８，９１−
９９）。さらに、肺、胸部および消化器官にＴ２〜Ｔ４
腫瘍またはＩＩ〜ＩＶ期癌を伴う患者は、Ｉ期およびＴ
１癌と比較して有意に高いレベルのＭ−ＰＬＡ2をもっ
ていた。
は、ヒトの胸部癌において腫瘍細胞のプロセスおよび転
移に役割をもつと考えられる５つの因子のひとつとして
示されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓ
ｕｒｇｅｒｙ，１９９５，１１７，６０１−６０８）。
さらに、遠隔転移を伴う胸部癌患者および硬性癌を伴う
患者においては、他の組織学的タイプと比較して高いＭ
−ＰＬＡ2レベルが報告されている（Ｙａｍａｓｈｉｔ
ａ，Ｃａｎｃｅｒ，１９９４，６９，１１６６−１１７
０）。ＰＬＡ2は識別度が低い胃癌細胞において専ら発
現し、この腫瘍の侵襲帯域で増強されるらしいとも報告
されている（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．
Ｃａｎｃｅｒ，１９９３，６８（１），１０３−１１
１）。Ｍ−ＰＬＡ2増加は３つの胃癌細胞系（ＭＫＮ２
８、ＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＡＺ５２１）、膵癌細胞系
（ＳＵＩＴ−２）、結腸癌細胞系（ＳＷ１１１６）およ
び肝芽腫癌細胞系（ＨｕＨ−６）においても検出された
（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ
Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９４，２２８，９１−
９９）。さらに、肺、胸部および消化器官にＴ２〜Ｔ４
腫瘍またはＩＩ〜ＩＶ期癌を伴う患者は、Ｉ期およびＴ
１癌と比較して有意に高いレベルのＭ−ＰＬＡ2をもっ
ていた。
【０００５】ＰＬＡ2レベルは、胃癌、胸部癌、膵癌、
胆管癌、肺癌、肝癌、食道癌および子宮癌ならびに硬性
腹水癌を含めた多様なタイプの癌を伴う患者の腹水およ
び胸水中で上昇することも報告されている（Ａｂｅ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｒｅｄ．Ｏ
ｎｃｏｌ．），１９９７，７４，２４５−２５０）。
胆管癌、肺癌、肝癌、食道癌および子宮癌ならびに硬性
腹水癌を含めた多様なタイプの癌を伴う患者の腹水およ
び胸水中で上昇することも報告されている（Ａｂｅ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｒｅｄ．Ｏ
ｎｃｏｌ．），１９９７，７４，２４５−２５０）。
【０００６】さらに、米国特許第５，７４７，２６５号
には、細胞、組織または体液中のＰＬＡ2タンパク質ま
たはＰＬＡ2 ｍＲＮＡを検出するための診断アッセイ
が開示され、これは癌、特に前立腺癌の存在を検出する
ために採用できる。ＰＬＡ2タンパク質レベルを定量す
るこの方法は、良性前立腺過形成と前立腺癌を識別する
のに特に有用である。
には、細胞、組織または体液中のＰＬＡ2タンパク質ま
たはＰＬＡ2 ｍＲＮＡを検出するための診断アッセイ
が開示され、これは癌、特に前立腺癌の存在を検出する
ために採用できる。ＰＬＡ2タンパク質レベルを定量す
るこの方法は、良性前立腺過形成と前立腺癌を識別する
のに特に有用である。
【０００７】患者のＰＬＡ2レベルを用いて各種癌を転
移の開始について診断および監視できることが、今回見
出された。患者の体液中のＰＬＡ2量を測定するのは、
患者において各種癌を診断し、また特定の癌の進行、緩
解、療法に対する応答、および安定化を監視するのに有
用であることも見出された。
移の開始について診断および監視できることが、今回見
出された。患者の体液中のＰＬＡ2量を測定するのは、
患者において各種癌を診断し、また特定の癌の進行、緩
解、療法に対する応答、および安定化を監視するのに有
用であることも見出された。
【０００８】発明の概要
これらおよび他の目標を達成するために、本発明の目的
は、転移していない各種癌を転移の開始について監視す
る方法であって、転移の有無が分かっていない癌を伴う
患者を判定し、この患者から得た生物学的流体中のＰＬ
Ａ2量を測定することを含み、その際、試料のＰＬＡ2レ
ベル上昇は転移の指標である方法を提供することであ
る。本明細書に示すように、ＰＬＡ2は、前立腺癌、胸
部癌、結腸直腸癌、卵巣癌および精巣癌を含めた癌の転
移マーカーである。
は、転移していない各種癌を転移の開始について監視す
る方法であって、転移の有無が分かっていない癌を伴う
患者を判定し、この患者から得た生物学的流体中のＰＬ
Ａ2量を測定することを含み、その際、試料のＰＬＡ2レ
ベル上昇は転移の指標である方法を提供することであ
る。本明細書に示すように、ＰＬＡ2は、前立腺癌、胸
部癌、結腸直腸癌、卵巣癌および精巣癌を含めた癌の転
移マーカーである。
【０００９】本発明の他の目的は、患者において転移癌
を診断する方法であって、患者から生物学的流体試料を
採取し；そして生物学的流体試料のＰＬＡ2レベルを検
出することを含み、その際、試料のＰＬＡ2レベル上昇
は転移癌の指標である方法を提供することである。
を診断する方法であって、患者から生物学的流体試料を
採取し；そして生物学的流体試料のＰＬＡ2レベルを検
出することを含み、その際、試料のＰＬＡ2レベル上昇
は転移癌の指標である方法を提供することである。
【００１０】本発明の他の目的は、胸部癌、卵巣癌およ
び精巣癌を含めた癌を、これらの癌に罹患している患者
において進行、緩解、療法に対する応答、および安定化
について監視する方法であって、選択した時期に患者か
ら得た生物学的流体試料のＰＬＡ2レベルを測定するこ
とを含み、その際、ＰＬＡ2測定レベルの経時的上昇は
進行性癌の指標であり、ＰＬＡ2測定レベルの経時的低
下は癌の緩解または療法に対する応答の指標であり、Ｐ
ＬＡ2測定レベルの経時的無変化は癌の安定化の指標で
ある方法を提供することである。
び精巣癌を含めた癌を、これらの癌に罹患している患者
において進行、緩解、療法に対する応答、および安定化
について監視する方法であって、選択した時期に患者か
ら得た生物学的流体試料のＰＬＡ2レベルを測定するこ
とを含み、その際、ＰＬＡ2測定レベルの経時的上昇は
進行性癌の指標であり、ＰＬＡ2測定レベルの経時的低
下は癌の緩解または療法に対する応答の指標であり、Ｐ
ＬＡ2測定レベルの経時的無変化は癌の安定化の指標で
ある方法を提供することである。
【００１１】本発明の他の目的は、卵巣癌または精巣癌
を伴うことがまだ診断されていない患者においてそれら
の癌の診断を補助する方法であって、癌に罹患している
疑いのある患者から得た生物学的流体試料のＰＬＡ2レ
ベル上昇を検出することを含む方法を提供することであ
る。
を伴うことがまだ診断されていない患者においてそれら
の癌の診断を補助する方法であって、癌に罹患している
疑いのある患者から得た生物学的流体試料のＰＬＡ2レ
ベル上昇を検出することを含む方法を提供することであ
る。
【００１２】本発明の他の目的、特色、利点および態様
は、以下の記載から当業者に明らかになるであろう。た
だし以下の記載および具体例は本発明の好ましい態様を
示すものではあるが、説明のために挙げたにすぎないこ
とを理解すべきである。以下の記載を読むことにより、
また本明細書の他の部分を読むことにより、開示した発
明の精神および範囲内において多様な変更および修正が
当業者に自明であろう。
は、以下の記載から当業者に明らかになるであろう。た
だし以下の記載および具体例は本発明の好ましい態様を
示すものではあるが、説明のために挙げたにすぎないこ
とを理解すべきである。以下の記載を読むことにより、
また本明細書の他の部分を読むことにより、開示した発
明の精神および範囲内において多様な変更および修正が
当業者に自明であろう。
