JP3248533B2 - 呼気中のｎｏレベルの測定に使用されるシステムおよび異常ｎｏレベルに関連する疾患の診断方法 - Google Patents
呼気中のｎｏレベルの測定に使用されるシステムおよび異常ｎｏレベルに関連する疾患の診断方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 発明の名称参照。本発明は、ヒトを含めた哺乳動物で
は、（ヒトを含めた）哺乳動物の呼気中の一酸化窒素
（NO）のレベルは、ある種の疾患（病気）をそれを獲得
する危険も含めて示す。今日、この考えは、少なくと
も、アレルギー性喘息および鼻炎、ヒトにおける気道感
染、ならびにカルタゲネル症候群のごとき気道の炎症性
疾患の診断で有用であることが示されている。特に、下
部気道における感染が診断できる。
は、（ヒトを含めた）哺乳動物の呼気中の一酸化窒素
（NO）のレベルは、ある種の疾患（病気）をそれを獲得
する危険も含めて示す。今日、この考えは、少なくと
も、アレルギー性喘息および鼻炎、ヒトにおける気道感
染、ならびにカルタゲネル症候群のごとき気道の炎症性
疾患の診断で有用であることが示されている。特に、下
部気道における感染が診断できる。
使用される測定原理は、正常なヒト気道におけるNO生
産は上部気道、特に鼻洞に限られることを示してきた。
また、NOは胃で生産されることも示されている。
産は上部気道、特に鼻洞に限られることを示してきた。
また、NOは胃で生産されることも示されている。
気道とは、鼻孔から呼吸器の細気管支までの導入気道
を意味し、粘膜組織および鼻洞含む。
を意味し、粘膜組織および鼻洞含む。
背景 ここ数十年にわたって、一酸化窒素（NO）の生物学的
役割に対するいくつかのアプローチがなされてきた。今
日、Ｌ−アルギニンを基質として用いる特別のNOシンタ
ーゼによって触媒されるNOの合成は、多くの細胞のタイ
プで起こることが示されている（Nathan C.,FASEB J.6
（1992）、3051−64）。該NOシンターゼは、２つの主要
なクラス：構成的および誘導的なものに分けることがで
きるいくつかのイソタイプで存在する。構成的イソタイ
プは内皮細胞に（Moncada D.et al.,Pharmacol.Rev.43
（1991）109−42）、例えば、副交感血管拡張神経（Kum
mer W.et al.,Neuroreport 3（1992）653−55）にある
と記載されてきた。誘導的イソタイプは、活性化の後、
マクロファージ、好中球、内皮細胞、血管平滑筋（Monc
ada S.et al.,Pharmacol.Rev.43（1991）109−42）およ
び喘息患者の気道における上皮細胞（Springall et a
l.,Am.Rev.Resp.Dis.147（1993）A515）で見い出され
る。NOの生産は血漿および尿中の最終生成物亜硝酸塩お
よび硝酸塩の増加がいくつかの場合に用いることができ
るが、in vivoで直接的に測定するのはこれまで困難で
あった（Archer S.,FASEB J.7（1992）349−360）。し
かしながら、最近、実験動物およびヒトの呼気におい
て、ピイピイビイ（p.p.b）レベルで見い出すことがで
きる（Gustafsson L.E.et al.,Biochem.Biophys.Res.Co
mmun,181（1992）852−７）。Gustafssonらは、化学ル
ミネッセンス検出器を呼気に接触させるか、あるいは呼
気をNOが化学的にトラップされる溶液に通気することに
よってNOレベルを測定した。ヒトでの実験は、鼻を通し
て吸気し、口を通して呼気する１人の個人で行われたよ
うである。本発明者らのものと比較してGustafssonらは
得た比較的高いNOレベルは、吸気が鼻を通る時にNOがそ
れに移動することによって説明できよう。後の発表にお
いて、Persson M.G.およびGustafsson L.E.は、ウサギ
の呼気で測定して、エタノール摂取がNOの形成を低下さ
せるであろうことを報告している（Eur.J.Pharmacol.22
4（1992）99−100）。Gustafsson L.E.自身は、呼気中
の測定されたNOレベルを用いて肺機能をチェックできる
ことを示している（WO−Ａ−9305709およびSE−9103243
3）。Gustafsson L.E.の成果は最も近い先行技術のよう
である。
役割に対するいくつかのアプローチがなされてきた。今
日、Ｌ−アルギニンを基質として用いる特別のNOシンタ
ーゼによって触媒されるNOの合成は、多くの細胞のタイ
プで起こることが示されている（Nathan C.,FASEB J.6
（1992）、3051−64）。該NOシンターゼは、２つの主要
なクラス：構成的および誘導的なものに分けることがで
きるいくつかのイソタイプで存在する。構成的イソタイ
プは内皮細胞に（Moncada D.et al.,Pharmacol.Rev.43
（1991）109−42）、例えば、副交感血管拡張神経（Kum
mer W.et al.,Neuroreport 3（1992）653−55）にある
と記載されてきた。誘導的イソタイプは、活性化の後、
マクロファージ、好中球、内皮細胞、血管平滑筋（Monc
ada S.et al.,Pharmacol.Rev.43（1991）109−42）およ
び喘息患者の気道における上皮細胞（Springall et a
l.,Am.Rev.Resp.Dis.147（1993）A515）で見い出され
る。NOの生産は血漿および尿中の最終生成物亜硝酸塩お
よび硝酸塩の増加がいくつかの場合に用いることができ
るが、in vivoで直接的に測定するのはこれまで困難で
あった（Archer S.,FASEB J.7（1992）349−360）。し
かしながら、最近、実験動物およびヒトの呼気におい
て、ピイピイビイ（p.p.b）レベルで見い出すことがで
きる（Gustafsson L.E.et al.,Biochem.Biophys.Res.Co
mmun,181（1992）852−７）。Gustafssonらは、化学ル
ミネッセンス検出器を呼気に接触させるか、あるいは呼
気をNOが化学的にトラップされる溶液に通気することに
よってNOレベルを測定した。ヒトでの実験は、鼻を通し
て吸気し、口を通して呼気する１人の個人で行われたよ
うである。本発明者らのものと比較してGustafssonらは
得た比較的高いNOレベルは、吸気が鼻を通る時にNOがそ
れに移動することによって説明できよう。後の発表にお
いて、Persson M.G.およびGustafsson L.E.は、ウサギ
の呼気で測定して、エタノール摂取がNOの形成を低下さ
せるであろうことを報告している（Eur.J.Pharmacol.22
4（1992）99−100）。Gustafsson L.E.自身は、呼気中
の測定されたNOレベルを用いて肺機能をチェックできる
ことを示している（WO−Ａ−9305709およびSE−9103243
3）。Gustafsson L.E.の成果は最も近い先行技術のよう
である。
優先期間の年の間、喘息患者の呼気におけるNOレベル
の増大および喫煙者におけるレベルの低下が公表されて
いる（Alving K.et al.,Eur.Resp.J.6（1993年10月）13
68−70;Hamid Q.et al.,Lancet 342（1993年12月）1510
−13;Karithonov S.A.et al.,Lancet 343（1994年１
月）133−35;およびPersson M.G,et al.,Lancet 343（1
994n年１月）146−７）。
の増大および喫煙者におけるレベルの低下が公表されて
いる（Alving K.et al.,Eur.Resp.J.6（1993年10月）13
68−70;Hamid Q.et al.,Lancet 342（1993年12月）1510
−13;Karithonov S.A.et al.,Lancet 343（1994年１
月）133−35;およびPersson M.G,et al.,Lancet 343（1
994n年１月）146−７）。
発明の目的 本発明の第１の主要な目的は、内因的に生産された一
酸化窒素（NO）が呼気で検出できるという以前の発見の
利用を提供することにある。
酸化窒素（NO）が呼気で検出できるという以前の発見の
利用を提供することにある。
第２の目的は、呼気におけるNOレベルの測定のための
改良されたシステムを提供することにある。
改良されたシステムを提供することにある。
第３の目的は、呼気における異常NOレベルに関連する
疾患（病気）についての改良されたより信頼できる診断
方法を提供することにある。優先日において、本発明者
らは、注目する病気が、気道における炎症疾患（炎症を
発病する危険も含む）、例えば、アレルギー性喘息およ
び鼻炎、特に下部気道における感染に関連していたとい
う結果を有していた。優先期間の年の間、本発明者ら
は、鼻に由来するNOは鼻洞が起源であり、鼻から吐き出
された空気におけるゼロに近いレベルはカルタゲネル症
