JP3366651B2

JP3366651B2 - 呼気内の一酸化窒素の特定装置

Info

Publication number: JP3366651B2
Application number: JP54155698A
Authority: JP
Inventors: パーソン，グンナー・マグヌス・セヴェルス; ストレムバリィ，ステファン・ペール・アクセル; グスタフソン，ラッシュ・エリック
Original assignee: Aerocrine AB
Current assignee: Aerocrine AB
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 2003-01-14
Anticipated expiration: 2018-03-27
Also published as: JP2001502222A; CA2284796A1; ATE204717T1; AU6755698A; DE69801495D1; DE69801495T2; WO1998043539A1; HK1027015A1; CA2284796C; SE9701150D0; EP0973444B1; ES2161046T3; AU732789B2; EP0973444A1; US6038913A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、生物の呼吸サイクルの間に生成される呼気
内の混成ガス内の一酸化窒素のレベル（一酸化窒素の配
分）を特定し、それによって肺機能を評価すべく選択さ
れた生物の１又は複数の肺、又は、肺の一部又は複数部
分の現時点での肺機能が正常であるか又は予定の標準レ
ベルより外れていることを表示し記録することのできる
装置に関する。重要なことであるが、肺機能という用語
は、本明細書では、肺自体の機能を意味するだけでな
く、付随する呼吸のための導管を含む。

従来技術本発明は、肺を備える生体内で生成される一酸化窒素
（NO）の評価に基づくものであり、血管内面の内皮細胞
が体内に一酸化窒素を生成することが既知であることを
最初に述べておく。また、神経細胞及び感情を刺激する
細胞が一酸化窒素を生成することも既知である。

本発明は、肺胞細胞、呼吸器系の上皮、及び／又は、
肺又は呼吸用の導管の気道に接する他のタイプの細胞が
内因性の一酸化窒素を生成し、一酸化窒素が呼吸用の導
管や肺内の空気に分泌されることに基づく。分泌された
一酸化窒素は、呼気中で測定されることはいうまでもな
い。

更に、本発明は、肺及び呼吸用の導管における内因性
の一酸化窒素の生成を評価することが、肺及び呼吸用の
導管の状態や機能、即ち肺の状態又は機能を測定値する
ことにより、かつ、生成された一酸化窒素は直ちに血液
中のヘモグロビンに吸着して後に分解されるため、この
一酸化窒素生成物に加えられたものが、体内の他に臓器
から放出されることは無いといった知識に基づく。

更に、本発明は、生成された内生的な一酸化窒素が特
に重要な意味を持つが、細菌の毒性といった他の要因に
も与えられる要因、吸い込まれた又は吐き出された空気
又はガス内の酸素のレベル又は二酸化炭素の配分、組織
の損傷により生じた炎症状態、又は、免疫システムの活
性化等の種々の要因についても考慮しなければならない
場合であっても、呼気内の一酸化窒素の配分が種々に要
因に影響を受けるということに基づく。管理された一酸
化窒素又は一酸化窒素のドナーである物質に対しても考
慮しなければならない。

この推論を支持することとして、実際の実験では、き
れいな（NOを含んでいない）空気が吸い込まれたときで
も、測定可能なレベルの一酸化窒素が呼気内に存在し、
肺内で測定される一酸化窒素の生成物が、一酸化窒素の
合成を阻止するものにより止め得る。例えばニトログリ
セリンといった、一酸化窒素の供与物質が供給されたと
き、一酸化窒素のレベルが増加する。なお、例えば、正
の呼吸の圧力を用いることにより呼吸用の導管及び肺が
拡大すると、排出される一酸化窒素の量が増加する。

また、動物実験では、血液循環が低下し、肺が人工呼
吸器により換気される場合、呼気内に測定可能な量の一
酸化窒素が、依然として生成されることが示された。こ
れは、肺胞細胞、呼吸系粘膜または肺の呼吸用導管に直
接又は強く関連する他の細胞が一酸化窒素の生成に重要
な役割を果たし、これは予め知られている内皮細胞内の
一酸化窒素の生成とは関係無く又は独立して、それに付
随して生じ、それは血液の流れに刺激を受けるものと考
えられている。

また、一酸化窒素は、肺内で血の通う部分と同様に、
全ての呼吸路、即ち、口腔、副鼻腔、鼻、喉頭を通過す
る気管、気管支、及び、肺内の“死腔”で内生的に等し
く形成される。

本発明は、比較的少量の一酸化窒素を特定できること
に基づき、これは、事実、ガス内の一酸化窒素のレベル
は化学的ルミネセンスの補助、例えば、スウェーデン、
リディンゴ（Lidingo）にあるオレイコ（株）社により
提供されているモニターラボ8840,NO/NO₂解析器を用い
ることにより評価されることが知られている。

一酸化窒素は、硫酸鉄（II）の添加物を含む蒸留水内
に集め、乾燥状態へと凍結乾燥し、その後に、ジアゾ化
反応又は登録商標である“Niturtest"のような亜硝酸塩
のスティックの何れかを備える亜硝酸塩として表すこと
により、論証することができる。