【００１３】発明の記載
癌の検出、診断、監視、病期判定（ｓｔａｇｉｎｇ）、
および予後判定に用いる方法は、癌に罹患している患者
の結果にとって重要である。癌患者を初期療法後および
合併療法中、緊密に監視して療法に対する応答を判定
し、持続性もしくは再発性の疾患または転移を検出す
る。癌に対処する他の重要なステップは、患者の疾患の
病期を判定することである。病期判定は予後にとって重
要となる可能性があり、最適療法を計画するための基準
を与える。一般に癌の病理学的病期判定は臨床的病期判
定より好ましい。前者はより精確な予後判定を与えるか
らである。ただし臨床的病期判定は、病理学的病期判定
と少なくとも同程度に精確であれば、好ましい。これは
病理学的評価に用いる組織を得るための侵襲的方法によ
らないからである。癌の病期判定は、細胞、組織または
体液中に異なる侵襲期を識別しうる新たなマーカーを検
出することによって、改善されるであろう。したがっ
て、癌が転移しているか否かを判定し、転移していない
ヒトにおいて転移の開始に関して癌を監視するために、
癌の再発の検出に際してより感度が高くかつ特異性であ
る癌マーカー、ヒトにおいて癌の病期を判定するための
感度および精度の向上した方法が求められている。
および予後判定に用いる方法は、癌に罹患している患者
の結果にとって重要である。癌患者を初期療法後および
合併療法中、緊密に監視して療法に対する応答を判定
し、持続性もしくは再発性の疾患または転移を検出す
る。癌に対処する他の重要なステップは、患者の疾患の
病期を判定することである。病期判定は予後にとって重
要となる可能性があり、最適療法を計画するための基準
を与える。一般に癌の病理学的病期判定は臨床的病期判
定より好ましい。前者はより精確な予後判定を与えるか
らである。ただし臨床的病期判定は、病理学的病期判定
と少なくとも同程度に精確であれば、好ましい。これは
病理学的評価に用いる組織を得るための侵襲的方法によ
らないからである。癌の病期判定は、細胞、組織または
体液中に異なる侵襲期を識別しうる新たなマーカーを検
出することによって、改善されるであろう。したがっ
て、癌が転移しているか否かを判定し、転移していない
ヒトにおいて転移の開始に関して癌を監視するために、
癌の再発の検出に際してより感度が高くかつ特異性であ
る癌マーカー、ヒトにおいて癌の病期を判定するための
感度および精度の向上した方法が求められている。
【００１４】たとえば前立腺癌は、皮膚癌を除いて成人
男性に最も多い悪性疾患であり、米国で次第に増加して
いる健康上の問題である。１９９６年には米国だけで４
１，４００人の死亡がこの疾患の結果であると推定され
た。これは、前立腺癌が同集団内で最も一般的な死因で
ある肺癌に次ぐことを示す。しかしより早期に、癌が前
立腺に限局されているとき診断および治療すれば、治癒
の機会は著しく高い。さらに、個人にとって治療の決断
は、その個人にある前立腺癌の病期と関連する。前立腺
癌の拡散の一般分類は米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）によ
り確立された。ＡＵＡは前立腺腫瘍をＡ〜Ｄの４期に分
類する。病期Ａ（前立腺内の顕微癌）はさらに病期Ａ１
とＡ２に下位分類される。下位病期（ｓｕｂ−ｓｔａｇ
ｅ）Ａ１は、前立腺内の１部位に限局された識別性の良
好な癌である。治療には一般に観察、根治前立腺摘出、
または放射線療法が含まれる。下位病期Ａ２は、前立腺
内の多数部位における、識別性の中程度ないし乏しい癌
である。治療には一般に根治前立腺摘出または放射線療
法が含まれる。病期Ｂは前立腺内の触診可能な塊を特徴
とし、同様に病期Ｂ１とＢ２に下位分類される。下位病
期Ｂ１においては、癌が前立腺の１葉に小結節を形成す
る。下位病期Ｂ２においては、癌が大きな結節または多
数の結節を形成するか、または前立腺の両葉に生じる。
下位病期Ｂ１およびＢ２の治療は両方とも、根治前立腺
摘出または放射線療法を伴う。病期Ｃは、前立腺の大部
分または全体を伴う大きな癌塊であり、同様にさらに２
病期に下位分類される。下位病期Ｃ１は、連続塊を形成
した癌を特徴とし、これは前立腺以外に広がっている可
能性がある。下位病期Ｃ２は、周囲組織に侵襲した連続
塊を形成している癌を特徴とする。下位病期Ｃ１および
Ｃ２両方の治療が、癌に対抗する薬物を用いる、または
用いない放射線療法である。第４病期である病期Ｄは転
移癌であり、同様に２病期に下位分類される。下位病期
Ｄ１は、骨盤のリンパ節内に出現した癌を特徴とする。
下位病期Ｄ２は、リンパ節以外の組織内に出現した癌を
特徴とする。下位病期Ｄ１およびＤ２両方の治療が、癌
および痛みに対抗する全身薬物療法である。
男性に最も多い悪性疾患であり、米国で次第に増加して
いる健康上の問題である。１９９６年には米国だけで４
１，４００人の死亡がこの疾患の結果であると推定され
た。これは、前立腺癌が同集団内で最も一般的な死因で
ある肺癌に次ぐことを示す。しかしより早期に、癌が前
立腺に限局されているとき診断および治療すれば、治癒
の機会は著しく高い。さらに、個人にとって治療の決断
は、その個人にある前立腺癌の病期と関連する。前立腺
癌の拡散の一般分類は米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）によ
り確立された。ＡＵＡは前立腺腫瘍をＡ〜Ｄの４期に分
類する。病期Ａ（前立腺内の顕微癌）はさらに病期Ａ１
とＡ２に下位分類される。下位病期（ｓｕｂ−ｓｔａｇ
ｅ）Ａ１は、前立腺内の１部位に限局された識別性の良
好な癌である。治療には一般に観察、根治前立腺摘出、
または放射線療法が含まれる。下位病期Ａ２は、前立腺
内の多数部位における、識別性の中程度ないし乏しい癌
である。治療には一般に根治前立腺摘出または放射線療
法が含まれる。病期Ｂは前立腺内の触診可能な塊を特徴
とし、同様に病期Ｂ１とＢ２に下位分類される。下位病
期Ｂ１においては、癌が前立腺の１葉に小結節を形成す
る。下位病期Ｂ２においては、癌が大きな結節または多
数の結節を形成するか、または前立腺の両葉に生じる。
下位病期Ｂ１およびＢ２の治療は両方とも、根治前立腺
摘出または放射線療法を伴う。病期Ｃは、前立腺の大部
分または全体を伴う大きな癌塊であり、同様にさらに２
病期に下位分類される。下位病期Ｃ１は、連続塊を形成
した癌を特徴とし、これは前立腺以外に広がっている可
能性がある。下位病期Ｃ２は、周囲組織に侵襲した連続
塊を形成している癌を特徴とする。下位病期Ｃ１および
Ｃ２両方の治療が、癌に対抗する薬物を用いる、または
用いない放射線療法である。第４病期である病期Ｄは転
移癌であり、同様に２病期に下位分類される。下位病期
Ｄ１は、骨盤のリンパ節内に出現した癌を特徴とする。
下位病期Ｄ２は、リンパ節以外の組織内に出現した癌を
特徴とする。下位病期Ｄ１およびＤ２両方の治療が、癌
および痛みに対抗する全身薬物療法である。
【００１５】しかし現在の前立腺癌病期判定法には限界
がある。前立腺癌を診断するための既存の方法、たとえ
ば前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、指診および経尿道超音
波検査は、前立腺癌病期Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを識別する
のが難しい。事実、既存のＰＳＡ診断検査で検出される
のは、良性過形成（ＢＰＨ）の２０〜２８％、および正
常集団より約９９％高い血中ＰＳＡレベルを伴う前立腺
癌患者の６２〜８１％である。さらに、最初にＡ２、Ｂ
またはＣと病期判定される前立腺癌の５０％が転移して
おり、実際には病期Ｄである。しかし転移癌を伴う患者
の予後は乏しく、限局性癌のものと著しく異なる療法が
必要であるので、転移の正確な確認が重要である。
がある。前立腺癌を診断するための既存の方法、たとえ
