JP3507521B2 - 関節リュウマチ剤 - Google Patents
関節リュウマチ剤Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、関節リュウマチ治療
剤、詳しくは、金核酸錯体を含有した関節リュウマチ治
療剤に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】近年、関節リュウマチの患者数が増加す
る傾向にあるが、その発病原因はまだ解明されていな
い。そのため原因療法がなく、難治な病気の一つとなっ
ている。現在治療剤として、対症療法的に抗炎症剤、そ
の炎症の基である免疫異常に作用する免疫調節剤、免疫
抑制剤などが使用されている。 【０００３】免疫異常に作用する治療剤として、金製
剤、例えば金コロイド液、金チオマレート、金チオグル
コースなどが使用されており、マクロファージに作用
し、免疫反応を変化させることにより作用を発現してい
ると考えられている。金製剤としては、非経口、経口の
２種類があり、治療作用は良好であるが、遅効性薬剤
で、作用の発現に２〜３ケ月を要し、皮膚炎、発疹、蛋
白尿、胃腸障害、口内炎、白血球減少、肺繊維症などの
副作用を発現する。このため副作用の発現の少ない金製
剤として、先に金を担持させたカルシウムアパタイトを
使用することを提案した（特開平４−１８７６３８号公
報）。カルシウムアパタイトは骨の主成分で、人体に無
害であるので、金を担持させたカルシウムアパタイトの
抗リュウマチ剤としての使用は、副作用の発現を抑え、
有効に作用するとは言え、カルシウムアパタイトの経口
吸収がわるく、その作用効果の発現に多量の経口服用を
必要とする可能性がある。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、すぐれた抗
関節リュウマチ作用を有し、毒性が少く、少量の投与で
有効に作用する関節リュウマチ剤を提供することを課題
としている。 【０００５】 【課題を解決するための手段及び作用】前記の課題を解
決するため種々検討した結果、核酸と金からなる錯体を
抗関節リュウマチ薬として使用することにより、課題を
解決できることを認めた。本発明に使用する核酸は、Ｄ
ＮＡ及び／又はＲＮＡを含み、動物、植物、細菌、カビ
などの生物材料から常法により抽出採取される。動物起
源のＤＮＡ及びＲＮＡは、例えば豚、馬、牛、羊、鶏、
魚類からのものを、植物起源のものは、例えば木材、野
菜、藻類などからのものを、細菌起源のものは、例えば
乳酸菌、枯草菌、大腸菌、ビール酵母、米麹黴などから
のものを使用できる。 【０００６】即ち、トリス塩酸緩衝液に前記生物材料を
浮遊させ、リゾチームを添加して数十分撹拌したあと、
更にプロテアーゼを加えて、３７℃で少くとも１時間保
持する。等量のフェノールを添加して混和し、遠心分離
して水相を採取する。採取した水相に酢酸ナトリウムを
加え、更に２倍容量の冷エタノールを添加して、１昼夜
−２０℃に保つ。遠心分離して沈澱物を採取し、乾燥し
てＤＮＡ、ＲＮＡの混合物をえる。この混合物をそのま
ま使用することも可能であるが、更にＤＮase又はＲＮa
se で処理することにより、ＤＮＡあるいはＲＮＡを純
化し使用することも可能である。 【０００７】このようにして抽出したＤＮＡ、ＲＮＡを
用いて金又は金化合物と反応させる。所定の緩衝液にＤ
ＮＡ或いは、ＲＮＡと金又は金化合物を入れて温度、圧
力をかけて反応させる。使用する緩衝液の種類は、燐酸
ナトリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、酢酸アンモニウム、トリス塩酸、トリス燐
酸、などがあるが、その他の緩衝液も使用することが可
能である。また緩衝液の他に塩酸、燐酸、硝酸、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、アンモニア水、またこ
れらの緩衝液に塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化
アンモニウム、尿素等の塩類を加えて反応させることも
可能である。緩衝液の濃度は、１ｍＭから１０Ｍの間で
あればかまわない。緩衝液のpHは、１から１４まで可能
である。合成時における緩衝液の濃度、ph、添加塩類を
変えることにより金に結合する核酸の種類と分子量を任
意に調整することが可能である。 【０００８】反応液に対するＤＮＡと金の割合は、重量
％で、0.００１％から５０％の間であれば構わない。Ｄ
ＮＡと金の割合は、重量比で１：１０から１００：１の