分光測定法を採用する既知の測定具は、白血球の使用
による赤外線の呼吸を採用する電気化学セル又は技術と
同様に、この目的に使用できる。

本発明は、現時点での肺機能を評価することを目的と
し、肺機能テスト用に選ばれた人又は動物のような生体
の１又は複数の肺をテストすることは既知であり、これ
は、トレーサーガスを静脈に導き、その後、１又はそれ
以上の息を吐き出す段階での呼気内のトレーサーガスの
経時的な濃度及び分配を特定することにより行い得る。

本発明は、現時点での肺機能を評価することを目的と
し、肺機能テスト用に選ばれた人又は動物のような生体
の１又は複数の肺をテストすることは既知であり、これ
は、トレーサーガスを吸い込み、その後、１又はそれ以
上の息を吐き出す段階での呼気内のトレーサーガスの経
時的な濃度及び分配を特定することにより行い得る。一
酸化窒素は、上記トレーサーガスの一例である。

本発明は、現時点での肺機能を評価することを目的と
するため、肺機能テスト用に選ばれた人又は動物のよう
な生体の１又は複数の肺をテストすることは既知であ
り、これは、全体として体内において生成されたトレー
サーガスを使用し、その後、１又はそれ以上の息を吐き
出す段階での呼気内のトレーサーガスの経時的な濃度及
び分配を特定することにより行い得る。二酸化炭素は、
上記トレーサーガスの一例である。

これらの周知の方法が使用されたとき、経時的な呼気
内トレーサーガスの分配を表す曲線の形状は、肺の容量
又は機能を評価する際の決定的な要素であり、急勾配の
曲線は、平坦でよりなだらかに変化する曲線よりも良好
な肺機能を示す。

スウェーデン特許SE−Ａ−468,416（米国特許US−Ａ
−5,447,165に相当）は、呼気内の一酸化窒素の分配を
測定することにより航空機テスト用に選ばれた生体の１
又は複数の肺の現時点での肺機能を確認可能な方法及び
装置を開示又は記述するものである。本発明は、上記特
許により認識された事項の更なる改良を示すように考察
されたものである。

PCT/SE94/00659（WO95/02181）の特許の内容は、呼気
内の一酸化窒素のレベルを測定するためのシステムを開
示及び説明するものであり、従来技術にも関連するもの
である。一酸化窒素のレベルが異常に高い場合、呼吸系
が炎症を起こしている状況であると解される。

J.H.グリーンによる出版物“An introduction to hum
an physiology"、第３版、オックスフォード大学出版、
ロンドン、第５章“Respiration"には、既に知られてい
ることであるが、特に第72頁及び図98から、息を吐き出
すことは、それが息を吐き出す全ての期間にわたり狭い
管を通って実行されるようにすることによって、背圧に
対抗して実行できることが記されている。

同じ出版物の図99は、息を吐き出している期間中に、
“死腔”からの空気、及び、密閉された第２の風船を備
える肺胞内の空気によって最初の風船を先ず満たし、そ
の後、上記最初の風船への流れを止め、上記第２の風船
内において、肺胞の空気を構成する，息を吐き出すとき
に残っている呼気を集めることの可能性を説明しようと
するものである。説明された例において、酸素と二酸化
炭素の量が求められている。更に、最初の風船を満たす
際に、患者は少なからぬ抵抗又は背圧に対抗して呼吸さ
せられる。特に、何れの風船も、繰り返し可能な方法に
より吐き出された空気の容量を特定する明確な終点を備
えていない。

本発明に関連する測定に関して、“American Journal
of Pespiratory and Critical Care Medicine",Vol.15
5,1997年の260〜267ページのフィリップE.シルクオフ等
による論文、“Marked Flow−dependence of Exhaled N
itric Oxide"より、流れに対する抵抗を利用することに
よって、息を吐き出している全期間に亘って背圧に対抗
して行う呼吸は公知といえる。

発明の背景上述した先行技術に関し、測定は息を吐き出す全期間
中に亘る一酸化窒素濃度の経時的変化の一部に関するも
のであって、その一部において一酸化窒素の割合が一定
又は実質的に一定であるような予め必要な状態を作り出
すことが、１又はそれ以上の息を吐き出す期間の一酸化
窒素のレベルを測定する装置の技術的課題になるものと
考えるべきである。

このように、息を吐き出す状態の終了段階に現れて測
定可能な一酸化窒素のその部分のみを使用可能にするた
めに要求される予め必要な条件を求めることが、技術的
課題である。

同様に、一酸化窒素の現時点での量が正確に求められ
る（即ち、現時点の一酸化窒素レベルが息を吐き出す期
間中の一酸化窒素分布の「平坦領域」内に存在する）１
又はそれ以上の息を吐き出す期間にわたる一酸化窒素の
経時的変化に対する曲線の形状を作り出すのに要求され
る予め必要な条件を認識することが、技術的課題である
と考えられる。

要求された（代替的に要求されたものではない）一酸
化窒素の配分の測定が息を吐き出し始める短い期間に僅
かな背圧を伴い実行され、息を吐き出す残りの期間（関
連する一酸化窒素の配分の測定が実行される期間であ
る。）の適切な部分では大きな背圧を伴いながら実行さ
れるように、最初に言及したような装置内で上記予め要
求される条件を用意することが技術的課題である。