ば前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、指診および経尿道超音
波検査は、前立腺癌病期Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを識別する
のが難しい。事実、既存のＰＳＡ診断検査で検出される
のは、良性過形成（ＢＰＨ）の２０〜２８％、および正
常集団より約９９％高い血中ＰＳＡレベルを伴う前立腺
癌患者の６２〜８１％である。さらに、最初にＡ２、Ｂ
またはＣと病期判定される前立腺癌の５０％が転移して
おり、実際には病期Ｄである。しかし転移癌を伴う患者
の予後は乏しく、限局性癌のものと著しく異なる療法が
必要であるので、転移の正確な確認が重要である。
【００１６】精巣癌を伴う患者の最高２５％において、
同様に不正確な初期診断が起きている。ところが進行性
と思われる精巣癌の生存可能性は米国白人男性について
は０．２％である。精巣癌の原因は分かっていないが、
先天性および後天性両方の要因が付随する。治療の観点
からは、精巣癌は精上皮腫以外と精上皮腫の２つの主カ
テゴリーに分類される。精上皮腫以外について慣用され
る病期判定システムでは、病期Ａの病変は精巣に限局さ
れ；病期Ｂでは後腹膜腔に局所リンパ節併発があり；病
期Ｃでは遠隔転移がある。精上皮腫については、Ｉ期病
変は精巣に限局され；ＩＩ期では病変は後腹膜腔リンパ
節に拡散し；ＩＩＩ期では病変は横隔膜上リンパ節また
は内臓併発を伴う。
同様に不正確な初期診断が起きている。ところが進行性
と思われる精巣癌の生存可能性は米国白人男性について
は０．２％である。精巣癌の原因は分かっていないが、
先天性および後天性両方の要因が付随する。治療の観点
からは、精巣癌は精上皮腫以外と精上皮腫の２つの主カ
テゴリーに分類される。精上皮腫以外について慣用され
る病期判定システムでは、病期Ａの病変は精巣に限局さ
れ；病期Ｂでは後腹膜腔に局所リンパ節併発があり；病
期Ｃでは遠隔転移がある。精上皮腫については、Ｉ期病
変は精巣に限局され；ＩＩ期では病変は後腹膜腔リンパ
節に拡散し；ＩＩＩ期では病変は横隔膜上リンパ節また
は内臓併発を伴う。
【００１７】精巣癌の最も一般的症状は、痛みを伴わな
い精巣肥大である。精巣内出血により生じる急性精巣痛
は約１０％の症例で起きる。受診に際し患者は無症状で
ある場合がしばしばあるが、約１０％は背痛、咳、また
は下肢浮腫を示す場合がある。精巣塊または精巣の広汎
肥大を、大部分の場合身体検査で検出できる。この疾患
の診断および治療には、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン
（ｈＣＧ）、アルファ−フェトプロテインおよびＬＤＨ
を含めた数種類の生化学的マーカーが用いられる。しか
し初期誤診率が高いことにより明らかなように、より良
いマーカーが必要である。
い精巣肥大である。精巣内出血により生じる急性精巣痛
は約１０％の症例で起きる。受診に際し患者は無症状で
ある場合がしばしばあるが、約１０％は背痛、咳、また
は下肢浮腫を示す場合がある。精巣塊または精巣の広汎
肥大を、大部分の場合身体検査で検出できる。この疾患
の診断および治療には、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン
（ｈＣＧ）、アルファ−フェトプロテインおよびＬＤＨ
を含めた数種類の生化学的マーカーが用いられる。しか
し初期誤診率が高いことにより明らかなように、より良
いマーカーが必要である。
【００１８】最も広く用いられている上皮卵巣癌マーカ
ーＣＡ１２５も、感度および特異性を欠くと報告された
（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９８，２８０
（８）７１９−７２３）。１９９５年には、推定で２
６，６００の新たな卵巣癌の症例が米国内で診断され
た。ほぼ７０人中１人の女性がその生涯に卵巣癌を発症
するであろう。推定で１４，５００人が卵巣癌のため死
亡した。女性生殖系の他のいかなる癌より多数の死因で
ある。
ーＣＡ１２５も、感度および特異性を欠くと報告された
（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９８，２８０
（８）７１９−７２３）。１９９５年には、推定で２
６，６００の新たな卵巣癌の症例が米国内で診断され
た。ほぼ７０人中１人の女性がその生涯に卵巣癌を発症
するであろう。推定で１４，５００人が卵巣癌のため死
亡した。女性生殖系の他のいかなる癌より多数の死因で
ある。
【００１９】卵巣癌は認識できる症状を引き起こさない
場合がしばしばある。しかし可能性のある若干の警告信
号は、４０歳を過ぎた女性における体液の蓄積による腹
部拡張または漠然とした消化障害（不快感、ガスまたは
膨満）である；稀に、膣異常出血がある。定期的な完全
骨盤検査が重要である；パパニコロー試験では卵巣癌を
検出できない。４０歳を過ぎた女性には各年の骨盤検査
を推奨する。
場合がしばしばある。しかし可能性のある若干の警告信
号は、４０歳を過ぎた女性における体液の蓄積による腹
部拡張または漠然とした消化障害（不快感、ガスまたは
膨満）である；稀に、膣異常出血がある。定期的な完全
骨盤検査が重要である；パパニコロー試験では卵巣癌を
検出できない。４０歳を過ぎた女性には各年の骨盤検査
を推奨する。
【００２０】大部分の癌と同様に、卵巣癌のリスクは年
齢と共に高まる。６０歳を過ぎた女性にこの率が最も高
い。子供をもった経験のない女性は、経験のある女性よ
り卵巣癌を発症する可能性が２倍高い。既に胸部癌、腸
癌または直腸癌を診断された女性は、卵巣癌を発症する
リスクが高いと思われる。初回妊娠の年齢が若いほど、
閉経が早いほど、また経口避妊薬の使用は、卵巣癌のリ
スクを低下させるように思われる。
齢と共に高まる。６０歳を過ぎた女性にこの率が最も高
い。子供をもった経験のない女性は、経験のある女性よ
り卵巣癌を発症する可能性が２倍高い。既に胸部癌、腸
癌または直腸癌を診断された女性は、卵巣癌を発症する
リスクが高いと思われる。初回妊娠の年齢が若いほど、
閉経が早いほど、また経口避妊薬の使用は、卵巣癌のリ
スクを低下させるように思われる。
【００２１】外科処置は、通常は一方または両方の卵
巣、子宮および卵管の摘出を伴う。癌を早期に、特に若
い女性において検出すると、癌のある卵巣のみを摘出す
るのが可能である。外科処置後の卵巣癌の再発または他
の身体部位への癌の拡散を阻止または遅延させるため
に、放射線療法および化学療法も利用できる。
巣、子宮および卵管の摘出を伴う。癌を早期に、特に若
い女性において検出すると、癌のある卵巣のみを摘出す
るのが可能である。外科処置後の卵巣癌の再発または他
の身体部位への癌の拡散を阻止または遅延させるため
に、放射線療法および化学療法も利用できる。
【００２２】転移癌を伴うヒト患者ではまだ転移してい
ない癌と比較してＰＬＡ2レベルが有意に高いことが、
今回見出された。たとえば転移病期Ｄの前立腺癌を伴う
ヒト患者においては、まだ転移していない前立腺癌、す
なわち病期Ａ、ＢまたはＣの癌と比較してＰＬＡ2レベ
ルが有意に高いことが、今回見出された。他の進行性転
移癌、たとえば胸部癌、結腸直腸癌、精巣癌および卵巣
癌を罹患している患者においてもＰＬＡ2レベルが上昇
していることが証明された。したがって本発明は、転移
癌を診断し、転移していない癌を転移の開始について監
視する方法に関する。
ない癌と比較してＰＬＡ2レベルが有意に高いことが、
今回見出された。たとえば転移病期Ｄの前立腺癌を伴う
ヒト患者においては、まだ転移していない前立腺癌、す
なわち病期Ａ、ＢまたはＣの癌と比較してＰＬＡ2レベ
ルが有意に高いことが、今回見出された。他の進行性転
移癌、たとえば胸部癌、結腸直腸癌、精巣癌および卵巣