候群の価値ある指標であり、恐らくは、副鼻腔炎の進展
についての増大した罹患性であることを確認した。ま
た、本発明者らは、逆流空気は（胃で形成された）高レ
ベルのNOを含有し、逆流空気中の異常NOレベルは胃の障
害と関連するようであることを示した。例えば、本発明
者らは、胃のHCl生産の阻害または低下の結果、NOレベ
ルが低下し、かくして、逆流空気中のNOレベルを用い
て、胃酸の分泌を阻害する薬物での処理をモニターする
ことができる。また、呼気（好ましくは、経口呼気）中
のNOレベルの増大は、胃食道（胃からのNOを含めた胃の
内容物を異常漏出）の指標となり得る。本発明の方法は
予後的価値も有するようである。
疾患（病気）についての改良されたより信頼できる診断
方法を提供することにある。優先日において、本発明者
らは、注目する病気が、気道における炎症疾患（炎症を
発病する危険も含む）、例えば、アレルギー性喘息およ
び鼻炎、特に下部気道における感染に関連していたとい
う結果を有していた。優先期間の年の間、本発明者ら
は、鼻に由来するNOは鼻洞が起源であり、鼻から吐き出
された空気におけるゼロに近いレベルはカルタゲネル症
候群の価値ある指標であり、恐らくは、副鼻腔炎の進展
についての増大した罹患性であることを確認した。ま
た、本発明者らは、逆流空気は（胃で形成された）高レ
ベルのNOを含有し、逆流空気中の異常NOレベルは胃の障
害と関連するようであることを示した。例えば、本発明
者らは、胃のHCl生産の阻害または低下の結果、NOレベ
ルが低下し、かくして、逆流空気中のNOレベルを用い
て、胃酸の分泌を阻害する薬物での処理をモニターする
ことができる。また、呼気（好ましくは、経口呼気）中
のNOレベルの増大は、胃食道（胃からのNOを含めた胃の
内容物を異常漏出）の指標となり得る。本発明の方法は
予後的価値も有するようである。
図面の説明 図1aおよび1bは、経鼻呼気および／経口呼気中のNOを
測定するのに有用なサンプリングおよび測定システムを
示す。図1aにおいて、該システムは実質的にNOを含まな
い空気を呼吸するための加圧源を利用し、図1bにおい
て、該源は雰囲気の空気である。図面中で対応する機能
は同一の数字によって表される。
測定するのに有用なサンプリングおよび測定システムを
示す。図1aにおいて、該システムは実質的にNOを含まな
い空気を呼吸するための加圧源を利用し、図1bにおい
て、該源は雰囲気の空気である。図面中で対応する機能
は同一の数字によって表される。
図２は、経口呼吸（点線）、経鼻呼吸（実線）または
気流での経鼻通気（破線）の最初の５分間における、対
照被験者の呼気における化学ルミネッセンス技術によっ
て検出されたNO（p.p.b.）のレベルを示す。矢印は、口
を閉じて、息を殺した期間を示す。データは平均値±SE
Mとして表す。
気流での経鼻通気（破線）の最初の５分間における、対
照被験者の呼気における化学ルミネッセンス技術によっ
て検出されたNO（p.p.b.）のレベルを示す。矢印は、口
を閉じて、息を殺した期間を示す。データは平均値±SE
Mとして表す。
図3aおよび3bは、経口呼吸（図3a）、および経鼻呼吸
（図3b）の最初の５分間における対照（点線）および喘
息患者（実線）の呼気におけるNOの検出されたレベル
（p.p.b.）を示す。データは、平均値±SEMで示す。対
照と比較して、＊＊Ｐ＜0.01、＊＊＊Ｐ＜0.001（Mann
−Whitney U−検定）。
（図3b）の最初の５分間における対照（点線）および喘
息患者（実線）の呼気におけるNOの検出されたレベル
（p.p.b.）を示す。データは、平均値±SEMで示す。対
照と比較して、＊＊Ｐ＜0.01、＊＊＊Ｐ＜0.001（Mann
−Whitney U−検定）。
発明 NOを測定するためのシステム 呼吸中のNOを測定するための本発明のシステムは図１
に示され、患者の口および／または鼻を被覆する顔面マ
スク（２）、吸気用の流入ユニット（２）、呼気用の流
出ユニット（３）、およびNO測定ユニット（４）よりな
る。該流入および流出ユニットは、好ましくは該顔面マ
スクに位置させた非−再呼吸バルブ（５）を介して相互
に連結させることができる。示されるごとく、「顔面マ
スク」なる語は、それを通して呼吸できるマウスピース
またはノーズピースよりなる。マウスピースは、好まし
くは、鼻クリップと組み合わせて用いられる。通常の顔
面マスクおよび非−再呼吸バルブを用いることができ
る。用いる顔面マスクが口および鼻の双方を被覆する場
合は、透明マスクが有利である。
に示され、患者の口および／または鼻を被覆する顔面マ
スク（２）、吸気用の流入ユニット（２）、呼気用の流
出ユニット（３）、およびNO測定ユニット（４）よりな
る。該流入および流出ユニットは、好ましくは該顔面マ
スクに位置させた非−再呼吸バルブ（５）を介して相互
に連結させることができる。示されるごとく、「顔面マ
スク」なる語は、それを通して呼吸できるマウスピース
またはノーズピースよりなる。マウスピースは、好まし
くは、鼻クリップと組み合わせて用いられる。通常の顔
面マスクおよび非−再呼吸バルブを用いることができ
る。用いる顔面マスクが口および鼻の双方を被覆する場
合は、透明マスクが有利である。
流入ユニット（２）には２つの主な代替品がある。第
１の代替品（図1a）は、好ましくは、正常に呼気された
空気で見い出されたレベル未満の（例えば、1p.p.b.未
満の）NOを含有する、呼吸空気の加圧源（７）に該マス
ク（１）を連結するチューブ（6a、6b）よりなる。第２
の代替品（図1b）は、好ましくはNOを除去するためのフ
ィルター（８）を介する、雰囲気空気（９）に該マスク
（１）を連結するチューブ（6a、6b）よりなる。
１の代替品（図1a）は、好ましくは、正常に呼気された
空気で見い出されたレベル未満の（例えば、1p.p.b.未
満の）NOを含有する、呼吸空気の加圧源（７）に該マス
ク（１）を連結するチューブ（6a、6b）よりなる。第２
の代替品（図1b）は、好ましくはNOを除去するためのフ
ィルター（８）を介する、雰囲気空気（９）に該マスク
（１）を連結するチューブ（6a、6b）よりなる。
加圧源（７）からの空気のバランスしスムーズな供給
で該マスク（１）を支持するために、少なくとも１つの
フローメーター（10）と流出バルブ（12）に連結した弾
性空気容器（11）とを、マスク（１）および加圧空気源
（７）の間のチューブ（6a、6b）に、下流に向かう順で
連結しなければならない。該フローメーター（10）はテ
スト被験者の空気の消費に適合させ空気流を調整するた
めに使用する。空気流出バルブ（12）、例えば、ベルナ
ー（Berner）バルブは、該弾性容器（11）中に圧力が形
成されるのを回避するために用いられるが、該弾性容器
（11）を呼吸の間に適当に膨張させる。空気流出バルブ
（12）は、空気を非−再呼吸バルブ（５）に通さない低
圧で開くように設定すべきである。好ましくは、該弾性
容器（11）は、Ｔ−コネクション（13）を介してチュー
ブに連結した共通の流入／流出口を有する。
で該マスク（１）を支持するために、少なくとも１つの
フローメーター（10）と流出バルブ（12）に連結した弾
性空気容器（11）とを、マスク（１）および加圧空気源
（７）の間のチューブ（6a、6b）に、下流に向かう順で
連結しなければならない。該フローメーター（10）はテ
スト被験者の空気の消費に適合させ空気流を調整するた
めに使用する。空気流出バルブ（12）、例えば、ベルナ
ー（Berner）バルブは、該弾性容器（11）中に圧力が形
成されるのを回避するために用いられるが、該弾性容器
（11）を呼吸の間に適当に膨張させる。空気流出バルブ
（12）は、空気を非−再呼吸バルブ（５）に通さない低
圧で開くように設定すべきである。好ましくは、該弾性
容器（11）は、Ｔ−コネクション（13）を介してチュー
ブに連結した共通の流入／流出口を有する。
呼気用の流出システム（３）は、チューブ（14a、14
b、14c）、ならびに流出流を２つのライン（14b、14c）
に分けるＴ−コネクション（15）よりなる。１のライン
（14c）は呼気の一部を測定ユニット（４）に導く。他
のライン（14b）は、過剰の空気を管理し、それを雰囲
気空気（９）まで導く。測定ユニットへの示された流動
は異なる方法にてセットすることができる。ほとんどの
商業的に入手可能なNO検出器は、該検出器を通っての流
動を制御するための流動レギュレーター中にビルト（bu
ilt）を有する。他の代替品において、流出チューブ（1
4a、14b、14c）は、呼気流を測定ユニット（検出器）へ
供給するのを確保するのが重要であるにも拘わらず、測
定ユニット（４）に行く部分的流動を調節するための１
以上のバルブを有することができる。適当な長さのチュ
ーブ（14b）を介して過剰の空気を雰囲気空気に導い
て、雰囲気の空気からの逆流および汚染を回避すること
ができる。さらに、雰囲気空気からの汚染が測定ユニッ
ト（検出器）に侵入しないことを確保するために、測定
ユニットに向かう呼気流の一部は、平均呼吸流速度より