また、喘息のような呼吸困難を持つ人は、例えば、狭
い管や対応する呼吸計量器により供給される継続的な背
圧に対抗して息を吐き出す際に重要な問題を持つため、
喘息で苦しんでいる呼吸困難をもつ人にも有効に使用で
きる測定装置を設計することが技術的課題である。

また、深く息を吸うことから始まる息の吐き出しの全
てを、時間的に２つの部分に分割にすること、即ち、最
初の部分は、息の吐き出しが、決定に関する一酸化窒素
の測定が行われていない時に、背圧を伴うことなく、又
は、僅かな背圧を伴い実行される部分であって、“死
腔”内に含まれていた空気が放出される部分あり、第２
の部分は、息の吐き出しが、決定に関する一酸化窒素の
測定が実行されるときに、適切な背圧を伴いながら行わ
れる部分であるものに分割にすることが技術的課題であ
る。

同様に、呼吸困難な人でも信頼できる測定値を得られ
るように、最初に言及したような装置を、（この場合、
呼気の第２の部分において）呼気の流れや速度に適合さ
せることが技術的な課題である。

更に、肺機能テストに選ばれた生体の現在の１又は複
数の肺の機能が普通であるのか、又は、標準値から外れ
ているのかどうかを表示、及び／又は、記録する装置に
とって、それのみ、即ち、この場合、１又はそれ以上の
息を吐き出す期間中における呼気内の一酸化窒素の分配
の容量や時間の変化の様子を最初に測定するだけで、上
記肺の状態を認識でき、更に、息を吐き出し始める時に
呼気が自由空間へと直接通過するように配列され、息を
吐き出し終わる時に、経時的に変化する一酸化窒素の流
れや関連する配分、及び／又は、一酸化窒素の分配を評
価するように配列された初期装置だけを呼気が通るよう
に配列されるように、呼気の間に上記予め要求される条
件を生成することにより上記肺の状態を認識できるよう
にすることが技術的な課題である。

上記肺の状態の認識及び呼吸困難な者に対する利用
が、最初の息を吐き出す期間を、適切な要因により、生
体の口、鼻、咽喉及び気管支の容量といった“死腔”の
容量を越えるように選んだ容量又は時間で現せるように
するか否かを決める際の技術的な課題である。

一酸化窒素の配分に関係した最大の台形状の領域での
比較において現れる各食い違いが、（正又は負の何れの
違いにかかわらず）肺機能の変化（一般的には劣化）と
して判断できるか否かを決めるのかという更なる技術的
な課題についても考察すべきである。

吸い込まれた一酸化窒素の約90％が、肺胞として知ら
れている肺の最も末端にある部分における血液により採
りこまれるのに、約７〜10秒必要であり、その結果、他
の物質の中で周辺の空気の実在し得る一酸化窒素の含有
量に関して、吐き出された一酸化窒素の確実な測定は、
例えば、３ウェイバルブを経由するガス供給からのきれ
いな空気の供給を必要とすることを考察すると、10ppm
へのレベルアップが、２〜４秒内で100ppbに減少される
ように、一酸化窒素の取り込みが以前に認知された（吸
気量の99％の取り込みを伴う）よりもより効果的である
といった事実を利用可能にすることが技術的な課題とな
る。

肺胞内の一酸化窒素の取り込み効率により、本質的な
一酸化窒素の含まれていない空気が数秒で空間内に生成
され、これにより、上記空気を肺又は呼吸系の細胞から
分泌された身体の一酸化窒素の供給量だけを伴う呼気と
し、当該方法により、一酸化窒素を吐き出される空気内
において確実に測定することは考察し得る技術的な課題
がある。

息を吸い込んだ時から残っている一酸化窒素が初期に
より迅速に息を吐き出すことにより素早く“洗い流す”
ことができたならば、その後の身体の吐き出された一酸
化窒素のレベルは、より遅く、正当な肺圧の値で、ゆっ
くりと吐き出すときに、より確実に測定できるため、特
に有益である、更なる利点は、特別なガスの供給が必要無いことであ
る。

身体で生成され、排出された空気から吸い込まれた一
酸化窒素を分離する簡単な方法が求められるのと同じよ
うに、鼻、口、及び、喉の中で生じ、後て吐き出され
る，より下層の呼吸用の導管に存在する吸い込まれた一
酸化窒素と、吐き出された空気に存在する，肺及び関連
する下層の管において生成された一酸化窒素とを区別で
きるようにすることが問題である。

更に、周りの空気から供給された一酸化窒素と同様
に、鼻、口、喉からの一酸化窒素が、肺胞により迅速に
取り込まれ、残りの部分は、息を吐き出し始めたとき
に、一般的には呼吸用の導管内に存在する“死腔”の１
〜10倍、好ましくは、４〜８倍に等しい容量の呼気によ
り“洗い流される”ことを簡単な手段により認識できる
ようにすることが技術的な問題である。