癌を罹患している患者においてもＰＬＡ2レベルが上昇
していることが証明された。したがって本発明は、転移
癌を診断し、転移していない癌を転移の開始について監
視する方法に関する。
【００２３】この方法では、転移の有無が分かっていな
い癌を伴う患者を判定する。これは、当技術分野で既知
の多様な手段で行うことができる。たとえば前立腺癌の
場合、一般に直腸指診、血清の前立腺特異性抗原（ＰＳ
Ａ）レベル、経直腸超音波、および／または前立腺と周
囲組織の穿針生検により、患者を前立腺癌について診断
する。卵巣癌については、一般に骨盤検査により患者を
卵巣癌について診断する。ＣＡ１２５は上皮卵巣癌の検
出および処置のための最も広く用いられているバイオマ
ーカーである。最近、血漿リゾホスファチジン酸（ＬＰ
Ａ）レベルが卵巣癌および他の産婦人科癌の有効なバイ
オマーカーとして示唆された（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
ＡＭＡ，１９９８，２８０（８）７１９−７２３）。精
巣癌の場合、一般に身体検査、またはヒト絨毛性性腺刺
激ホルモン（ｈＣＧ）、アルファ−フェトプロテインお
よびＬＤＨを含めたバイオマーカーの検出により、患者
を精巣癌について診断する。次いでこの患者から体液を
採取する。本発明に有用な体液には、血液、尿、唾液、
もしくは他のいずれかの身体分泌物、またはそれに由来
するものが含まれる。血液は、全血、血漿、血清、また
は血液に由来するもの、好ましくは血清を含むものとす
る。次いで体液試料のＰＬＡ2タンパク質レベルまたは
ｍＲＮＡレベルを測定する。
い癌を伴う患者を判定する。これは、当技術分野で既知
の多様な手段で行うことができる。たとえば前立腺癌の
場合、一般に直腸指診、血清の前立腺特異性抗原（ＰＳ
Ａ）レベル、経直腸超音波、および／または前立腺と周
囲組織の穿針生検により、患者を前立腺癌について診断
する。卵巣癌については、一般に骨盤検査により患者を
卵巣癌について診断する。ＣＡ１２５は上皮卵巣癌の検
出および処置のための最も広く用いられているバイオマ
ーカーである。最近、血漿リゾホスファチジン酸（ＬＰ
Ａ）レベルが卵巣癌および他の産婦人科癌の有効なバイ
オマーカーとして示唆された（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
ＡＭＡ，１９９８，２８０（８）７１９−７２３）。精
巣癌の場合、一般に身体検査、またはヒト絨毛性性腺刺
激ホルモン（ｈＣＧ）、アルファ−フェトプロテインお
よびＬＤＨを含めたバイオマーカーの検出により、患者
を精巣癌について診断する。次いでこの患者から体液を
採取する。本発明に有用な体液には、血液、尿、唾液、
もしくは他のいずれかの身体分泌物、またはそれに由来
するものが含まれる。血液は、全血、血漿、血清、また
は血液に由来するもの、好ましくは血清を含むものとす
る。次いで体液試料のＰＬＡ2タンパク質レベルまたは
ｍＲＮＡレベルを測定する。
【００２４】癌を伴う患者に由来する体液試料中のＰＬ
Ａ2タンパク質またはＰＬＡ2タンパク質をコードするｍ
ＲＮＡレベルを測定するのに使用できるアッセイ法は、
当業者に周知である。そのようなアッセイ法には、以下
のものが含まれるが、限定ではない：ラジオイムノアッ
セイ、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免
疫組織化学的アッセイ、インサイチューハイブリダイゼ
ーションアッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびプロテオーム
（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ）法：二次元ゲル電気泳動（２Ｄ
電気泳動）および非ゲル系方法、たとえば質量分析また
はタンパク質相互作用プロファイリング。これらのう
ち、エンザイムイムノアッセイ、特にエンザイム結合イ
ムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、生化学的流
体中の遺伝子発現タンパク質を検出するのに好ましい場
合が多い。ＥＬＩＳＡアッセイはまず、ＰＬＡ2に特異
的な抗体、好ましくはモノクローナル抗体を調製するこ
とを含む（これが市販されていない場合）。さらに、一
般にＰＬＡ2に特異的に結合するリポーター抗体を調製
する。リポーター抗体を、検出可能な試薬、たとえば放
射性マーカー、蛍光マーカー、または酵素マーカー、た
とえば西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素もしくはアルカ
リホスファターゼに結合させる。ＥＬＩＳＡを実施する
ためには、ＰＬＡ2に特異的な抗体を、この抗体に結合
する固体支持体（たとえばポリスチレン皿）上でインキ
ュベートする。次いで、非特異的タンパク質、たとえば
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と共にインキュベートす
ることにより、皿上の遊離タンパク質結合部位を被覆す
る。次いで分析すべき体液試料を皿の中でインキュベー
トすると、その間にＰＬＡ2はポリスチレン皿に結合し
ている特異的抗体に結合する。ＰＬＡ2に特異的に指向
し、検出可能な試薬（たとえばアルカリホスファター
ゼ）に結合しているリポーター抗体を皿に入れると、リ
ポーター抗体が結合ＰＬＡ2に結合する。次いで結合し
ていないリポーター抗体を洗い去り、結合したリポータ
ー抗体を検出する。たとえば検出可能な試薬がアルカリ
ホスファターゼである場合、アルカリホスファターゼ活
性のための試薬（比色定量基質を含む）を皿に添加す
る。ＰＬＡ2抗体に結合した固定化アルカリホスファタ
ーゼは発色反応生成物を生成する。一定時間内に発色す
る色の量は、試料中に存在していたＰＬＡ2タンパク質
の量に比例する。当業者に明らかなように、これらの抗
体を検出するための他のリポーター抗体および手段も使
用できる。標準曲線を参照して、一般に定量的結果が得
られる。
Ａ2タンパク質またはＰＬＡ2タンパク質をコードするｍ
ＲＮＡレベルを測定するのに使用できるアッセイ法は、
当業者に周知である。そのようなアッセイ法には、以下
のものが含まれるが、限定ではない：ラジオイムノアッ
セイ、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免
疫組織化学的アッセイ、インサイチューハイブリダイゼ
ーションアッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびプロテオーム
（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ）法：二次元ゲル電気泳動（２Ｄ
電気泳動）および非ゲル系方法、たとえば質量分析また
はタンパク質相互作用プロファイリング。これらのう
ち、エンザイムイムノアッセイ、特にエンザイム結合イ
ムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、生化学的流
体中の遺伝子発現タンパク質を検出するのに好ましい場
合が多い。ＥＬＩＳＡアッセイはまず、ＰＬＡ2に特異
的な抗体、好ましくはモノクローナル抗体を調製するこ
とを含む（これが市販されていない場合）。さらに、一
般にＰＬＡ2に特異的に結合するリポーター抗体を調製
する。リポーター抗体を、検出可能な試薬、たとえば放
射性マーカー、蛍光マーカー、または酵素マーカー、た
とえば西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素もしくはアルカ
リホスファターゼに結合させる。ＥＬＩＳＡを実施する
ためには、ＰＬＡ2に特異的な抗体を、この抗体に結合
する固体支持体（たとえばポリスチレン皿）上でインキ