小さい、例えば、平均呼吸流速度の５％超、好ましくは
50％未満とすべきである。測定ユニット（４、図1bに示
す）まで行く、または測定ユニット（４、図1aに示す）
と一体化された外方チューブ（14a、14c）には、NOの測
定に干渉し得る呼気に存在する物質の除去のための１以
上のフィルター（16、17、18）があり得る。後記参照。
b、14c）、ならびに流出流を２つのライン（14b、14c）
に分けるＴ−コネクション（15）よりなる。１のライン
（14c）は呼気の一部を測定ユニット（４）に導く。他
のライン（14b）は、過剰の空気を管理し、それを雰囲
気空気（９）まで導く。測定ユニットへの示された流動
は異なる方法にてセットすることができる。ほとんどの
商業的に入手可能なNO検出器は、該検出器を通っての流
動を制御するための流動レギュレーター中にビルト（bu
ilt）を有する。他の代替品において、流出チューブ（1
4a、14b、14c）は、呼気流を測定ユニット（検出器）へ
供給するのを確保するのが重要であるにも拘わらず、測
定ユニット（４）に行く部分的流動を調節するための１
以上のバルブを有することができる。適当な長さのチュ
ーブ（14b）を介して過剰の空気を雰囲気空気に導い
て、雰囲気の空気からの逆流および汚染を回避すること
ができる。さらに、雰囲気空気からの汚染が測定ユニッ
ト（検出器）に侵入しないことを確保するために、測定
ユニットに向かう呼気流の一部は、平均呼吸流速度より
小さい、例えば、平均呼吸流速度の５％超、好ましくは
50％未満とすべきである。測定ユニット（４、図1bに示
す）まで行く、または測定ユニット（４、図1aに示す）
と一体化された外方チューブ（14a、14c）には、NOの測
定に干渉し得る呼気に存在する物質の除去のための１以
上のフィルター（16、17、18）があり得る。後記参照。
測定ユニットは、空気中のNOを測定するための満足す
べき感度（1p.p.b.およびそれ以上）を与えるいずれか
の方法によりなるものとできる。通常に認められている
技術は化学ルミネッセンスに基づき、発光反応： NO＋O3→NO2（またはNO2＊）＋O2 を利用する。形成されるNO2の約20％が励起状態（NO
2＊）で得られる。NO2＊からNO2への遷移の間に発光が
起き（化学ルミネッセンス）、これは、NO濃度に比例す
る。O3は過剰に供給する。Fontijn et al.,Anal.Chem.4
2（1970）575−79参照。発光反応（NO2＊からNO2）から
のシグナルは、水および二酸化炭素のごとき物質によっ
て低下させることができる。これは、絶対値を得るため
には、これらの物質を測定前に試料から除去しなければ
ならないことを意味する。これは、測定操作（水用のフ
ィルターである16およびCO2用のフィルターである17）
に干渉する物質を除去するために、試料をフィルターに
通すことによって達成できる。第２のタイプの妨害物質
は、フィルター（粒子フィルターである18）によって除
去できる粒子である。二酸化炭素および水の含量は呼気
ではかなり一定であるので、本発明のシステムで最も重
要な粒子フィルター（18）を残して対応するフィルター
を省略すことができる。NOを測定するために適する検出
器／器具（19）は市場で入手できる。前記参照。
べき感度（1p.p.b.およびそれ以上）を与えるいずれか
の方法によりなるものとできる。通常に認められている
技術は化学ルミネッセンスに基づき、発光反応： NO＋O3→NO2（またはNO2＊）＋O2 を利用する。形成されるNO2の約20％が励起状態（NO
2＊）で得られる。NO2＊からNO2への遷移の間に発光が
起き（化学ルミネッセンス）、これは、NO濃度に比例す
る。O3は過剰に供給する。Fontijn et al.,Anal.Chem.4
2（1970）575−79参照。発光反応（NO2＊からNO2）から
のシグナルは、水および二酸化炭素のごとき物質によっ
て低下させることができる。これは、絶対値を得るため
には、これらの物質を測定前に試料から除去しなければ
ならないことを意味する。これは、測定操作（水用のフ
ィルターである16およびCO2用のフィルターである17）
に干渉する物質を除去するために、試料をフィルターに
通すことによって達成できる。第２のタイプの妨害物質
は、フィルター（粒子フィルターである18）によって除
去できる粒子である。二酸化炭素および水の含量は呼気
ではかなり一定であるので、本発明のシステムで最も重
要な粒子フィルター（18）を残して対応するフィルター
を省略すことができる。NOを測定するために適する検出
器／器具（19）は市場で入手できる。前記参照。
当該システムは長時間にわたる連続的測定（何回かの
呼吸の混合空気）または個々の呼吸の呼気中のNOの測定
（単一の呼吸分析）で用いることができる。また、当該
システムは、胃から空気を戻した後におけるピークNOレ
ベルの測定を可能とする。本発明のシステムの使用は、
実験パートに記載する。後記参照。
呼吸の混合空気）または個々の呼吸の呼気中のNOの測定
（単一の呼吸分析）で用いることができる。また、当該
システムは、胃から空気を戻した後におけるピークNOレ
ベルの測定を可能とする。本発明のシステムの使用は、
実験パートに記載する。後記参照。
実験パートで用いたシステムは、優先日の時点で最も
好ましいものと考えられた。優先期間の年の間、経口呼
気をサンプリングする場合には、口マスク（マウスピー
ス）が患者により便利であることが認識された。
好ましいものと考えられた。優先期間の年の間、経口呼
気をサンプリングする場合には、口マスク（マウスピー
ス）が患者により便利であることが認識された。
診断方法 本発明の方法は、気道において炎症疾患（従って、危
険性も含む）に悩む哺乳動物、好ましくはヒト個人を発
見する診断方法である。該方法は、哺乳動物からの呼気
において、内因的に発生したNOを測定し、見い出された
異常レベルは哺乳動物の気道における炎症疾患の指標と
なる点に特徴がある。
険性も含む）に悩む哺乳動物、好ましくはヒト個人を発
見する診断方法である。該方法は、哺乳動物からの呼気
において、内因的に発生したNOを測定し、見い出された
異常レベルは哺乳動物の気道における炎症疾患の指標と
なる点に特徴がある。
鼻から吐き出された空気については、低下したNOレベ
ルがひどい鼻浮腫および分泌を引き起こす急性炎症反応
に関連することが見い出され、一方、上昇したNOレベル
は、雰囲気の炎症薬剤の低暴露および／または鼻炎症の
危険性に関連することが見い出された。かくして、経鼻
呼吸の間のNOの上昇したレベルは、鼻粘膜における潜在
性および臨床両炎症疾患に関し得る。経口呼気について
は、低い範囲の上昇したNOレベルは、下部気道における
潜在性疾患の指標となり、かくして、臨床炎症疾患の発
生についての予後徴候となり、一方、高い範囲は下部気
道における急性および慢性炎症性疾患双方の指標とな
る。経鼻呼気および経口呼気におけるNOレベルを比較し
て、各々、下部気道および上部気道からの相対的寄与を
決定すべきである。
ルがひどい鼻浮腫および分泌を引き起こす急性炎症反応
に関連することが見い出され、一方、上昇したNOレベル
は、雰囲気の炎症薬剤の低暴露および／または鼻炎症の
危険性に関連することが見い出された。かくして、経鼻
呼吸の間のNOの上昇したレベルは、鼻粘膜における潜在
性および臨床両炎症疾患に関し得る。経口呼気について
は、低い範囲の上昇したNOレベルは、下部気道における
潜在性疾患の指標となり、かくして、臨床炎症疾患の発
生についての予後徴候となり、一方、高い範囲は下部気
道における急性および慢性炎症性疾患双方の指標とな
る。経鼻呼気および経口呼気におけるNOレベルを比較し
て、各々、下部気道および上部気道からの相対的寄与を
決定すべきである。
「下部気道」および「上部気道」なる語は、各々、声
門の下方および上方を意味する。
門の下方および上方を意味する。
経口呼気中のNOを測定する場合、患者は口を通して呼
気するのが好ましい。経鼻呼気については、患者は鼻を
通じて呼気するのが同様に好ましい。
気するのが好ましい。経鼻呼気については、患者は鼻を
通じて呼気するのが同様に好ましい。
材料および方法 実験の主題:NOレベルをヒト被験者の呼気で測定した。
対照被験者は非喫煙者であって健康な個人（27〜52歳）
であり、喘息患者は、少なくともラット・アレルゲンに
対するアレルギーおよび軽い喘息および鼻炎の専らの症
状が確認された、非喫煙者であってアトピーの個人（33
〜45歳）であった。喘息患者は２つのケースを除き非症
状期間にテストした（後記参照）。喘息患者のうち２人
にはグルココルチコイド（ブデソニデ（budesonide））
を規則的に吸入させ、２人には兆候がある場合にはβ２
−アゴニストまたはクロモグリケート（cromoglycate）
を吸入させ、４人にはいずれの薬剤も摂取させなかっ
た。かば花粉に対してアレルギー性鼻炎を持つが喘息を
持たない被験者の群（ｎ＝９）は、花粉の季節をはず
し、アレルゲンでの鼻刺激の前後における経鼻呼吸の間
にテストした。アレルギー性鼻炎（かば花粉）を持つが