“死腔”という用語は、ガスの交換が行われない空路
の部分であって、口腔、鼻腔、喉頭、気管、及び、気管
支といった気管支の末端へとさがる空路の部分を意味す
る。個々の“死腔”のサイズを推定する一般的な方法
は、2ml/kgに体重を掛け合わせて近似することである
が、体系、年齢、性別、及び、気管切開や挿管といった
呼吸補助器具の使用により必然的なずれが生じ得る。

発明の概要本発明は、主に呼気内の異なるガスであって、“死
腔”と呼ばれるもの、又は、その一部から生成されるガ
スの容量間の区別の問題を、添付する請求の範囲に従う
新規の装置を利用可能に生成することにより解決するも
のである。

図面の簡単な説明本発明は、以下の同封した図面を参照しつつ、詳細に
説明される。

図１は、肺、及び、呼吸用の導管機能が確認できる人
の呼気に連結された発明の装置であって、使用されたバ
ルブ装置の第１実施形態を伴う装置の概略図を示す。

図２は、一酸化窒素の配分についての２つの例であっ
て、息を吐く間の呼気内の一酸化窒素の割合を示すグラ
フである。

図３は、発明による時間分割に渡る一酸化窒素の変化
を示す。

図４は、バルブ装置の第２の実施形態を示す。

図５は、バルブ装置の第３の実施形態を示す。

図６は、バルブ装置の第４の実施形態を示す。

発明の詳細な説明上述した技術的問題の１又はそれ以上を解決するた
め、本発明は、先ず初めに、吐き出された空気流中の一
酸化窒素のレベルを評価し、これにより、呼吸用の管機
能を含む流動の肺機能を確認でき、又は、肺機能テスト
用に選択した生物の１又は複数の肺、又は、肺の一部又
は複数部分の流動の肺機能、及び／又は、呼吸用の管機
能を示す装置を備える。

一酸化窒素の配分を評価するため、初期装置は、呼気
フェーズでの一酸化窒素の時間や容量に対する分布を測
定できるように配列されている。

発明は、特に、呼気フェーズの開始の時期にて、呼気
が、抵抗又は背圧を伴わず、又は、非常に小さな抵抗又
は背圧を伴って自由空間へと通過するように配列されて
いるが、呼気フェーズの残りの期間に全体、又は、その
一部において、適切な抵抗又は背圧の作用に抗して上記
初期装置を通過するように配列されていることを示す。

更に、発明は、提案された実施形態として、呼気の開
始フェーズからの吐出される空気の容量は、口、鼻、及
び生体の喉の中といった“死腔”の容量を越えるように
選択されることを示唆する。

更に、深息を吸った後に続く呼気の開始フェーズは、
“死腔”の１〜10倍の容量、好ましくは４〜８倍の容量
に相当し、個人のサイズに適用されることを示す。ま
た、本発明の範囲内において、この“死腔”の部分は、
集められる。これらの部分は、例えば、口腔、咽頭、喉
頭からの空気から成る第１の小部分、気管からの空気か
ら成る第２の小部分、並びに、複数の気管支及び肺胞か
らの空気から成る第３の小部分の容量に対応する。結果
として、呼気の開始フェーズにて分離された容量は、対
象の個人用に推定された死腔の容量よりも、例えば、0.
1〜1.0倍程に少なくできる。本発明の範囲内において、
一酸化窒素の濃度は、これらの小部分の何れか一つ、又
は、それらの全てにおいて測定される。

適切な測定は、理想的には深く息を吸い込むフェーズ
が先行する呼気期間中に行なわれるが、呼気のフェーズ
の第２の部分の間のみで実行される。もっとも、改良さ
れた技術を利用すると、通常の呼吸サイクルの間にも実
行され得る。選択的に、呼気及び測定は、気道内の一酸
化窒素の累積を助けるように、標準化された呼吸停止期
間の後に実行される。

幾つかの呼気フェーズの、第２の部分の全部、又は、
一部の期間中に実行された複数の測定及び結果は、平均
値を与えるように処理され得る。一酸化窒素のレベルを
測定するのと同時に、吐き出された空気の容量を測定す
ることにより、記述された台形状の領域の間に一酸化窒
素の分泌を測定することができる。

呼気の開始のフェーズの後に選択される背圧は、通
常、水柱１〜25cm、好ましくは、３〜15cmである。

発明は、バルブ又は均等物が、初期のフェーズと後期
のフェーズとの間を切りかえるように制御され、２つの
通路の一方に沿う呼気を方向付けるのに適していること
を示す。バルブは、呼気用のチャンネルを全部、又は、
一部を閉じるように配列されている。

発明の範囲内の上記の提案された実施形態は、息を吐
き出すチャンネルに接続された耐ガス構造のバッグの助
け等により、初期フェーズとして選択された容量を含む
ことができ、期間が完了し、又は、所定の容量や類似物
が測定されたとき、かつ、バッグが一杯になったとき、
呼気のフェーズは、上記初期装置を介して適切な背圧に
抗して実行される。