ュベートする。次いで、非特異的タンパク質、たとえば
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と共にインキュベートす
ることにより、皿上の遊離タンパク質結合部位を被覆す
る。次いで分析すべき体液試料を皿の中でインキュベー
トすると、その間にＰＬＡ2はポリスチレン皿に結合し
ている特異的抗体に結合する。ＰＬＡ2に特異的に指向
し、検出可能な試薬（たとえばアルカリホスファター
ゼ）に結合しているリポーター抗体を皿に入れると、リ
ポーター抗体が結合ＰＬＡ2に結合する。次いで結合し
ていないリポーター抗体を洗い去り、結合したリポータ
ー抗体を検出する。たとえば検出可能な試薬がアルカリ
ホスファターゼである場合、アルカリホスファターゼ活
性のための試薬（比色定量基質を含む）を皿に添加す
る。ＰＬＡ2抗体に結合した固定化アルカリホスファタ
ーゼは発色反応生成物を生成する。一定時間内に発色す
る色の量は、試料中に存在していたＰＬＡ2タンパク質
の量に比例する。当業者に明らかなように、これらの抗
体を検出するための他のリポーター抗体および手段も使
用できる。標準曲線を参照して、一般に定量的結果が得
られる。
【００２５】競合アッセイ法も採用できる。この場合、
ＰＬＡ2に特異的な抗体を固体支持体に結合させ、標識
ＰＬＡ2、および癌患者から得た試料を固体支持体上に
導通する。次いで、固体支持体に結合して検出された標
識量と試料中のＰＬＡ2量との相関性を求めることがで
きる。
ＰＬＡ2に特異的な抗体を固体支持体に結合させ、標識
ＰＬＡ2、および癌患者から得た試料を固体支持体上に
導通する。次いで、固体支持体に結合して検出された標
識量と試料中のＰＬＡ2量との相関性を求めることがで
きる。
【００２６】癌を伴う患者から得た体液中のＰＬＡ2
ｍＲＮＡを検出する核酸法も採用できる。核酸法の例に
は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反
応（ＬＣＲ）および核酸ベース増幅（ＮＡＳＡＢＡ）が
含まれるが、これらに限定されない。逆転写酵素ＰＣＲ
（ＲＴ−ＰＣＲ）も、数千の他のｍＲＮＡ種の複雑な混
合物中の特異的ｍＲＮＡ集団の存在を検出する際に有力
な道具となる。
ｍＲＮＡを検出する核酸法も採用できる。核酸法の例に
は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反
応（ＬＣＲ）および核酸ベース増幅（ＮＡＳＡＢＡ）が
含まれるが、これらに限定されない。逆転写酵素ＰＣＲ
（ＲＴ−ＰＣＲ）も、数千の他のｍＲＮＡ種の複雑な混
合物中の特異的ｍＲＮＡ集団の存在を検出する際に有力
な道具となる。
【００２７】プロテオーム法のうち、２Ｄ電気泳動は当
業者に周知の方法である。血清などの試料からの各タン
パク質の単離は、通常はポリアクリルアミドゲル上で、
異なる特性によるタンパク質の連続分離により達成でき
る。まず、電流を用いてタンパク質をサイズにより分離
する。電流はすべてのタンパク質に均一に作用するの
で、小さいタンパク質ほど、大きいタンパク質より遠く
へ移動する。第２次元は第１次元に対し直角に電流をか
け、サイズではなく各タンパク質が保有する特異的電荷
に基づいてタンパク質を分離する。異なる配列でサイズ
と電荷が両方とも等しい２つのタンパク質はないので、
２Ｄ分離は各タンパク質が独自のスポットを占めた方形
ゲルとなる。これらのスポットを化学的プローブまたは
抗体プローブにより分析するか、またはその後のタンパ
ク質ミクロ配列決定により、あるタンパク質の相対量お
よび試料中のタンパク質の同一性を解明することができ
る。
業者に周知の方法である。血清などの試料からの各タン
パク質の単離は、通常はポリアクリルアミドゲル上で、
異なる特性によるタンパク質の連続分離により達成でき
る。まず、電流を用いてタンパク質をサイズにより分離
する。電流はすべてのタンパク質に均一に作用するの
で、小さいタンパク質ほど、大きいタンパク質より遠く
へ移動する。第２次元は第１次元に対し直角に電流をか
け、サイズではなく各タンパク質が保有する特異的電荷
に基づいてタンパク質を分離する。異なる配列でサイズ
と電荷が両方とも等しい２つのタンパク質はないので、
２Ｄ分離は各タンパク質が独自のスポットを占めた方形
ゲルとなる。これらのスポットを化学的プローブまたは
抗体プローブにより分析するか、またはその後のタンパ
ク質ミクロ配列決定により、あるタンパク質の相対量お
よび試料中のタンパク質の同一性を解明することができ
る。
【００２８】体液中のＰＬＡ2レベルを測定するため
の、当業者に自明の他の方法も採用できる。本発明を限
定するものではないが、一般に定量診断用エンザイムイ
ムノアッセイについて、検査または監視されている患者
の癌が転移していることを示す陽性結果は、体液の癌マ
ーカーＰＬＡ2レベルが、樹立されているエンザイムイ
ムノアッセイ（ＥＩＡ）カットオフ４．５ｎｇ／ｍｌよ
り上昇しているものである。しかし当業者に自明なよう
に、個々の患者群について許容できる擬陽性または擬陰
性結果に応じて、別のＥＩＡカットオフを樹立すること
ができる。さらに、他の態様においては、癌を伴う患者
から得た体液試料中の測定量を、正常ヒト対照の同じ体
液中のこのマーカーの量または同一患者において以前に
測定した量と比較することにより、ＰＬＡ2の上昇レベ
ルを決定することができる。すなわち、患者の血清中の
ＰＬＡ2を測定する場合、この量を正常ヒト対照の血清
中のＰＬＡ2の量または以前に同一患者の血清において
測定した量と比較する。”正常なヒト対照”とは、前立
腺癌または他のいかなるタイプの癌も診断されたことの
ないランダムな男性群を意味する。正常ヒト対照におけ
る量または同一患者において以前に測定した量と対比し
た患者のＰＬＡ2の増加または上昇は、転移した癌と関
連がある。
の、当業者に自明の他の方法も採用できる。本発明を限
定するものではないが、一般に定量診断用エンザイムイ
ムノアッセイについて、検査または監視されている患者
の癌が転移していることを示す陽性結果は、体液の癌マ
ーカーＰＬＡ2レベルが、樹立されているエンザイムイ
ムノアッセイ（ＥＩＡ）カットオフ４．５ｎｇ／ｍｌよ
り上昇しているものである。しかし当業者に自明なよう
に、個々の患者群について許容できる擬陽性または擬陰
性結果に応じて、別のＥＩＡカットオフを樹立すること
ができる。さらに、他の態様においては、癌を伴う患者
から得た体液試料中の測定量を、正常ヒト対照の同じ体
液中のこのマーカーの量または同一患者において以前に
測定した量と比較することにより、ＰＬＡ2の上昇レベ
ルを決定することができる。すなわち、患者の血清中の
ＰＬＡ2を測定する場合、この量を正常ヒト対照の血清
中のＰＬＡ2の量または以前に同一患者の血清において
測定した量と比較する。”正常なヒト対照”とは、前立
腺癌または他のいかなるタイプの癌も診断されたことの
ないランダムな男性群を意味する。正常ヒト対照におけ
る量または同一患者において以前に測定した量と対比し
た患者のＰＬＡ2の増加または上昇は、転移した癌と関
連がある。
【００２９】表１は、ＥＩＡカットオフ４．５ｎｇ／ｍ
ｌとして、ＥＬＩＳＡによる血清中ＰＬＡ2の測定に基
づいて陽性と判定された個体の％を、正常ヒト対照、良
性前立腺過形成を伴う患者、前立腺炎を伴う患者、病期
Ａの未処置前立腺癌を伴う患者、病期Ｂの未処置前立腺
癌を伴う患者、病期Ｃの未処置前立腺癌を伴う患者、お
よび病期Ｄの前立腺癌からの進行性転移を新たに診断さ
れ治療を受けている患者について示す。
ｌとして、ＥＬＩＳＡによる血清中ＰＬＡ2の測定に基
づいて陽性と判定された個体の％を、正常ヒト対照、良
性前立腺過形成を伴う患者、前立腺炎を伴う患者、病期
Ａの未処置前立腺癌を伴う患者、病期Ｂの未処置前立腺
癌を伴う患者、病期Ｃの未処置前立腺癌を伴う患者、お