喘息を持たない２人の他の被験者において、花粉の季節
を外して経口呼吸をテストとした。アレルギー性鼻炎
（かば花粉）を持つが喘息を持たないもう１人の被験者
において、かば花粉季節の直後に経口および経鼻呼吸を
テストした。対照被験者における下部気道ウイルス感染
の３つのケースを除き、すべての被験者は、呼吸器感染
の自覚がない時にテストした。呼気NOは、喘息のない、
挿管した機械的に通気する患者において、集中看護室で
測定した。実験は地方倫理委員会によって認可された。
対照被験者は非喫煙者であって健康な個人（27〜52歳）
であり、喘息患者は、少なくともラット・アレルゲンに
対するアレルギーおよび軽い喘息および鼻炎の専らの症
状が確認された、非喫煙者であってアトピーの個人（33
〜45歳）であった。喘息患者は２つのケースを除き非症
状期間にテストした（後記参照）。喘息患者のうち２人
にはグルココルチコイド（ブデソニデ（budesonide））
を規則的に吸入させ、２人には兆候がある場合にはβ２
−アゴニストまたはクロモグリケート（cromoglycate）
を吸入させ、４人にはいずれの薬剤も摂取させなかっ
た。かば花粉に対してアレルギー性鼻炎を持つが喘息を
持たない被験者の群（ｎ＝９）は、花粉の季節をはず
し、アレルゲンでの鼻刺激の前後における経鼻呼吸の間
にテストした。アレルギー性鼻炎（かば花粉）を持つが
喘息を持たない２人の他の被験者において、花粉の季節
を外して経口呼吸をテストとした。アレルギー性鼻炎
（かば花粉）を持つが喘息を持たないもう１人の被験者
において、かば花粉季節の直後に経口および経鼻呼吸を
テストした。対照被験者における下部気道ウイルス感染
の３つのケースを除き、すべての被験者は、呼吸器感染
の自覚がない時にテストした。呼気NOは、喘息のない、
挿管した機械的に通気する患者において、集中看護室で
測定した。実験は地方倫理委員会によって認可された。
方法 システムは図１に示すごとくに構成し、ガスチューブ
からのNOフリー（＜1p.p.b.）空気を吸入し、呼気中のN
Oを同時にかつ連続的に測定した。呼気中の水および二
酸化炭素の含有量は一定であるとみなされるので、水お
よび二酸化炭素のフィルターは含めなかった。バーナー
バルブを空気流出バルブ（12）として用いた。
からのNOフリー（＜1p.p.b.）空気を吸入し、呼気中のN
Oを同時にかつ連続的に測定した。呼気中の水および二
酸化炭素の含有量は一定であるとみなされるので、水お
よび二酸化炭素のフィルターは含めなかった。バーナー
バルブを空気流出バルブ（12）として用いた。
使用する場合、顔面マスク流出口およびバーナーバル
ブ中の流出口を閉じることによって、および空気の流動
を２リットル／分に設定することによって、システムを
NO−フリー空気（好ましくは、＜1p.p.b.NO）で濯い
だ。化学ルミネッセンスNO読みが1p.p.b.まで下降する
と、顔面マスク中の流出口の栓を外し、顔面マスクをテ
ストの被験者の鼻および口上に素早く備え付けた。次い
で、バーナーバルブの流出口を2cmH2Oに設定し、空気流
を調整して最大容量（成人につき６〜８リットル／分）
の約3/4まで弾性容器を膨張させた。テストする個人
を、口を閉じて鼻を通して、あるいは鼻クリップを用い
て口を通して、顔面マスク中で自由に呼吸させた。呼気
中のNOのプラトーレベルが認められるまで（このシステ
ムでは＜／＝５分）、呼吸を継続させた。
ブ中の流出口を閉じることによって、および空気の流動
を２リットル／分に設定することによって、システムを
NO−フリー空気（好ましくは、＜1p.p.b.NO）で濯い
だ。化学ルミネッセンスNO読みが1p.p.b.まで下降する
と、顔面マスク中の流出口の栓を外し、顔面マスクをテ
ストの被験者の鼻および口上に素早く備え付けた。次い
で、バーナーバルブの流出口を2cmH2Oに設定し、空気流
を調整して最大容量（成人につき６〜８リットル／分）
の約3/4まで弾性容器を膨張させた。テストする個人
を、口を閉じて鼻を通して、あるいは鼻クリップを用い
て口を通して、顔面マスク中で自由に呼吸させた。呼気
中のNOのプラトーレベルが認められるまで（このシステ
ムでは＜／＝５分）、呼吸を継続させた。
鼻気道からの寄与を評価するために、口を通じて呼吸
させるか、あるいは息を殺し、対照個人の１の鼻孔を通
じてNO−フリー気流（２〜５リットル／分）を導入し、
流出空気を対側からサンプリングした。流入口および流
出口を口の異なる隅に入れ、息を殺しつつ、同様の測定
を口腔中にて行った。テフロンチューブを介してNO/NOx
化学ルミネッセンス分析機（Eco Physics.,Basel,スイ
ス;Fontijn et al.,Anal.,Chem.42（1970）575−79参
照）に0.7リットル／分で継続的にサンプリングするこ
とによって、流出側のNOおよび二酸化窒素（NO2）のレ
ベルを測定した。モリブデン熱変換器（Eco Physics）
を用い、NO2からNOに変換した後にNOXを測定し、式：
［NO2］＝［NOx］−［NO］によってNO2濃度を計算し
た。
させるか、あるいは息を殺し、対照個人の１の鼻孔を通
じてNO−フリー気流（２〜５リットル／分）を導入し、
流出空気を対側からサンプリングした。流入口および流
出口を口の異なる隅に入れ、息を殺しつつ、同様の測定
を口腔中にて行った。テフロンチューブを介してNO/NOx
化学ルミネッセンス分析機（Eco Physics.,Basel,スイ
ス;Fontijn et al.,Anal.,Chem.42（1970）575−79参
照）に0.7リットル／分で継続的にサンプリングするこ
とによって、流出側のNOおよび二酸化窒素（NO2）のレ
ベルを測定した。モリブデン熱変換器（Eco Physics）
を用い、NO2からNOに変換した後にNOXを測定し、式：
［NO2］＝［NOx］−［NO］によってNO2濃度を計算し
た。
結果 健康な対照被験者を口および鼻を通じて呼吸させる
と、経口呼吸（９±1p.p.b.）と比較して、鼻呼吸の間
に（23±2p.p.b.）かなり高いNOレベルが認められた
（図２）。このシステムにおいて、NOのプラトーレベル
には４分以内に到達し、合計10分以内にさらなる変化は
認められなかった。空気流２リットル／分での鼻気道の
通風の結果、流出口側でNOのレベルが非常に高くなった
（図２）。もし被験者が口を閉じて息を殺し、かくし
て、１の鼻孔からのすべての空気を鼻咽頭を介して他の
鼻腔に送るならば、これらのレベルはさらに上昇した。
対照的に、口腔における同様の実験の結果、NOの低いプ
ラトーレベルとなった（＜／＝4p.p.b.、ｎ＝５）。ま
た、NOの非常に引いプラトーレベルが、挿管し機械的に
通気した患者の流出口側で認められた（ｎ＝５）。これ
らを考慮すると、これは、正常被験者における呼気中の
NOは主として鼻粘膜で生成することを示す。いく人かの
個人において、低レベルのNO2（＜／＝5p.p.b.）が測定
期間中の最初に呼気で観察された。しかしながら、NO2
−フリー空気の呼吸の間に、呼気NO2濃度は低下して５
分内に基礎レベルに到達した（＜／＝2p.p.b.）。
と、経口呼吸（９±1p.p.b.）と比較して、鼻呼吸の間
に（23±2p.p.b.）かなり高いNOレベルが認められた
（図２）。このシステムにおいて、NOのプラトーレベル
には４分以内に到達し、合計10分以内にさらなる変化は
認められなかった。空気流２リットル／分での鼻気道の
通風の結果、流出口側でNOのレベルが非常に高くなった
（図２）。もし被験者が口を閉じて息を殺し、かくし
て、１の鼻孔からのすべての空気を鼻咽頭を介して他の
鼻腔に送るならば、これらのレベルはさらに上昇した。
対照的に、口腔における同様の実験の結果、NOの低いプ
ラトーレベルとなった（＜／＝4p.p.b.、ｎ＝５）。ま
た、NOの非常に引いプラトーレベルが、挿管し機械的に
通気した患者の流出口側で認められた（ｎ＝５）。これ
らを考慮すると、これは、正常被験者における呼気中の
NOは主として鼻粘膜で生成することを示す。いく人かの
個人において、低レベルのNO2（＜／＝5p.p.b.）が測定
期間中の最初に呼気で観察された。しかしながら、NO2
−フリー空気の呼吸の間に、呼気NO2濃度は低下して５
分内に基礎レベルに到達した（＜／＝2p.p.b.）。
軽い喘息および鼻炎を持つ無症状アトピー被験者の群
において、経口呼吸間の呼気中のNOのレベルは対照被験
者と比較して２〜３倍高かった（図3a）。プラトーレベ
ルを比較すると、対照（範囲５〜16p.p.b.、ｎ＝12）お
よび喘息患者（範囲21〜31p.p.b.、ｎ＝８）間で重複が
なかった。気管支閉塞の症状を引き起こすアレルゲンへ
の専らの暴露の後、呼気NO（６〜8p.p.b.）においてさ
らなる上昇が、定期的にグルココルチコイドを摂取して
いない２人の喘息患者で認められた。さらに、咳および
気管気管支の痛みを引き起こす、対照被験者における下
部気道感染のエピソードの間に、経口呼吸の間の呼気中
のNOレベルの上昇が認められた（症状期間前11±2p.p.