また、発明は、通常の格納値又は個々に修正された格
納値と現存の測定値との間に見られる食い違いが、台形
状の領域にのみ関係する一酸化窒素の配分に関して負の
値を与える場合、害された肺機能又は呼吸用の管機能を
改善することができ、更には、多少の酸素を吸い込む空
気に供給することにより、または、体内の空気内及び／
又は吐き出す空気内の二酸化炭素の配分での低減を可能
にする測定値を採用することにより、害された肺機能を
完全に修復することができることを示す。

また、発明は、正の値が、台形状の領域に関する一酸
化窒素の配分の比較を行なった時に示された場合、害さ
れた肺機能は、直ちには修復できないが、治療により修
復し得ることを示す。上記治療の例には、細菌や他の種
類の感染症の効能に打ち勝つこと、免疫システムを活性
化すること、炎症を起こす物質を除去するための測定を
行うこと、炎症反応に打ち勝つこと、可能な化学反応を
除去又は減少すること、及び／又は、医薬製品の準備又
は現在投与されている医薬製品の供給を調節することを
含む。

しかし、食い違いが、時間軸に対する一酸化窒素レベ
ルの配分に関する台形状の領域のより低い値に対して生
じる場合、害された肺機能は、細菌又は他の種類の感染
症の作用に打ち勝つこと、免疫システムを活性化するこ
と、炎症を起こす物質を除去するための測定を行うこ
と、免疫反応の有害な作用を遅らせる化学的手段を用い
ること、及び／又は、医薬製品の準備又は現在投与され
ている医薬製品の供給を調節することにより、制限され
た肺の容量又は空気流の影響の作用を除去又は減少する
こと、又は、重力又は浸入の影響の削除又は減少、又
は、肺を通る血液流の効力を必要レベルにすることによ
り、初期に補うことができる。

本発明に係る装置を特徴付けるように主に考慮された
有益な点は、時間軸に対する一酸化窒素の配分のための
一酸化窒素レベルの台形状の領域の推定値を改善するの
に前もって必要なものを生成することであり、現時点の
呼吸用の管、及び／又は、肺機能を確認できることであ
る。一酸化窒素の濃度の代わりとして、台形状の領域内
において分泌された一酸化窒素の量は、同様に、簡単な
手法により確認することができる。

呼吸器に障害のある人に対して、装置は、抵抗を伴わ
ず、又は僅かな抵抗を伴い呼気の開始のフェーズと、さ
らに、人に良くなじむように適用された、抵抗又は背圧
を伴う終了のフェーズを提供する。

実施の形態図１には、人１の呼吸系の概略図であって、肺1a及び
1bを備えるものが示されている。呼吸器官は、呼吸用の
管（肺胞、肺胞の通路、細気管支、気管支）20、より大
きな肺内部の呼吸用の管（気管支、気管支セグメント及
び肺葉）21、気管支幹22と気管23、喉頭24、及び咽喉2
4'を備える肺、副鼻洞を備える鼻25、及び、口腔26で構
成される。

一酸化窒素は、粘膜とその関連する分泌物にて、また
は、呼吸器系の呼吸管全体内の近傍部分にて生成され
る。気管支内22の空気、又は、鼻及び副鼻洞25内の空気
が、少しの間動かずに残留されれば、著しく高いレベル
に達することがある。更に、一酸化窒素は、飲み込んだ
り吐き出したりすることにより、喉頭24の後の気管に繋
がる食道から生成される。

提案された実施形態は、肺即ち20から23までを含む領
域の内部とその周辺の、肺とそれに関連する下部の呼吸
用管内の、一酸化窒素のレベル（NOレベル）即ちNO量の
測定を測定し、鼻及び副鼻洞（25）だけでなく胃腸系及
び咽喉（24'）からの一酸化窒素の影響を最小化するこ
とに、関するのが好ましい。

更に、大気から吸い込まれた一酸化窒素、又は、口
腔、鼻腔、気管等において生成された一酸化窒素であっ
て、吸気の完了後“死腔”内に残され、呼気の開始にて
最初に吐き出される一酸化窒素の、測定値への影響もも
た、最小化される。

“死腔”は、血液とのガスの交換に関与せず、呼吸が
口を介するか鼻を介するかで差が出るのであるが空間20
から空間25又は26までの容量としばしば同量であり、し
かし健康な個人においては肺胞は血液とのガスの交換を
行う実際の場所であるから肺胞により満たされた容量の
部分20を除く、吸入ガスの容量である。

提案された実施形態は、吸い込まれて汚れている可能
性のあるガスの“死腔”を空にして、本質的にNOの無い
ガスが肺胞から吐出されNOを続けて生成しつつ“死腔”
を通過する時に、呼気のフェーズにおいて肺及び呼吸管
内で形成される一酸化窒素の測定を可能にすることに関
する。

図２は、生体が２度の呼気のフェーズにおいて時間に
対し測定されたNO濃度の例を示す。息を吐いている時間
は、それぞれt1〜t2、t3〜t4の間であり、８〜12秒であ
ると推定され、深く息を吸うフェーズにより先行され
る。t1〜t2の時間の呼気は、口のみを通る吸気に続いて
実行されたものであるのに対し、t3〜t4の時間の呼気
は、口及び鼻の両方を通る吸気に続いて実行されたもの
である。