間であれば構わない。使用する金は、金属金、塩化金
酸、などの金を用いることができる。反応温度は、１０
０℃から３００℃までの間の任意の温度で行い、撹拌機
付き圧力容器を用いて合成する。このために圧力は、反
応温度の時の水蒸気圧である。反応時間は、所定の温度
に達した直後から、数時間或は、数日間撹拌しながら反
応させる。反応終了後、液体クロマトグラフィー或は、
透析などにより反応生成物を分離精製する。 【０００９】本発明による核酸金錯体は、安定であり、
製剤化には常法が使用できる。例えば経口剤とする場合
には、医薬品一般に使用されている賦形剤、例えば乳
糖、白糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチンなどと
混合して錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤又は懸濁液、
乳剤などの製剤として、マクロゴール、グリセロゼラチ
ン、カカオ脂などを用いて座剤として、蒸留水又は食
塩、塩化カリなどの溶液に懸濁又は混合させて注射剤と
して使用することができる。以下に実施例を示して本発
明を具体的に説明するが、以下の実施例はいずれも前記
の方法により金核酸化合物を合成したので、各実施例で
使用した反応条件を簡単に表で示した。 【００１０】 【実施例１】 【表１】 【００１１】 【実施例２】 【表２】【００１２】 【実施例３】 【表３】 【００１３】 【実施例４】 【表４】 【００１４】 【実施例５】 【表５】 【００１５】 【実施例６】 【表６】【００１６】 【実施例７】 【表７】 【００１７】 【実施例８】 【表８】 【００１８】 【実施例９】 【表９】 【００１９】 【実施例１０】 【表１０】【００２０】 【実施例１１】以上のようにして合成した金化合物の抗
リュウマチ効果を示す。体重２００〜２２０ｇのＳＤ系
雄性ラットを１週間予備飼育した後、実験に使用した。
エーテル麻酔下、流動パラフィンに懸濁したマイコバク
テリウムブチリカン0.３mg／0.０５mlを右後肢足蹠に皮
内注射し、アジュバント関節炎ラットを作成した。１群
８匹として１１日後より１日１回、３０日間、実施例１
で作成した金化合物0.０４mg／kg／日を腹腔内投与し、
関節の状態を観察して抗リュウマチ効果を判定した。他
の合成物についても同様の試験を行なった。また比較と
して抗リュウマチ剤を投与しない群を用いた。最終投与
後、解剖して胃腸間障害を観察した。 評価法 ０：変化なし １：関節周辺に発赤 ２：関節周辺に発赤及び腫脹 ３：関節の腫脹及び変形 ラットの四肢を観察し、肢毎に上記の評価法で０−３点
の４段階で表した。１匹の最高は、１２点となる。えら
れた結果を表１１に示した。 【００２１】 【表１１】 【００２２】上記の結果のように、著しく高い抗関節リ
ュウマチ効果を認めた。又、最終投与後、解剖して胃腸
管障害を観察した結果、胃や腸の粘膜にびらん及び潰瘍
等の病変は認められなかった。 【００２３】 【発明の効果】本発明による金担持核酸錯体は、極めて
少量の投与で著しい抗関節リュウマチ効果を示し、副作
用を示さず、関節リュウマチ治療剤として有用であると
考えられる。
剤、詳しくは、金核酸錯体を含有した関節リュウマチ治
療剤に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】近年、関節リュウマチの患者数が増加す
る傾向にあるが、その発病原因はまだ解明されていな
い。そのため原因療法がなく、難治な病気の一つとなっ
ている。現在治療剤として、対症療法的に抗炎症剤、そ
の炎症の基である免疫異常に作用する免疫調節剤、免疫
抑制剤などが使用されている。 【０００３】免疫異常に作用する治療剤として、金製
剤、例えば金コロイド液、金チオマレート、金チオグル
コースなどが使用されており、マクロファージに作用
し、免疫反応を変化させることにより作用を発現してい
ると考えられている。金製剤としては、非経口、経口の
２種類があり、治療作用は良好であるが、遅効性薬剤
で、作用の発現に２〜３ケ月を要し、皮膚炎、発疹、蛋
白尿、胃腸障害、口内炎、白血球減少、肺繊維症などの
副作用を発現する。このため副作用の発現の少ない金製
剤として、先に金を担持させたカルシウムアパタイトを
使用することを提案した（特開平４−１８７６３８号公
報）。カルシウムアパタイトは骨の主成分で、人体に無
害であるので、金を担持させたカルシウムアパタイトの
抗リュウマチ剤としての使用は、副作用の発現を抑え、
有効に作用するとは言え、カルシウムアパタイトの経口