b.、症状期間中32±4p.p.b.、症状期間後16±1p.p.b.、
ｎ＝３）。他方、経鼻呼吸の間、上昇傾向は認められた
にも拘わらず、呼気中のNOレベルの有意な上昇は、喘息
患者において（図3b）および下部気道感染の間に（示さ
ず）認められなかった。アレルギー性鼻炎を持つ患者に
おいて（ｎ＝９）、経鼻呼吸の間の呼気中のNOの基礎プ
ラトーレベルは、季節外れにテストした場合、対照被験
者におけるレベルに近かった（21±2p.p.b.）。しかし
ながら、アレルゲンで鼻を刺激した２分後、NOのプラト
ーレベルはわずかに低下して17±2p.p.b.となった。こ
の低下は15分間持続したが、24時間後、これらの被験者
における経鼻呼吸の間の呼気中のNOレベルはベースライ
ンに復帰した。アレルギー性鼻炎（かば花粉）を持つ２
人の他の被験者において、経口呼吸をテストした。非ア
レルギー性対照と比較したNOの上昇したプラトーレベル
（各々、21および23p.p.b.）がこれらの被験者で認めら
れた。アレルギー性鼻炎（かば花粉）を持つもう１人の
被験者において、かば花粉の季節の直後に、経口および
経鼻呼吸をテストした。この被験者において、対照（範
囲16〜29p.p.b.）と比較した経鼻呼吸（40p.p.b.）の間
のNOの上昇したプラトーレベルが認められた。しかしな
がら、経口呼吸の間、この被験者は低いプラトーレベル
（11p.p.b.）を有していた。
において、経口呼吸間の呼気中のNOのレベルは対照被験
者と比較して２〜３倍高かった（図3a）。プラトーレベ
ルを比較すると、対照（範囲５〜16p.p.b.、ｎ＝12）お
よび喘息患者（範囲21〜31p.p.b.、ｎ＝８）間で重複が
なかった。気管支閉塞の症状を引き起こすアレルゲンへ
の専らの暴露の後、呼気NO（６〜8p.p.b.）においてさ
らなる上昇が、定期的にグルココルチコイドを摂取して
いない２人の喘息患者で認められた。さらに、咳および
気管気管支の痛みを引き起こす、対照被験者における下
部気道感染のエピソードの間に、経口呼吸の間の呼気中
のNOレベルの上昇が認められた（症状期間前11±2p.p.
b.、症状期間中32±4p.p.b.、症状期間後16±1p.p.b.、
ｎ＝３）。他方、経鼻呼吸の間、上昇傾向は認められた
にも拘わらず、呼気中のNOレベルの有意な上昇は、喘息
患者において（図3b）および下部気道感染の間に（示さ
ず）認められなかった。アレルギー性鼻炎を持つ患者に
おいて（ｎ＝９）、経鼻呼吸の間の呼気中のNOの基礎プ
ラトーレベルは、季節外れにテストした場合、対照被験
者におけるレベルに近かった（21±2p.p.b.）。しかし
ながら、アレルゲンで鼻を刺激した２分後、NOのプラト
ーレベルはわずかに低下して17±2p.p.b.となった。こ
の低下は15分間持続したが、24時間後、これらの被験者
における経鼻呼吸の間の呼気中のNOレベルはベースライ
ンに復帰した。アレルギー性鼻炎（かば花粉）を持つ２
人の他の被験者において、経口呼吸をテストした。非ア
レルギー性対照と比較したNOの上昇したプラトーレベル
（各々、21および23p.p.b.）がこれらの被験者で認めら
れた。アレルギー性鼻炎（かば花粉）を持つもう１人の
被験者において、かば花粉の季節の直後に、経口および
経鼻呼吸をテストした。この被験者において、対照（範
囲16〜29p.p.b.）と比較した経鼻呼吸（40p.p.b.）の間
のNOの上昇したプラトーレベルが認められた。しかしな
がら、経口呼吸の間、この被験者は低いプラトーレベル
（11p.p.b.）を有していた。
考察 呼気中で検出されたごとく、ヒト気道におけるNOの基
礎産生は、鼻粘膜に限定されるようである。NOの正確な
源は明らかとなっていないが、内皮細胞（Moncada S.et
al.,Pharmacol.Rev.43（1991）109−142）または副交
感神経（Kummer W.et al.,Neuroreport 3（1992）635−
655）であろう。これは、下部気道で産生されるNOの見
掛け上かなり低い基礎レベルに適合する。というのは、
血管新生および副交感神経支配は共に、鼻粘膜と比較し
て気管気管支粘膜では低いからである（Lundberg J.M.e
t al.,In Bjorklund et al.編、Handbook of Chemical
Neuroanatomy,vol 6:The peripheral Nnervous system.
Amsterdam,Elsevier,1988 391−444）。挿管被験者で検
出されたものと比較して、経口呼吸の間に認められたNO
の高いレベルは、鼻咽頭粘膜に由来するNOを表すであろ
う。呼気中のNO2の一時的存在は、NO2−フリー空気の呼
吸開始前に、雰囲気空気（５〜20p.p.b.の間のNO2濃
度）から吸収したNO2のクリアランスとして解釈され
る。アレルギー性喘息および鼻炎を共に有する被験者に
おける経鼻呼吸の間の呼気NOレベルは有意には増加しな
かったという発見は、鼻気道の管腔構造における誘導可
能なNOシンターゼの低レベルを反映するであろう。別の
説明は、炎症した鼻粘膜におけるNOについての浸透性は
分泌、浮腫および／または充血により低下し、その結
果、内皮細胞および副交感神経のごとき深構造から内腔
へのNOの移動が減少するというものである。これは、恐
らくは、呼気で測定した場合、鼻粘膜の内腔構造におけ
るNO生産の増加をマスクするであろう。この考えは、ア
レルゲンの鼻粘膜への急性暴落の結果、経鼻呼吸間の呼
気NOのレベルが低下し、一方、気管支粘膜の急性暴露の
結果、経口呼吸の間のNOレベルが上昇するという事実に
よって支持される。しかしながら、経鼻呼吸の間の呼気
中のNOレベルが花粉の季節の後に増大したという知見
は、アレルゲンの長期の低用量暴落の後には、内腔構造
においてNOシンターゼが誘導されることを示す。アレル
ギー性鼻炎を持つが喘息を持たない被験者における経口
呼吸の結果、３人の被験者のうち２人においてNOレベル
が上昇した。レベルが上昇した２人の被験者はアレルゲ
ンの暴落の間に喉頭症状に患い、一方、レベルが上昇し
なかった被験者はそうではなかった。これは、経口呼吸
の間における呼気中のNOレベルの上昇は喘息の将来の発
生を予測できるであろうことを示す。
礎産生は、鼻粘膜に限定されるようである。NOの正確な
源は明らかとなっていないが、内皮細胞（Moncada S.et
al.,Pharmacol.Rev.43（1991）109−142）または副交
感神経（Kummer W.et al.,Neuroreport 3（1992）635−
655）であろう。これは、下部気道で産生されるNOの見
掛け上かなり低い基礎レベルに適合する。というのは、
血管新生および副交感神経支配は共に、鼻粘膜と比較し
て気管気管支粘膜では低いからである（Lundberg J.M.e
t al.,In Bjorklund et al.編、Handbook of Chemical
Neuroanatomy,vol 6:The peripheral Nnervous system.