よび病期Ｄの前立腺癌からの進行性転移を新たに診断さ
れ治療を受けている患者について示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】ランダム男性のＰＳＡ陽性値はランダムＰ
ＳＡ試験に基づく。この表に示すように、ＰＬＡ2につ
いて陽性である個体の％は、正常ヒト対照、または病期
Ａ、ＢもしくはＣの前立腺癌を伴う患者のいずれと比較
しても、病期Ｄ前立腺癌を伴う患者において有意に増加
する。したがってＰＬＡ2の測定は、転移癌の診断およ
び／またはまだ転移していない前立腺癌を伴う患者にお
ける転移開始の監視に有用な手段を提供する。
ＳＡ試験に基づく。この表に示すように、ＰＬＡ2につ
いて陽性である個体の％は、正常ヒト対照、または病期
Ａ、ＢもしくはＣの前立腺癌を伴う患者のいずれと比較
しても、病期Ｄ前立腺癌を伴う患者において有意に増加
する。したがってＰＬＡ2の測定は、転移癌の診断およ
び／またはまだ転移していない前立腺癌を伴う患者にお
ける転移開始の監視に有用な手段を提供する。
【００３２】表２は、局在、進行性転移、緩解状態の転
移、または転移安定と分類した胸部癌、結腸直腸癌、卵
巣癌または精巣癌を伴う患者において、４．５ｎｇ／ｍ
ｌのＥＩＡカットオフでＥＬＩＳＡによる血清中ＰＬＡ
2の測定に基づいて陽性と判定された個体の％を示す。
移、または転移安定と分類した胸部癌、結腸直腸癌、卵
巣癌または精巣癌を伴う患者において、４．５ｎｇ／ｍ
ｌのＥＩＡカットオフでＥＬＩＳＡによる血清中ＰＬＡ
2の測定に基づいて陽性と判定された個体の％を示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】この表に示すように、局在性癌を伴う患者
と比較して、進行性の胸部癌、結腸直腸癌、卵巣癌およ
び精巣癌を伴う患者においてもＰＬＡ2陽性個体の％は
有意に上昇する。したがってＰＬＡ2の測定は、前立腺
癌、胸部癌、結腸直腸癌、卵巣癌または精巣癌を含めた
各種タイプの癌を伴う患者における転移開始の監視に有
用な手段を提供する。さらに、前立腺癌、胸部癌、結腸
直腸癌、卵巣癌もしくは精巣癌の診断時、またはその後
に血清ＰＬＡ2レベルを測定することは、癌の診断だけ
でなく、その新たに診断された癌が転移しているか否か
を判定する際にも役立つ。
と比較して、進行性の胸部癌、結腸直腸癌、卵巣癌およ
び精巣癌を伴う患者においてもＰＬＡ2陽性個体の％は
有意に上昇する。したがってＰＬＡ2の測定は、前立腺
癌、胸部癌、結腸直腸癌、卵巣癌または精巣癌を含めた
各種タイプの癌を伴う患者における転移開始の監視に有
用な手段を提供する。さらに、前立腺癌、胸部癌、結腸
直腸癌、卵巣癌もしくは精巣癌の診断時、またはその後
に血清ＰＬＡ2レベルを測定することは、癌の診断だけ
でなく、その新たに診断された癌が転移しているか否か
を判定する際にも役立つ。
【００３５】さらに表２に示すように、緩解または安定
化した胸部、卵巣または精巣の転移癌を伴う患者におけ
るＰＬＡ2陽性個体の％は、進行性転移を伴う高いＰＬ
Ａ2陽性個体の％から低下する。したがってＰＬＡ2の測
定は、各種癌の療法に対する経時的な応答または安定化
の監視に有用な手段を提供する。選択した時期に患者か
ら得た生物学的試料のＰＬＡ2レベルを測定することが
できる。患者において癌の進行、緩解、療法に対する応
答、または安定を監視するためにＰＬＡ2レベルを測定
する時期は、患者の病歴、および監視している癌のタイ
プに応じて当業者がルーティンに選択できる。患者にお
けるＰＬＡ2測定レベルの経時的上昇は、進行性癌の指
標である。患者におけるＰＬＡ2測定レベルの経時的低
下は、その癌の緩解または療法に対する応答の指標であ
る。患者におけるＰＬＡ2測定レベルの経時的無変化
は、癌の安定化の指標である。
化した胸部、卵巣または精巣の転移癌を伴う患者におけ
るＰＬＡ2陽性個体の％は、進行性転移を伴う高いＰＬ
Ａ2陽性個体の％から低下する。したがってＰＬＡ2の測
定は、各種癌の療法に対する経時的な応答または安定化
の監視に有用な手段を提供する。選択した時期に患者か
ら得た生物学的試料のＰＬＡ2レベルを測定することが
できる。患者において癌の進行、緩解、療法に対する応
答、または安定を監視するためにＰＬＡ2レベルを測定
する時期は、患者の病歴、および監視している癌のタイ
プに応じて当業者がルーティンに選択できる。患者にお
けるＰＬＡ2測定レベルの経時的上昇は、進行性癌の指
標である。患者におけるＰＬＡ2測定レベルの経時的低
下は、その癌の緩解または療法に対する応答の指標であ
る。患者におけるＰＬＡ2測定レベルの経時的無変化
は、癌の安定化の指標である。
【００３６】同様に表２に示すように、患者から得た体
液の高いＰＬＡ2レベルは、患者における胸部癌、結腸
直腸癌、卵巣癌もしくは精巣癌の指標でもある。局在、
進行性転移、緩解状態の転移、または転移安定状態の胸
部癌、結腸直腸癌、卵巣癌または精巣癌を伴うＰＬＡ2
陽性個体の％は、一般にランダムな健康な男性または女
性より高い。
液の高いＰＬＡ2レベルは、患者における胸部癌、結腸
直腸癌、卵巣癌もしくは精巣癌の指標でもある。局在、
進行性転移、緩解状態の転移、または転移安定状態の胸
部癌、結腸直腸癌、卵巣癌または精巣癌を伴うＰＬＡ2
陽性個体の％は、一般にランダムな健康な男性または女
性より高い。
【００３７】早期に癌を診断された患者は、遠隔転移し
た癌を診断された患者の生存率と比較して、一般にはる
かに高い５年生存率をもつ。よって、より感度の高い診
断方法および癌の早期検出が明らかに必要である。した
がって本発明は、癌に罹患している疑いのある患者の体
液中のＰＬＡ2を測定することにより、患者において
癌、特に卵巣癌または精巣癌を診断する方法にも関す
る。これらの方法において、健康な男性において測定し
たＰＬＡ2レベルより少なくとも２標準偏差高いＰＬＡ2
レベルは、卵巣癌または精巣癌の指標である。卵巣癌ま
たは精巣癌に罹患している疑いのある患者のＰＬＡ2レ
ベルを、その患者から得た体液試料中において、本明細
書に記載する周知のアッセイ法により測定する。
た癌を診断された患者の生存率と比較して、一般にはる
かに高い５年生存率をもつ。よって、より感度の高い診
断方法および癌の早期検出が明らかに必要である。した
がって本発明は、癌に罹患している疑いのある患者の体
液中のＰＬＡ2を測定することにより、患者において
癌、特に卵巣癌または精巣癌を診断する方法にも関す
る。これらの方法において、健康な男性において測定し
たＰＬＡ2レベルより少なくとも２標準偏差高いＰＬＡ2
レベルは、卵巣癌または精巣癌の指標である。卵巣癌ま
たは精巣癌に罹患している疑いのある患者のＰＬＡ2レ
ベルを、その患者から得た体液試料中において、本明細
書に記載する周知のアッセイ法により測定する。
【００３８】本発明の他の目的、特色、利点および態様
は、この記載から当業者に明らかになるであろう。ただ
し、この記載は本発明の好ましい態様を示すが、例示の
ために示したにすぎないことを理解すべきである。本発
明の開示内容を読むことにより、当業者には本発明の精
神および範囲内での種々の変更および修正が明らかにな
るであろう。
は、この記載から当業者に明らかになるであろう。ただ
し、この記載は本発明の好ましい態様を示すが、例示の
ために示したにすぎないことを理解すべきである。本発
明の開示内容を読むことにより、当業者には本発明の精
神および範囲内での種々の変更および修正が明らかにな
るであろう。
【００３９】限定ではない以下の実施例は本発明をさら
に説明するために提示される。 実施例 実施例１：ＩＩ型ＰＬＡ2の定量イムノアッセイ 下記によりアッセイ用マイクロタイタープレートを調製
した：ＩＩ型ＰＬＡ2に対する精製モノクローナル抗体