吸収がわるく、その作用効果の発現に多量の経口服用を
必要とする可能性がある。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、すぐれた抗
関節リュウマチ作用を有し、毒性が少く、少量の投与で
有効に作用する関節リュウマチ剤を提供することを課題
としている。 【０００５】 【課題を解決するための手段及び作用】前記の課題を解
決するため種々検討した結果、核酸と金からなる錯体を
抗関節リュウマチ薬として使用することにより、課題を
解決できることを認めた。本発明に使用する核酸は、Ｄ
ＮＡ及び／又はＲＮＡを含み、動物、植物、細菌、カビ
などの生物材料から常法により抽出採取される。動物起
源のＤＮＡ及びＲＮＡは、例えば豚、馬、牛、羊、鶏、
魚類からのものを、植物起源のものは、例えば木材、野
菜、藻類などからのものを、細菌起源のものは、例えば
乳酸菌、枯草菌、大腸菌、ビール酵母、米麹黴などから
のものを使用できる。 【０００６】即ち、トリス塩酸緩衝液に前記生物材料を
浮遊させ、リゾチームを添加して数十分撹拌したあと、
更にプロテアーゼを加えて、３７℃で少くとも１時間保
持する。等量のフェノールを添加して混和し、遠心分離
して水相を採取する。採取した水相に酢酸ナトリウムを
加え、更に２倍容量の冷エタノールを添加して、１昼夜
−２０℃に保つ。遠心分離して沈澱物を採取し、乾燥し
てＤＮＡ、ＲＮＡの混合物をえる。この混合物をそのま
ま使用することも可能であるが、更にＤＮase又はＲＮa
se で処理することにより、ＤＮＡあるいはＲＮＡを純
化し使用することも可能である。 【０００７】このようにして抽出したＤＮＡ、ＲＮＡを
用いて金又は金化合物と反応させる。所定の緩衝液にＤ
ＮＡ或いは、ＲＮＡと金又は金化合物を入れて温度、圧
力をかけて反応させる。使用する緩衝液の種類は、燐酸
ナトリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、酢酸アンモニウム、トリス塩酸、トリス燐
酸、などがあるが、その他の緩衝液も使用することが可
能である。また緩衝液の他に塩酸、燐酸、硝酸、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、アンモニア水、またこ
れらの緩衝液に塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化
アンモニウム、尿素等の塩類を加えて反応させることも
可能である。緩衝液の濃度は、１ｍＭから１０Ｍの間で
あればかまわない。緩衝液のpHは、１から１４まで可能
である。合成時における緩衝液の濃度、ph、添加塩類を
変えることにより金に結合する核酸の種類と分子量を任
意に調整することが可能である。 【０００８】反応液に対するＤＮＡと金の割合は、重量
％で、0.００１％から５０％の間であれば構わない。Ｄ
ＮＡと金の割合は、重量比で１：１０から１００：１の
間であれば構わない。使用する金は、金属金、塩化金
酸、などの金を用いることができる。反応温度は、１０
０℃から３００℃までの間の任意の温度で行い、撹拌機
付き圧力容器を用いて合成する。このために圧力は、反
応温度の時の水蒸気圧である。反応時間は、所定の温度
に達した直後から、数時間或は、数日間撹拌しながら反
応させる。反応終了後、液体クロマトグラフィー或は、
透析などにより反応生成物を分離精製する。 【０００９】本発明による核酸金錯体は、安定であり、
製剤化には常法が使用できる。例えば経口剤とする場合
には、医薬品一般に使用されている賦形剤、例えば乳
糖、白糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチンなどと
混合して錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤又は懸濁液、
乳剤などの製剤として、マクロゴール、グリセロゼラチ
ン、カカオ脂などを用いて座剤として、蒸留水又は食
塩、塩化カリなどの溶液に懸濁又は混合させて注射剤と
して使用することができる。以下に実施例を示して本発
明を具体的に説明するが、以下の実施例はいずれも前記
の方法により金核酸化合物を合成したので、各実施例で
使用した反応条件を簡単に表で示した。 【００１０】 【実施例１】 【表１】 【００１１】 【実施例２】 【表２】【００１２】 【実施例３】 【表３】 【００１３】 【実施例４】 【表４】 【００１４】 【実施例５】 【表５】 【００１５】 【実施例６】 【表６】【００１６】 【実施例７】 【表７】 【００１７】 【実施例８】 【表８】 【００１８】 【実施例９】 【表９】 【００１９】 【実施例１０】 【表１０】【００２０】 【実施例１１】以上のようにして合成した金化合物の抗