Amsterdam,Elsevier,1988 391−444）。挿管被験者で検
出されたものと比較して、経口呼吸の間に認められたNO
の高いレベルは、鼻咽頭粘膜に由来するNOを表すであろ
う。呼気中のNO2の一時的存在は、NO2−フリー空気の呼
吸開始前に、雰囲気空気（５〜20p.p.b.の間のNO2濃
度）から吸収したNO2のクリアランスとして解釈され
る。アレルギー性喘息および鼻炎を共に有する被験者に
おける経鼻呼吸の間の呼気NOレベルは有意には増加しな
かったという発見は、鼻気道の管腔構造における誘導可
能なNOシンターゼの低レベルを反映するであろう。別の
説明は、炎症した鼻粘膜におけるNOについての浸透性は
分泌、浮腫および／または充血により低下し、その結
果、内皮細胞および副交感神経のごとき深構造から内腔
へのNOの移動が減少するというものである。これは、恐
らくは、呼気で測定した場合、鼻粘膜の内腔構造におけ
るNO生産の増加をマスクするであろう。この考えは、ア
レルゲンの鼻粘膜への急性暴落の結果、経鼻呼吸間の呼
気NOのレベルが低下し、一方、気管支粘膜の急性暴露の
結果、経口呼吸の間のNOレベルが上昇するという事実に
よって支持される。しかしながら、経鼻呼吸の間の呼気
中のNOレベルが花粉の季節の後に増大したという知見
は、アレルゲンの長期の低用量暴落の後には、内腔構造
においてNOシンターゼが誘導されることを示す。アレル
ギー性鼻炎を持つが喘息を持たない被験者における経口
呼吸の結果、３人の被験者のうち２人においてNOレベル
が上昇した。レベルが上昇した２人の被験者はアレルゲ
ンの暴落の間に喉頭症状に患い、一方、レベルが上昇し
なかった被験者はそうではなかった。これは、経口呼吸
の間における呼気中のNOレベルの上昇は喘息の将来の発
生を予測できるであろうことを示す。
優先年の間における実験パートの追加 第１のシリーズの実験は、胃で生産された一酸化窒素
（NO）が呼気で見い出されたレベルに寄与するか否かを
チェックするために行った。
（NO）が呼気で見い出されたレベルに寄与するか否かを
チェックするために行った。
材料および方法 被験者：実験した被験者は４人の健康な非喫煙者の個人
（29〜40歳）、および４人の非喫煙者のアトピー個人
（30〜40歳）であり、少なくともラット・アレルゲンお
よび穏やかな喘息および鼻炎の専らの症状に向けられた
アレルギーが確認されている者であった。症状を有する
場合には、喘息患者のうちの１人はグルココルチコイド
（ブデソニド）を定期的に吸入しており、他の３人はベ
ータ−２アゴニストまたはナトリウムクロモグリケート
を吸入していた。すべての被験者は、気道感染の自覚が
ない時にテストした。
（29〜40歳）、および４人の非喫煙者のアトピー個人
（30〜40歳）であり、少なくともラット・アレルゲンお
よび穏やかな喘息および鼻炎の専らの症状に向けられた
アレルギーが確認されている者であった。症状を有する
場合には、喘息患者のうちの１人はグルココルチコイド
（ブデソニド）を定期的に吸入しており、他の３人はベ
ータ−２アゴニストまたはナトリウムクロモグリケート
を吸入していた。すべての被験者は、気道感染の自覚が
ない時にテストした。
胃から戻した空気におけるNOレベル：空気の任意の逆流
は、30clの炭酸水、pH5.5（RamloesaR,Pripps AB,スウ
ェーデン）の摂取３〜５分後に行った。逆流空気はテフ
ロンチューブ系に導き、そこから、空気をNO化学ルミネ
ッセンス分析器（CLD700;Eco Physics,スイス）へと継
続的にサンプリングし、NOのピークレベルを正常呼吸の
間に登録した。胃から逆流した空気中のNOの測定は以下
の前処理： 1.NO前処理（対照） 2.氷山レタス50gの摂取（硝酸塩負荷） 3.実験に先立ち24時間にわたって分布させた合計240mg
のプロトンポンプ阻害剤オメプラゾール（Astra−Hassl
e AB,Gothenburg,スウェーデン）での経口前処理、 4.オメプラゾール前処理後におけるレタス50gの摂取； のうちの１つと組み合わせて、絶食の10時間後に行っ
た。
は、30clの炭酸水、pH5.5（RamloesaR,Pripps AB,スウ
ェーデン）の摂取３〜５分後に行った。逆流空気はテフ
ロンチューブ系に導き、そこから、空気をNO化学ルミネ
ッセンス分析器（CLD700;Eco Physics,スイス）へと継
続的にサンプリングし、NOのピークレベルを正常呼吸の
間に登録した。胃から逆流した空気中のNOの測定は以下
の前処理： 1.NO前処理（対照） 2.氷山レタス50gの摂取（硝酸塩負荷） 3.実験に先立ち24時間にわたって分布させた合計240mg
のプロトンポンプ阻害剤オメプラゾール（Astra−Hassl
e AB,Gothenburg,スウェーデン）での経口前処理、 4.オメプラゾール前処理後におけるレタス50gの摂取； のうちの１つと組み合わせて、絶食の10時間後に行っ
た。
呼気のNOレベル：被験者は、鼻クリップを装着させ、非
−再呼吸バルブに連結したマウスピースを介して、通常
の１回呼吸容量にて、NOフリー空気（NO＜2p.p.b.）を
呼吸させた。呼気をテフロンチューブ系に導き、そこか
ら空気を継続的にサンプリングし（0.8リットル／
分）、NOの定常状態レベルを記録した。オメプラゾール
前処理の有無を問わず、絶食の10時間後には測定は行わ
なかった。また、健康な被験者および公知の胃食道反射
を持ち医薬投与を止めた患者に、鼻クリップを装着させ
つつ、顔面マスク中で呼吸させ、両者は直立に座らせお
よび仰臥位置とした。嚥下を記録した。
−再呼吸バルブに連結したマウスピースを介して、通常
の１回呼吸容量にて、NOフリー空気（NO＜2p.p.b.）を
呼吸させた。呼気をテフロンチューブ系に導き、そこか
ら空気を継続的にサンプリングし（0.8リットル／
分）、NOの定常状態レベルを記録した。オメプラゾール
前処理の有無を問わず、絶食の10時間後には測定は行わ
なかった。また、健康な被験者および公知の胃食道反射
を持ち医薬投与を止めた患者に、鼻クリップを装着させ
つつ、顔面マスク中で呼吸させ、両者は直立に座らせお
よび仰臥位置とした。嚥下を記録した。
結果：逆流空気中の絶食10時間後の対照NOレベルは602
±102p.p.であり、これらのレベルはレタスの摂取後に
４倍上昇した。オメプラゾールでの前処理は、レタスの
摂取の有りの場合および無しの場合の双方において逆流
空気におけるNOレベルを低下させた（各々、95％および
75％）。絶食の10時間後、正常な排気量での呼吸の間に
おける呼気中のNOの定常レベルは、健康な被験者および
喘息患者において各々、４±1p.p.b.（ｎ＝４）および1
4±1p.p.b.（ｎ＝４）であった（Ｐ＜0.05）。オメプラ
ゾール前処理はいずれの群におけるこれらのレベルも有
意には変化させなかった。in vitro実験は、0.9ないし
2.5のpH範囲内では、酸度を咀嚼したレタスならびに唾
液単独において増大させた場合に、NOの形成は増加した
ことを示した。
±102p.p.であり、これらのレベルはレタスの摂取後に
４倍上昇した。オメプラゾールでの前処理は、レタスの
摂取の有りの場合および無しの場合の双方において逆流
空気におけるNOレベルを低下させた（各々、95％および
75％）。絶食の10時間後、正常な排気量での呼吸の間に
おける呼気中のNOの定常レベルは、健康な被験者および
喘息患者において各々、４±1p.p.b.（ｎ＝４）および1
4±1p.p.b.（ｎ＝４）であった（Ｐ＜0.05）。オメプラ
ゾール前処理はいずれの群におけるこれらのレベルも有
意には変化させなかった。in vitro実験は、0.9ないし
2.5のpH範囲内では、酸度を咀嚼したレタスならびに唾
液単独において増大させた場合に、NOの形成は増加した
ことを示した。
胃食道逆流を持つ健康な被験者および患者双方におい
て、仰臥位での経口呼吸の間に、NOレベルの偶然で迅速
なピーク（基礎レベルと比較して３〜４倍増加）が認め
られた。NOピークは常に対照被験者における嚥下に関係
しており、一方、嚥下に無関係ないくつかのNOピークが
逆流患者で認められた。
て、仰臥位での経口呼吸の間に、NOレベルの偶然で迅速
なピーク（基礎レベルと比較して３〜４倍増加）が認め
られた。NOピークは常に対照被験者における嚥下に関係
しており、一方、嚥下に無関係ないくつかのNOピークが
逆流患者で認められた。
検討：本実験において、本発明者らは、NOの主要源とし
て胃を突き止めた。胃内NOは主として非酵素的に形成さ
れ、酸性環境を必要とするようである。というのは、オ
メプラゾールによる胃酸の分泌の阻害は逆流空気中のNO
をほとんど無くしたからである。これは、逆流空気中の
NOのレベルは胃液のpHを反映することを示す。逆流空気
中のNOのレベルは、口を通じて正常な排気量の呼吸の間
における呼気中のレベルと比べて、絶食条件の間では約
100倍高く、硝酸塩摂取後には400倍高いことが判明し
た。しかしながら、胃における高NOレベルは、健康な被
験者または喘息患者における正常な呼吸の間において呼
気中のNOレベルに継続的には寄与しないようである。と
いうのは、経口呼気中のNOレベルはオメプラゾール前処
理によって影響されなかったからである。これらの知見
は、患者において胃食道逆流の診断で使用できる可能性
を示し、嚥下無関係NOピークは胃食道逆流の指標とな
り、測定は好ましくは水平位の患者にて経口呼気につい
て行う。さらに、逆流空気におけるNOレベルは胃酸分泌
を阻害する薬物での治療をモニターするのに使用するこ
とができる。
て胃を突き止めた。胃内NOは主として非酵素的に形成さ
れ、酸性環境を必要とするようである。というのは、オ
メプラゾールによる胃酸の分泌の阻害は逆流空気中のNO
をほとんど無くしたからである。これは、逆流空気中の
NOのレベルは胃液のpHを反映することを示す。逆流空気
中のNOのレベルは、口を通じて正常な排気量の呼吸の間