両方の呼気の過程に対し、図２は、適宜増加し、又
は、大きく増加する一酸化窒素の配分（NO配分）の値を
伴う息を吐き出し始めたフェーズを示す。図示された、
この息を吐き出し始めたフェーズは、呼吸用管内に留め
られ、とりわけ口及び鼻腔からの多くの量の一酸化窒素
を構成する、気体の容量に、当てはまるものである。息
を吐き終わるフェーズは、より台形状の領域“P"であ
り、呼吸用管を介して流れる気体流により構成される一
酸化窒素の配分を表す。発明は、台形状の領域“P"内部
でのみ現れる一酸化窒素の配分を、適切な方法により、
利用及び測定可能にすることを基礎としている。

本発明に関して示される装置は、呼気のためのチュー
ブ２を特色とし、それは、導入部においてより詳細に説
明した性質を適宜備えた、初期装置つまり測定機器３
に、一方の端が接続され、さらにそれは、口又は鼻、即
ち、呼吸用管の開口端にもう一方の端が接続されてい
る。

分光測定法、電気化学セル、化学的ルミネセンス、又
は、光吸収を利用する特別な測定機器が、測定器３とし
て用いられるよう、提案する。そのような機器は既に知
られているため、そのような機器の設計及び機能につい
ての詳細な説明は、行わない。

しかしながら、ケーブル４は、吐き出された気体内で
測定された一酸化窒素の配分を、この後に直接比例する
ような形で表す信号を搬送し、この信号は、測定機器の
ディスプレイ上に表示するために直接利用され得ること
を、提案する。

しかしながら、図１に係る実施形態では、このアナロ
グ又はディジタル信号が信号処理を受け得ることが示さ
れている。ここで、信号は、コンパレータ５に接続され
ている。装置６、即ちメモリは、コンパレータにおける
比較のために要求される情報を格納する。メモリ６は、
異なるタイプの標準値や多くの人に係るデータと等価で
ある台形状の領域のデータを備えるのが好ましい。

特に、メモリ６は、１つ又は複数の（すぐ）前の評価
時の測定値を用意している個人に関する格納値又は通常
の（好ましくは標準化された）肺機能と等価である格納
値を含むことを、提案する。この方法において、装置６
及び該装置６に接続されるケーブル７の助けにより、情
報は、コンパレータ５へと入力され、該情報は、現時点
での人１、及び、全ての肺機能に対し標準化されかつ最
大にされた一酸化窒素の配分を表すのに有益に使用され
得る。

発明の範囲内において、時間軸に対する一酸化窒素の
分布、特に台形状の領域での一酸化窒素の分布を装置６
に格納することも可能である。格納された台形状の領域
の値又は関連する概算値と、ある時機に測定された値と
の間での比較が負の値を与える場合、信号は、装置5bを
介してケーブル８に沿って装置９へと送られる。上記比
較の値が正の場合、信号は、装置5aを介してケーブル10
に沿って装置11へと送られる。上記比較の値が、ゼロ又
は、ほぼゼロである場合、信号は、ケーブル12に沿って
装置13へと送られ、よって完全な即ち変動の無い肺機能
を示す。

コンパレータ５における上記比較において現れる各不
一致は、変動として、通常は肺機能の劣化として、解釈
される。上記装置のより詳しい理解のため、本発明者
は、導入部において示す特許を参照したのであり、それ
らにおいては、呼吸用管の機能までも述べられている。

図３は、呼気のフェーズの時刻t3から時刻t4の間の時
間軸に対する一酸化窒素の配分をより詳しく示す。呼気
のフェーズt3〜t4の開始の期間“a"において、吐出する
気体は、抵抗即ち背圧を全く伴わず又は殆ど伴わず通過
して自由空間（外気）に達し、呼吸用管内の空気を解放
するように形成されており、残りの期間“b"において、
吐出する気体は、適切な抵抗即ち背圧に抗して上記初期
装置３を完全に又は一部通過する。

たとえ、最初の期間“dt1"と２番目の期間“dt2"との
間の切換が、期間“dt1"内の一酸化窒素曲線形状により
制御され得るとしても、制御は、0.5〜1.0リットルとい
った所与の容量の後に切りかえる流量計の助けを利用し
て実行される。制御は、特に選択された時間を補助とし
て実行してもよい。

十分な値は、１〜３秒の計測時間から得られ、この結
果、台形状の領域の一部のみが利用される必要がある。
激しい呼吸困難を有する人は、背圧の増加時にてより短
い測定時間になると予想され得る。

本発明は、図１に一つの実施形態として、口26と測定
器３の間に位置する３ウェイバルブ装置30又はそれと等
価な物を取り付けたチューブ２の使用を示す。ここで想
定されるバルブ装置は、吐出された気体“L"を、バルブ
装置の初期位置及び期間“a"の間にはチューブ２を介し
て、自由に通過させる（Ｌ（ａ））のに対して、第２の
位置及び期間“b"の間には、気体（Ｌ（ｂ））を好まし
くは測定器３に通過させる（その場合、チューブ2'は閉
められるか、事実上閉められる。）また、図１は、放出される吐出された気体Ｌ（ｂ）の
ためのチョークバルブ30'を表しており、該バルブ30'
は、第２の期間“b"の間に動作して背圧を適切な値に調
整する。