リュウマチ効果を示す。体重２００〜２２０ｇのＳＤ系
雄性ラットを１週間予備飼育した後、実験に使用した。
エーテル麻酔下、流動パラフィンに懸濁したマイコバク
テリウムブチリカン0.３mg／0.０５mlを右後肢足蹠に皮
内注射し、アジュバント関節炎ラットを作成した。１群
８匹として１１日後より１日１回、３０日間、実施例１
で作成した金化合物0.０４mg／kg／日を腹腔内投与し、
関節の状態を観察して抗リュウマチ効果を判定した。他
の合成物についても同様の試験を行なった。また比較と
して抗リュウマチ剤を投与しない群を用いた。最終投与
後、解剖して胃腸間障害を観察した。 評価法 ０：変化なし １：関節周辺に発赤 ２：関節周辺に発赤及び腫脹 ３：関節の腫脹及び変形 ラットの四肢を観察し、肢毎に上記の評価法で０−３点
の４段階で表した。１匹の最高は、１２点となる。えら
れた結果を表１１に示した。 【００２１】 【表１１】 【００２２】上記の結果のように、著しく高い抗関節リ
ュウマチ効果を認めた。又、最終投与後、解剖して胃腸
管障害を観察した結果、胃や腸の粘膜にびらん及び潰瘍
等の病変は認められなかった。 【００２３】 【発明の効果】本発明による金担持核酸錯体は、極めて
少量の投与で著しい抗関節リュウマチ効果を示し、副作
用を示さず、関節リュウマチ治療剤として有用であると
考えられる。
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(56)参考文献 特開 平４−187638（ＪＰ，Ａ)
特表 平２−502547（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/70
A61K 31/28
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 核酸と金からなる錯体を含有することを
特徴とする関節リュウマチ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05125593A JP3507521B2 (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | 関節リュウマチ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05125593A JP3507521B2 (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | 関節リュウマチ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06239754A JPH06239754A (ja) | 1994-08-30 |
| JP3507521B2 true JP3507521B2 (ja) | 2004-03-15 |
Family
ID=12881846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05125593A Expired - Fee Related JP3507521B2 (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | 関節リュウマチ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3507521B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103364353B (zh) * | 2013-07-19 | 2015-08-05 | 广西师范大学 | 一种测定溶菌酶的适配体纳米金共振瑞利散射光谱方法 |
-
1993
- 1993-02-18 JP JP05125593A patent/JP3507521B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06239754A (ja) | 1994-08-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20031219 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
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