における呼気中のレベルと比べて、絶食条件の間では約
100倍高く、硝酸塩摂取後には400倍高いことが判明し
た。しかしながら、胃における高NOレベルは、健康な被
験者または喘息患者における正常な呼吸の間において呼
気中のNOレベルに継続的には寄与しないようである。と
いうのは、経口呼気中のNOレベルはオメプラゾール前処
理によって影響されなかったからである。これらの知見
は、患者において胃食道逆流の診断で使用できる可能性
を示し、嚥下無関係NOピークは胃食道逆流の指標とな
り、測定は好ましくは水平位の患者にて経口呼気につい
て行う。さらに、逆流空気におけるNOレベルは胃酸分泌
を阻害する薬物での治療をモニターするのに使用するこ
とができる。
鼻由来NO 第２のシリーズの実験は、鼻由来のNOの正確な起源お
よび有意性を判断するために行った。
よび有意性を判断するために行った。
材料および方法:3人の健康なボランティアにおいて、鼻
腔から、あるいは鼻壁を通っての貫通（自動注射針）を
介して１の上顎洞からシリンジに直接空気をサンプリン
グした。空気の試料はNO分析器に直接注入し、ピークレ
ベルを登録した。鼻腔および上顎洞からの粘膜バイオプ
シーは手術を受けている患者で採り、異なるNOシンター
ゼの存在を、特異的モノクローナル抗体を用いる免疫組
織化学的技術によって調べた。また、呼気NOレベルをカ
ルタゲネル症候群を持つ患者で測定した（ｎ＝４）。
腔から、あるいは鼻壁を通っての貫通（自動注射針）を
介して１の上顎洞からシリンジに直接空気をサンプリン
グした。空気の試料はNO分析器に直接注入し、ピークレ
ベルを登録した。鼻腔および上顎洞からの粘膜バイオプ
シーは手術を受けている患者で採り、異なるNOシンター
ゼの存在を、特異的モノクローナル抗体を用いる免疫組
織化学的技術によって調べた。また、呼気NOレベルをカ
ルタゲネル症候群を持つ患者で測定した（ｎ＝４）。
結果：鼻腔からの空気（200〜300p.p.b.）と比べて、か
なり高いNOレベルが上顎洞から収集した空気（3000〜40
00p.p.b.）で観察された。それに合致して、NOシンター
ゼの誘導可能形態の高発現が、上顎洞からの上皮細胞に
おける免疫組織化学によって検出されたが、鼻腔からの
ものでは検出されなかった。カルタゲネル症候群を持つ
患者では、ゼロに近い呼気NOレベルが経口および経鼻呼
気双方の間に見い出された。
なり高いNOレベルが上顎洞から収集した空気（3000〜40
00p.p.b.）で観察された。それに合致して、NOシンター
ゼの誘導可能形態の高発現が、上顎洞からの上皮細胞に
おける免疫組織化学によって検出されたが、鼻腔からの
ものでは検出されなかった。カルタゲネル症候群を持つ
患者では、ゼロに近い呼気NOレベルが経口および経鼻呼
気双方の間に見い出された。
検討：誘導可能なNOシンターゼはヒト鼻洞の上皮細胞で
構成的に発現され、見たところ非常に活性のようであ
る。鼻洞におけるNOの高い内腔濃度は、一次的で非特異
的な宿主の防御の重要な成分である。というのは、高濃
度のNOは静菌作用があることが示されており（Moncada
S.et al.,Pharmacol.Rev.43（1991）109−42）、また、
鼻洞は鼻腔とは対照的に通常は滅菌されているからであ
る。かくして、NOの低鼻濃度はカルタゲネル症候群様の
気道上皮病および副鼻腔炎の増大した罹患性の指標とな
り得る。
構成的に発現され、見たところ非常に活性のようであ
る。鼻洞におけるNOの高い内腔濃度は、一次的で非特異
的な宿主の防御の重要な成分である。というのは、高濃
度のNOは静菌作用があることが示されており（Moncada
S.et al.,Pharmacol.Rev.43（1991）109−42）、また、
鼻洞は鼻腔とは対照的に通常は滅菌されているからであ
る。かくして、NOの低鼻濃度はカルタゲネル症候群様の
気道上皮病および副鼻腔炎の増大した罹患性の指標とな
り得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開93／5709（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/497 A61B 5/08
Claims (41)
- 【請求項１】ヒト身体から分離した経鼻呼気試料および
／または経口呼気試料中の内因的に発生したNOを別々に
測定することを特徴とする、ヒトの気道における炎症性
疾患を判定する方法。 - 【請求項２】（ｉ）ヒト身体から分離した経鼻呼気試料
中の内因的に発生したNOを測定して該経鼻呼気試料中の
内因的に発生したNOについての測定値を得； （ii）健康な個人から分離した該試料の値について典型
的な値に基づく参照値に対して該測定値を比較し；次い
で （iii）該健康な個人からの試料の値について典型的な
値よりも高いレベルを、上部気道における炎症性疾患の
指標として判定することを特徴とする、請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】該炎症性疾患が鼻炎である請求項２記載の
方法。 - 【請求項４】経鼻呼気試料中のNOレベルを測定し、経口
呼気試料中のNOレベルを測定し、次いで、各々、下部気
道および上部気道からのNOの相対的寄与を決定すること
を特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項５】（ｉ）経鼻呼気試料中のNOレベルを測定し
て該経鼻呼気試料中の内因的に発生したNOについて測定
値を得；次いで （ii）健康な個人から分離した試料の値について典型的
な値に基づく参照値に対して該測定値を比較することを
含み、 ここに、健康な個人から分離した試料の値について典型
的な値よりも低いレベルを上部気道における急性炎症の
指標として採用することを特徴とする、ヒトの気道にお
ける炎症性疾患を判定する方法。 - 【請求項６】さらに、気道上皮病または副鼻腔炎の進展
についての増大した罹患性を判定することを含む請求項
５記載の方法。 - 【請求項７】該気道上皮病がカルタゲネル症候群である
請求項６記載の方法。 - 【請求項８】経鼻呼気試料中のNOレベルを測定し、経口
呼気試料中のNOレベルを測定し、次いで、各々、下部気
道および上部気道からのNOの相対的寄与を判定すること
を特徴とする請求項５−７いずれか１記載の方法。 - 【請求項９】下部気道の疾患の指標が望まれる場合には
経口呼気試料中のNOレベルを測定し、上部気道の疾患の
指標が望まれる場合には、経鼻呼気試料中または鼻腔か
ら採取した空気試料中のNOレベルを測定することを含
み、 ここに、該経口呼気試料、該経鼻呼気試料および該鼻腔
から採取した空気試料をヒトの口を通して吸気された後
に採取することを特徴とする、該ヒトの気道における炎
症性疾患を判定する方法。 - 【請求項１０】経鼻呼気試料中のNOレベルを測定し、経
口呼気試料中のNOレベルを測定し、次いで、各々、下部
気道および上部気道からのNOの相対的寄与を決定するこ
とを特徴とする請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】気道上皮病を判定するための請求項９記
載の方法。 - 【請求項１２】気道上皮病がカルタゲネル症候群または
副鼻腔炎の進展について増大した罹患性である請求項11
記載の方法。 - 【請求項１３】鼻腔から分離した気体試料中のNOレベル
を測定することを含み、ここに、健康な個人から分離し
た試料の値について典型的な値よりも高いレベルを上部
気道における炎症性疾患の指標として採用することを特
徴とする、ヒトの上部気道における炎症性疾患を判定す
る方法。 - 【請求項１４】該鼻腔から採取した気体試料が、鼻腔か
ら吸引した試料であるか、または鼻腔にNO−フリー空気
を流すことによって得られた試料である請求項13記載の
方法。 - 【請求項１５】該上部気道における炎症性疾患が鼻腔で
ある請求項13記載の方法。 - 【請求項１６】鼻腔から分離した空気試料中のNOレベル
を測定することを含み、ここに、健康な個人から分離し
た試料の値について典型的な値よりも低いレベルを上部
気道における急性炎症の指標として採用することを特徴
とする、ヒトの上部気道における炎症性疾患を判定する
方法。 - 【請求項１７】該鼻腔から分離した気体試料が、鼻腔か
ら吸引した試料であるか、または鼻腔にNO−フリー空気
を流すことによって得られた試料である請求項16記載の
方法。 - 【請求項１８】気道における炎症性疾患の判定を行うた
めに、ヒト患者が息を殺している間に該患者の鼻腔から
分離した気体試料中のNOレベルを測定することを特徴と
する、ヒト患者の気道における炎症性疾患を判定する方
法。 - 【請求項１９】気道における炎症性疾患の判定を行うた
めに、流動レギュレーターに対して経口呼気している間
にヒトの鼻腔から分離した試料中のNOレベルを測定する
ことを特徴とする、ヒトの気道における炎症性疾患を判
定する方法。 - 【請求項２０】経鼻呼気試料中のNOレベルを測定し； 経口呼気試料中のNOレベルを測定し； 経鼻呼気試料中で測定した該NOレベルを経口呼気試料中
で測定した該NOレベルに対して比較し；次いで 各々、下部気道および上部気道からのNOの相対的寄与を
決定することを特徴とする、ヒトの気道における炎症性
疾患を判定する方法。 - 【請求項２１】経鼻呼気試料または経口呼気試料である
呼気試料を、 （ｉ）呼気試料の乾燥のためのフィルター； （ii）呼気試料中のCO2の除去のためのフィルター；お
よび （iii）粒子フィルター よりなる群から選択される少なくとも１つのフィルター
を通過させ、 その後に、該フィルターを通過させた該呼気試料中のNO
の量を測定することを特徴とする、ヒトの気道における
炎症性疾患を判定する方法。 - 【請求項２２】ヒト身体から分離した逆流空気試料中の
NOレベルを測定し、健康な個人から分離した試料のレベ
ルについて典型的なレベルに対して変化したNOレベルを
変化したレベルのNO発生に関連する疾病の指標として採