幾つかの他の様々な実施形態が想定され、その幾つか
を図４〜図６を参照して説明する。

呼気フェーズの初期期間“a"は、“死腔”の１〜10
倍、好ましくは、４〜８倍の容量と等しくなるように選
択されている。

機器３での適切な測定は、呼気のフェーズの間であっ
て第２の期間“b"のみで行なう。この期間では、台形状
の領域に係る数値がほとんど一定で評価しやすい。第２
の期間“b"において得られた幾つかの測定は処理され、
平均値を与え得る。期間“b"における背圧は、水柱１〜
25cm、好ましくは、３〜15cmとして選択され得るのであ
り、比較可能な値を得るために、呼気は同じ背圧に抗し
て行なわれるべきである。

図１に係るバルブ装置30は、１つの当初の選択肢とし
て、バルブ装置が制御信号、又は、制御ユニット（図示
せず）からの制御パルスに係る所与のディレイを供給さ
れた時の期間に、吐出された気体“L"を、オープンスペ
ースへと導くように配置され得る。

図４の実施形態は、チューブ2'が、初期の“a"ではあ
る容量の呼気で満たされることになっている、空の耐ガ
ス構造のバック40に接続されていることを示す。

図４に示すように、呼気の初期部分“a"の開始フェー
ズにおいて、吐出された気体は、バック40内の制限の無
い容量へと通過するのに対し、残りの期間“b"には、吐
出された気体Ｆが上記初期機器３を通過する。上記バッ
グ40内の制限の無い容量は、選択された要因により生体
の口、咽喉、及び、呼吸用の管（“死腔”）の容量を越
えるように選択され得る。バッグ40が一杯になった時、
残りの呼気フェーズは、チョークバルブ30'により調整
されるような、適切な背圧に対してのみ行われ得る。耐
ガス構造のバック40は、一杯になった時に、全く柔軟性
が無く、これにより、第２の期間“b"に素早く移行する
ように選択される。

図５は、他のバルブ配列50を示す。該配列50では、一
つの呼気チューブ51は、ケーブル53を介して制御ユニッ
ト55に接続される流量計52を備えている。該配列50で
は、この制御ユニット55が、所与の容量“a"でスライデ
ィングバルブ56を作動するようにしてあり、これによっ
て、このバルブは、完全に（又は一定の場合には、部分
的に）呼気チューブ51を閉じて遮断しするようにシフト
し、期間“b"で引き続き起こる呼気は狭いチューブ57を
介して測定器３へと通される。

バルブ内に配置された孔56aによりスライディングバ
ルブ56を部分的に閉鎖することで、測定器３と吸気チュ
ーブ51との間の、呼気の適切な分配が達成される。別の
実施形態において、スリーブ及び／又はチューブ57は、
流量計52から下流に設けられ得る。

図６は、手動又は自動的に制御されるバルブ装置とし
て知られているもの備える別の形態のバルブ配列60を示
す。該配列60では、チューブ２に、あるチューブに結合
されていることにより適切な背圧が与えられる。該チュ
ーブは、求められる抵抗を与えるために化学薬品又はア
ンプル61（３）を含み、さらに、一酸化窒素の収集、保
存、及び／又は、証明のために、化学物質又は材料を含
む。

更に、台形状の領域に関する一酸化窒素の値は、この
点における補正要素により供給される図５における流
れ、及び、制御ユニット55に依存する。増加した流れ
は、一酸化窒素のより低いレベルを与え、減少した流れ
は、一酸化窒素のより高いレベルを与えるのに対して、
吐き出された一酸化窒素の量は、減少された流れを少し
だけ減らす。

しかしながら、呼吸経路内の圧力は、一酸化窒素の生
成又は分泌に影響を与える。

“死腔”の容量は、ほぼ体重×2ml/kgと推定され、期
間“a"の容量は、通常、死腔の容量の20倍以下、例え
ば、10倍、好ましくは４〜８倍に選択される。測定点ま
での機器／装置の内部容量が、この容量へ加算される。

測定器３を通る流量、及び、特に期間“b"の流量は、
明瞭で測定が容易な台形状の領域が得られるように、選
択される。

また、期間“a"と期間“b"との間のバルブ装置60の切
換は、吐き出された空気の流れにおける二酸化炭素のレ
ベルの検出により制御ユニット65によっも制御され得
る。ここで、切換は、濃度が図６におけるグラフに従い
時間の経過と共に増加するのに従って、３〜８％の値、
好ましくは、およそ4.5％にて生じ得る。

バルブ60を制御する比較可能な方法は、呼気内の窒素
又は酸素、水蒸気の温度又は量、もしくは、個人に特有
の“死腔”容量の吐出が生じたことを示す他の物質を検
出することである。また、この制御は、迅速な初期の呼
気時において、“死腔”内に供給された、又は、集めら
れた一酸化窒素を測定することによってもなし得る。