（ＳＫ０８８−３Ｃ６．１６．２；Ｒｏｓｈａｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６
９，２５９９９−２６００５）を、１０ｍＭトリス−Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中２．０μｇ／ｍｌの濃度で
２〜８℃において一夜コーティングした。次いで１５０
ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０５％ツウィーン−２０（Ｔ
ＢＳ−Ｔ）を含有する１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．５）でマイクロタイターウェルを４回洗浄し、５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中１．０％Ｂ
ＳＡ（シグマＡ−７８８８）により２１〜２５℃（室
温）で１時間ブロックした。次いでマイクロタイタープ
レートをＴＢＳ−Ｔで再び４回洗浄した後、直ちにアッ
セイに用いた。
に説明するために提示される。 実施例 実施例１：ＩＩ型ＰＬＡ2の定量イムノアッセイ 下記によりアッセイ用マイクロタイタープレートを調製
した：ＩＩ型ＰＬＡ2に対する精製モノクローナル抗体
（ＳＫ０８８−３Ｃ６．１６．２；Ｒｏｓｈａｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６
９，２５９９９−２６００５）を、１０ｍＭトリス−Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中２．０μｇ／ｍｌの濃度で
２〜８℃において一夜コーティングした。次いで１５０
ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０５％ツウィーン−２０（Ｔ
ＢＳ−Ｔ）を含有する１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．５）でマイクロタイターウェルを４回洗浄し、５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中１．０％Ｂ
ＳＡ（シグマＡ−７８８８）により２１〜２５℃（室
温）で１時間ブロックした。次いでマイクロタイタープ
レートをＴＢＳ−Ｔで再び４回洗浄した後、直ちにアッ
セイに用いた。
【００４０】免疫捕獲アッセイ（ｉｍｍｕｎｏｃａｐｔ
ｕｒｅ ａｓｓａｙ）のために、下記のものを各ウェル
に添加した：ビオチンに結合した、ＩＩ型ＰＬＡ2に対
する第２モノクローナル抗体（ＳＫ０９７−ＩＥ８．
５．２；Ｒｏｓｈａｋ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９９４，２６９，２５９９９−２６００
５）（Ｈｉｎａｔｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕ
ｃｌ．Ｍｅｄ．，１９８７，２８，１２９４−１３０
２）：試料希釈用（ＳＰＤ）緩衝液（５０ｍＭトリス−
ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１
％ＢＳＡ、０．０５％ツウィーン−２０、１％マウス血
清（ジャクソン・イムノリサーチ・ラボズ、０１５−０
００−１２０）、および０．０２％ＮａＮ3）中０．５
μｇ／ｍｌのもの２００μｌ。同様にこの段階で、ウシ
胎仔血清（ハイクローン（ＨｙＣｌｏｎｅ）Ａ−１１１
１−Ｌ）中のＩＩ型ＰＬＡ2標準品（Ｌｅｖｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１
９９２，３，２７−３５）または患者血清１０μｌを、
マイクロタイターウェルに添加した。次いでプレートを
振とうしながら１時間、２１〜２５℃でインキュベート
した。インキュベーション後、混合物を取り出し、マイ
クロタイタープレートをＴＢＳ−Ｔで４回洗浄し、ＳＰ
Ｄ緩衝液中１．０μｇ／ｍｌのアビジン−アルカリホス
ファターゼ（シグマＡ−２５２７）１００μｌを添加し
た。２１〜２５℃で振とうしながら１時間インキュベー
トした後、ウェルを再びＴＢＳ−Ｔで４回洗浄した。最
後に１０ｍＭジエタノールアミン中１．０ｍｇ／ｍｌの
ｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＨ９．７）２００
μｌをウェルに添加し、２１〜２５℃で振とうしながら
３０分間インキュベートした。各マイクロタイターウェ
ルについて、４０５ｎｍでのアッセイ吸光度を読みとっ
た。精製したＩＩ型ＰＬＡ2標準品に関するアッセイ吸
光度値を用いて標準曲線を作成し、患者試料のアッセイ
に関する吸光度値を標準曲線と比較して、ＩＩ型ＰＬＡ
2濃度を判定した。 実施例２：血清中の前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）の定量
アッセイ ＴＡＮＤＥＭ−Ｅ ＰＳＡイムノエンザイメトリックア
ッセイ（ＩｍｍｕｎｏＥｎｚｙＭｅｔｒｉｃ Ａｓｓａ
ｙ）（ハイブリテック社、カリフォルニア州サンディエ
ゴ）を製造業者の指示に従って用いて、同一患者の血清
試料中のＰＳＡレベルを定量した。
ｕｒｅ ａｓｓａｙ）のために、下記のものを各ウェル
に添加した：ビオチンに結合した、ＩＩ型ＰＬＡ2に対
する第２モノクローナル抗体（ＳＫ０９７−ＩＥ８．
５．２；Ｒｏｓｈａｋ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９９４，２６９，２５９９９−２６００
５）（Ｈｉｎａｔｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕ
ｃｌ．Ｍｅｄ．，１９８７，２８，１２９４−１３０
２）：試料希釈用（ＳＰＤ）緩衝液（５０ｍＭトリス−
ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１
％ＢＳＡ、０．０５％ツウィーン−２０、１％マウス血
清（ジャクソン・イムノリサーチ・ラボズ、０１５−０
００−１２０）、および０．０２％ＮａＮ3）中０．５
μｇ／ｍｌのもの２００μｌ。同様にこの段階で、ウシ
胎仔血清（ハイクローン（ＨｙＣｌｏｎｅ）Ａ−１１１
１−Ｌ）中のＩＩ型ＰＬＡ2標準品（Ｌｅｖｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１
９９２，３，２７−３５）または患者血清１０μｌを、
マイクロタイターウェルに添加した。次いでプレートを
振とうしながら１時間、２１〜２５℃でインキュベート
した。インキュベーション後、混合物を取り出し、マイ
クロタイタープレートをＴＢＳ−Ｔで４回洗浄し、ＳＰ
Ｄ緩衝液中１．０μｇ／ｍｌのアビジン−アルカリホス
ファターゼ（シグマＡ−２５２７）１００μｌを添加し
た。２１〜２５℃で振とうしながら１時間インキュベー
トした後、ウェルを再びＴＢＳ−Ｔで４回洗浄した。最
後に１０ｍＭジエタノールアミン中１．０ｍｇ／ｍｌの
ｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＨ９．７）２００
μｌをウェルに添加し、２１〜２５℃で振とうしながら
３０分間インキュベートした。各マイクロタイターウェ
ルについて、４０５ｎｍでのアッセイ吸光度を読みとっ
た。精製したＩＩ型ＰＬＡ2標準品に関するアッセイ吸
光度値を用いて標準曲線を作成し、患者試料のアッセイ
に関する吸光度値を標準曲線と比較して、ＩＩ型ＰＬＡ
2濃度を判定した。 実施例２：血清中の前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）の定量
アッセイ ＴＡＮＤＥＭ−Ｅ ＰＳＡイムノエンザイメトリックア
ッセイ（ＩｍｍｕｎｏＥｎｚｙＭｅｔｒｉｃ Ａｓｓａ