用することを特徴とする、ヒトにおける胃食道疾患を判
定する方法。 - 【請求項２３】所定時間にわたって呼吸空気試料中のNO
レベルを測定することを含み、ここに、該所定時間の間
のベースラインのレベルと比較したピークNOレベルの出
現を胃逆流の指標として採用することを特徴とする、ヒ
トにおける胃逆流を判定する方法。 - 【請求項２４】該試料が、胃逆流に影響する物質をヒト
に投与する前に絶食条件に付して該ベースラインのレベ
ルが確立された該ヒトから分離された請求項23記載の方
法。 - 【請求項２５】該胃逆流に影響する物質が食物である請
求項24記載の方法。 - 【請求項２６】該胃逆流に影響する物質が薬物である請
求項24記載の方法。 - 【請求項２７】胃酸分泌を阻害する薬物を投与した後に
当該患者から分離した逆流空気試料中のNOレベルを測定
することを特徴とする、該胃酸分泌を阻害する薬物での
治療の効果をモニターする方法。 - 【請求項２８】（ｉ）マウスピース； （ii）該マウスピースに連結された呼吸空気用の流入ユ
ニット； （iii）該マウスピースに連結された呼気用の流出ユニ
ット； （iv）それを通って呼気試料が通過する流動レギュレー
ター；および （ｖ）経口呼気試料中の内因的に発生したNOを測定する
ための、該流出ユニットに連結された内因的に発生した
NO用の測定ユニット を含むシステムで個人から分離した経口呼気試料中の内
因的に発生したNOを測定することを含み、 ここに、該経口呼気試料を、患者に経口吸気させ、その
後に患者に経口呼気させた後に分離することを特徴とす
る、呼気試料のNOレベルが健康な個人について典型的な
レベルから逸脱しているか否かを判定する方法。 - 【請求項２９】該システムが、さらに、それを通って吸
気および呼気試料が各々通過する該流入ユニットおよび
該流出ユニットに連結する非−再呼吸バルブを含む請求
項28記載の方法。 - 【請求項３０】（ｉ）それを通ってヒトが吸気および呼
気することができるマウスピース； （ii）該マウスピースに連結された吸気用の流入ユニッ
ト； （iii）該マウスピースに連結された呼気用の流出ユニ
ット； （iv）それを通って呼気が通過する流動レギュレータ
ー；および （ｖ）経口呼気試料中の内因的に発生したNOを測定する
ための、該流出ユニットに連結された内因的に発生した
NO用の測定ユニットを含む、ヒトの気道における炎症性
疾患を判定する請求項１記載の方法に用いるためのシス
テム。 - 【請求項３１】さらに、それを通って吸気および呼気が
各々通過する該流入ユニットおよび該流出ユニットに連
結する非−再呼吸バルブを含む請求項30記載のシステ
ム。 - 【請求項３２】（ｉ）マウスピースおよび／またはノー
ズピースを含み、当該顔面マスク着用を意図する個人の
鼻および／または口を覆う顔面マスク； （ii）該マウスピースまたは該ノーズピースのうちの１
つに連結された吸気用の流入ユニット； （iii）該マウスピースまたは該ノーズピースのうちの
１つに連結された呼気用の流出ユニット； （iv）それを通って吸気および呼気が各々通過する、該
流入ユニットおよび該流出ユニットに連結する非−再呼
吸バルブ； （ｖ）それを通って呼気が通過する流動レギュレータ
ー；および （vi）経鼻呼気または経口呼気中の内因的に発生したNO
を測定するための、該流出ユニットに連結された内因的
に発生したNO用の測定ユニットを含む、経鼻呼気試料ま
たは経口呼気試料中の内因的に発生したNOの別々に測定
する請求項１記載の方法に用いるためのシステム。 - 【請求項３３】該吸気用の流入ユニットが、雰囲気空気
への開口を有するチューブを含み、該チューブには雰囲
気空気中に存在するNOの除去のためのフィルターが装備
されている請求項32記載のシステム。 - 【請求項３４】該吸気用の流入ユニットが、有意でない
レベルのNOを含有する呼吸空気用の加圧容器に連結され
たチューブを含む請求項32記載のシステム。 - 【請求項３５】弾性容器が、加圧容器と非−再呼吸バル
ブとの間のチューブに連結されてる請求項34記載のシス
テム。 - 【請求項３６】該流出ユニットが、測定ユニットへの呼
気の一部である試料空気流を転じるためのＴ−コネクシ
ョンを含む呼気用のチューブを有する請求項33−35いず
れか１記載のシステム。 - 【請求項３７】該試料空気流が、雰囲気空気による汚染
が回避されるように当該システムが適用されることが意
図される個人の平均呼吸流速度（分容量）未満である請
求項36記載のシステム。 - 【請求項３８】（ｉ）ヒト身体から分離した呼気試料の
乾燥のためのフィルター； （ii）呼気中のCO2の除去のためのフィルター；および （iii）粒子フィルター よりなる群から選択される少なくとも１つのフィルター
が、チューブに連結されているか、流出ユニット中に位
置されているか、または測定ユニットと一体化されてお
り、但し、検出器を標的とする空気が該検出器に入る前
に該少なくとも１つのフィルターを通過するように該フ
ィルターまたはフィルター群が設けられている請求項33
−35いずれか１記載のシステム。 - 【請求項３９】さらに、（ｉ）フローメーター；ならび
に （ii）（ａ）ヒト身体から分離した吸気試料用のチュー
ブにおける圧力の形成、および （ｂ）流入ユニットから非−再呼吸バルブを介しての流
出ユニットへの空気の漏出を防ぐ流出バルブ； よりなる群から選択される少なくとも１の器具を含む請
求項33−35いずれか１記載のシステム。 - 【請求項４０】（ｉ）当該顔面マスク着用を意図する個
人の鼻および／または口を覆う顔面マスク； （ii）吸気用の鼻または口流入ユニット； （iii）呼気用の鼻または口流出ユニット； （iv）それを通って吸気および呼気が通過する非−再呼
吸バルブ；および （ｖ）該流出ユニットに連結されたNO用の測定ユニット を含み、該流入ユニットが鼻である場合、該流出ユニッ
トは鼻であって、該流入ユニットが口である場合、該流
出ユニットは口であることを特徴とする、 呼気中のNOを測定する請求項１記載の方法に用いるため
のシステム。 - 【請求項４１】該流入ユニットおよび該流出ユニット
が、該マウスピースおよび該ノーズピースのうちの同じ
ものに連結されている請求項32記載のシステム。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302324A SE9302324D0 (sv) | 1993-07-06 | 1993-07-06 | Diagnostic method for diseases associated with abnormal levels of endogeneously produced nitric oxide (=no) and system to be used in the method |
| SE9302324-0 | 1993-07-06 | ||
| SE9401324-0 | 1994-04-20 | ||
| SE9401324A SE9401324D0 (sv) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | A system to be used for the determination of no levels in exhaled air and diagnostic methods for disorders related to abnormal no levels |
| PCT/SE1994/000659 WO1995002181A1 (en) | 1993-07-06 | 1994-07-04 | A system to be used for the determination of no levels in exhaled air and diagnostic methods for disorders related to abnormal no levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08512405A JPH08512405A (ja) | 1996-12-24 |
| JP3248533B2 true JP3248533B2 (ja) | 2002-01-21 |
Family
ID=26661793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50399594A Expired - Lifetime JP3248533B2 (ja) | 1993-07-06 | 1994-07-04 | 呼気中のｎｏレベルの測定に使用されるシステムおよび異常ｎｏレベルに関連する疾患の診断方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922610A (ja) |
| EP (1) | EP0724723B1 (ja) |
| JP (1) | JP3248533B2 (ja) |
| AT (1) | ATE191560T1 (ja) |
| AU (1) | AU7197594A (ja) |
| DE (2) | DE724723T1 (ja) |
| DK (1) | DK0724723T3 (ja) |
| ES (1) | ES2147236T3 (ja) |
| GR (1) | GR3033787T3 (ja) |
| WO (1) | WO1995002181A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| SE9600743L (sv) * | 1996-02-26 | 1997-08-27 | Lars Erik Gustafsson | Anordning för att kunna mäta andelen NO-gas i en gasblandning |
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