発明は、上述した実施形態の例に限定されず、以下に
続く請求の範囲に記載された発明の範囲内において改良
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グスタフソン，ラッシュ・エリックスウェーデン、エス―165 71ヘセルビー、バドフスヴェーゲン８番 (56)参考文献特開平８−173401（ＪＰ，Ａ) 特表平８−512405（ＪＰ，Ａ) 特表昭58−501310（ＪＰ，Ａ) 米国特許5111827（ＵＳ，Ａ) 米国特許5531218（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／5709（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61B 5/08 - 5/097

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】評価用に選択された生体が吐き出す息の中
の生体の体内で生成された一酸化窒素のレベルを測定す
るための装置であって、上記装置は、現時点で生成されている一酸化窒素、及び
／又は、息を吐き出すフェーズの期間に渡り生成される
一酸化窒素を測定する測定装置、呼気のフェーズの開始
の期間に生体から吐き出された空気の第１の部分を、抵
抗、即ち、背圧を全く伴わず、又は、殆ど伴わずに外部
の自由空間へと通過させる第１流体通路、及び、呼気の
フェーズの残りの期間に生体から吐き出された空気の第
２の部分を、抵抗、即ち、背圧に抗しながら上記測定装
置を通過させる第２流体通路とを備え、上記測定装置に
より上記第２流体通路を通る上記空気の第２の部分の一
酸化窒素のレベルを測定することを特徴とする装置。
【請求項２】請求項１の装置において、呼気のフェース
の開始の期間に生体から吐き出された空気の第１の部分
の容量が、生体の死腔の容量を越えるように選択された
ことを特徴とする。
【請求項３】請求項１の装置において、呼気のフェース
の開始の期間に生体から吐き出された空気の第１の部分
の容量が、死腔の容量の20倍以下であることを特徴とす
る。
【請求項４】請求項３の装置において、呼気のフェース
の開始の期間に生体から吐き出された空気の第１の部分
の容量が、死腔の容量の１〜10倍であることを特徴とす
る。
【請求項５】請求項３の装置において、呼気のフェース
の開始の期間に生体から吐き出された空気の第１の部分
の容量が、死腔の容量の４〜８倍であることを特徴とす
る。
【請求項６】請求項１乃至請求項５の何れかの装置にお
いて、上記背圧が水柱１〜25cmに選択されていることを
特徴とする。
【請求項７】請求項６の装置において、上記背圧が水柱
３〜15cmに選択されていることを特徴とする。
【請求項８】請求項６又は請求項７の装置において、適
切な背圧は、呼気のフェーズの残りの期間においてのみ
選択されることを特徴とする。
【請求項９】請求項１乃至請求項８の何れかの装置にお
いて、上記測定装置は、複数の呼気フェーズの残り期間
における一酸化窒素のレベルの測定値の平均値を求める
ことを特徴とする。
【請求項１０】請求項１乃至請求項９の何れかの装置に
おいて、上記測定装置は、深い、又は、通常の呼吸サイ
クルの呼気のフェーズの内、上記残りの期間だけ、第２
流体通路を通る一酸化窒素のレベルを測定する測定タイ
ミング調整手段を含むことを特徴とする。
【請求項１１】請求項10の装置において、上記測定タイ
ミング調整手段は、第１流体通路と第２流体通路を切り
換えるように制御され、吐き出された空気を上記２つの
通路の内の一方に仕向けるバルブを備えることを特徴と
する。
【請求項１２】請求項11の装置において、上記バルブ
は、吐き出された空気の向かう２つの通路を択一的に閉
塞するように配設されていることを特徴とする。
【請求項１３】請求項12の装置において、呼気のフェー
ズの開始の期間に吐き出される空気の容量が上記第１流
体通路に接続される気密な容器により制限されているこ
とを特徴とする。
【請求項１４】請求項13の装置において、上記気密な容
器は、収集したガスを入れることができ、その全容量が
人の死腔の１〜10倍の容量であることを特徴とする。
【請求項１５】請求項14の装置において、一旦、容器が
一杯になった時に、上記バルブが切り換り、第２流体通
路に対して呼気のフェーズの残りの期間における吐き出
しが適切な背圧に抗して実行されることを特徴とする。
【請求項１６】請求項１乃至請求項９の何れかに記載の
装置において、第１流体通路から分岐する通路を第２流
体通路として備えると共に、呼気のフェーズの残りの期
間、上記分岐より下流の部分を完全又は部分的に遮断す
るスライディングバルブを備えることを特徴とする。
【請求項１７】請求項１乃至請求項16の何れかの装置に
おいて、呼気のフェーズの開始の期間と残りの期間の移
り変わりが、吐き出された空気の二酸化炭素のレベルに
より制御されることを特徴とする。
【請求項１８】請求項１乃至請求項16の何れかの装置に
おいて、呼気のフェーズの開始の期間と残りの期間の移
り変わりが、流量計により制御されることを特徴とす
る。
【請求項１９】請求項１乃至請求項18の何れかの装置に
おいて、呼気のフェーズの少なくとも残りの期間におけ
る背圧を複数の比較可能な値が測定され得るあらゆる機
会において、同一値に設定したことを特徴とする。