ｙ）（ハイブリテック社、カリフォルニア州サンディエ
ゴ）を製造業者の指示に従って用いて、同一患者の血清
試料中のＰＳＡレベルを定量した。
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ０９／１７５，５０４
(32)優先日 平成10年10月20日(1998．10．20)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(72)発明者 ウィルキンソン，フランシス・イー
アメリカ合衆国カリフォルニア州95118,
サン・ホゼ，ジャーヴィス・アベニュー
3838
(56)参考文献 特表2001−500847（ＪＰ，Ａ)
Ｓｈｉｎ−ｉｃｈｉ Ｙａｍａｓｈｉ
ｔａ，Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅ
ｒｕｍ ｇｒｏｕｐ ＩＩ ｐｈｏｓｐ
ｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｌｅｖｅｌｓ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ，Ｃｌ
ｉｎｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ Ｂ．Ｖ．，1994年 ８月29日，228
／２，91−99
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 33/574
C07K 16/40
C12N 9/16
Claims (3)
- 【請求項１】 患者の生物学的流体の試料において卵巣
癌または精巣癌を検出する方法であって、生物学的流体
試料のＰＬＡ2レベルを検出することを含み、その際、
試料のＰＬＡ2レベルの上昇が癌の指標である、分析方
法。 - 【請求項２】 生物学的流体が血清である、請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】 ＰＬＡ2をＥＬＩＳＡにより検出する、
請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7550498P | 1998-02-23 | 1998-02-23 | |
| US11193898A | 1998-07-08 | 1998-07-08 | |
| US17550498A | 1998-10-20 | 1998-10-20 | |
| US09/111,938 | 1998-10-20 | ||
| US60/075,504 | 1998-10-20 | ||
| US09/175,504 | 1998-10-20 | ||
| PCT/US1999/003170 WO1999042830A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-02-12 | Methods using pla2 as a marker of metastases and for the diagnosis of selected cancers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002511564A JP2002511564A (ja) | 2002-04-16 |
| JP3524876B2 true JP3524876B2 (ja) | 2004-05-10 |
Family
ID=27372697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000532721A Expired - Fee Related JP3524876B2 (ja) | 1998-02-23 | 1999-02-12 | 転移マーカーとして、および特定の癌の診断のために、ｐｌａ２を使用する方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1057024A4 (ja) |
| JP (1) | JP3524876B2 (ja) |
| CA (1) | CA2320843A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999042830A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP1718967B1 (en) * | 2004-02-03 | 2013-04-24 | Diadexus, Inc. | METHODS OF DETECTING Lp-PLA2 ACTIVITY |
| EP2012128B1 (en) * | 2006-04-05 | 2013-05-22 | Yokohama City University | Method for determination of prognosis of prostate cancer, and diagnostic agent for use in the method |
| EP1978867B1 (en) * | 2006-06-05 | 2011-05-25 | Forth Photonics Limited | Methods for characterizing tissues |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3743997A (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Smithkline Beecham Corporation | A novel method of detecting and treating cancer |
| US5747264A (en) * | 1996-08-02 | 1998-05-05 | Smithkline Beechum Corporation | Method of diagnosing and monitoring prostate cancer |
-
1999
- 1999-02-12 CA CA002320843A patent/CA2320843A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-12 JP JP2000532721A patent/JP3524876B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 EP EP99934342A patent/EP1057024A4/en not_active Withdrawn
- 1999-02-12 WO PCT/US1999/003170 patent/WO1999042830A1/en not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｓｈｉｎ−ｉｃｈｉ Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｇｒｏｕｐ ＩＩ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．，１９９４年 ８月２９日，２２８／２，９１−９９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1057024A4 (en) | 2002-10-30 |
| WO1999042830A1 (en) | 1999-08-26 |
| CA2320843A1 (en) | 1999-08-26 |
| JP2002511564A (ja) | 2002-04-16 |
| EP1057024A1 (en) | 2000-12-06 |
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