Eine Vielzahl von medizinischen Untersuchungen
hat in den letzten Jahren gezeigt, dass die Messung von Stickstoffmonoxid
(NO) in der Ausatemluft des Menschen zur Diagnose und zur Ermittlung
des Schweregrads von entzündlichen
Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma) eingesetzt werden kann. Jüngst wurde
zusätzlich über eine
derartige Prognosemöglichkeit
für Infektionskrankheiten
berichtet (New Scientist Online: Smelly breath 14.03.2001).
Es handelt sich hierbei jedoch um
sehr geringe Konzentrationen (2-100 ppb), deren Messung bisher nur
mit aufwendigen Methoden erfolgen konnte. Die bisher am Markt verfügbaren stationären NO-Meßgeräte bedienen
sich der optischen Detektion von Chemilumineszenz, die bei der Reaktion
von NO mit zugeführtem
Ozon entsteht. Diese Methodik erfordert komplexe und teure Gerätekomponenten, insbesondere
eine aufwendige Elektronik. Bei diesen Geräten müssen alle 6 Monate verbrauchte
Reagenzien ausgetauscht werden. Weiterhin treten über längere Zeiträume Stabilitätsprobleme
auf. Aufgrund ihrer komplexen Bauweise sind diese Geräte sehr
teuer und können
deshalb nur in speziellen Kliniken eingesetzt werden.
Darüber hinaus wird Stickstoffmonoxid
auch zur Therapie, insbesondere in der Pädiatrie eingesetzt. Eine Überwachung
der Konzentration ist in diesem Fall vorgeschrieben. Der relevante
Messbereich liegt in diesem Fall zwischen 1 – 80 ppm. In den entsprechenden
Messgeräten
wird entweder auch die Chemilumineszenz eingesetzt. oder alternativ
elektrochemische Sensoren verwendet. Eine Übersicht hierzu findet sich
in: R. D. Branson et. al., Respiratory Care 44/3, 1999, 281-307.
Aufgrund ihrer Zuverlässigkeit,
geringen Größe und Gewichtes,
sowie ihres guten Preis-Leistungsverhältnisses werden elektrochemische
Sensoren in der Industrie- und Medizinmesstechnik zur Messung von
Gaspartialdrucken bevorzugt eingesetzt. Die zur Zeit auf dem Markt
erhältlichen
elektrochemischen Sensoren für
NO-Gas (z.B. CiTicels und Medicels der Firma City Technology, UK)
werden in der Sicherheitstechnik, bei Emissionsmessungen und der
zuvor genannten therapeutischen Gabe von NO eingesetzt. Sie verfügen über eine
Auflösung
im ppm-Bereich, was den Anforderungen für eine Diagnose von Asthma
bei weitem nicht genügt.
Hier ist eine um den Faktor 500 bis 1.000 gesteigerte Sensitivität nötig. Derartig
geringe Konzentrationen waren bisher für elektrochemische Sensoren üblicher
Bauart nicht zugänglich.
Auch Halbleitersensoren und sogenannte Chemfets,
Feldeffektsensoren, die auf Änderungen der
chemischen Umgebung sensitiv reagieren, sind nicht empfindlich genug,
um eine direkte Konzentrationsmessung im geforderten Konzentrationsbereich durchführen zu
können.
Neben der erforderlichen hohen Sensitivität muß der Sensor über eine
relativ kurze Ansprech- und Meßzeit
verfügen,
da die Konzentrationsmessung während
eines Ausatemzugs durchgeführt
wird. Ein weiterer gravierender Nachteil der existierenden elektrochemischen
NO-Sensoren ist ihre Querempfindlichkeit gegenüber anderen Gasen, die bei
einer medizinischen Anwendung ebenfalls vorliegen können wie
z.B. Stickstoffdioxid, Anästhesiegase,
Wasserstoff, Methan, Schwefelwasserstoff, die in höheren Konzentrationen
im Atemgas vorliegen können als
das zu messende Gas.
Diese und weitere spezielle Anforderungen verlangen
die Erarbeitung eines völlig
neuen Konzepts für
die Messung von Stickstoffmonoxid im Spurenbereich.
Neben der Chemilumineszenz kommen
zur Messung derartig geringer Konzentrationen von Stickstoffmonoxid
unter den vorliegenden Randbedingungen nur wenige weitere Methoden
in Frage. Gaschromatographie und Massenspektrometer oder gekoppelte
GC/MS sind zu teuer und für
den Einsatz in der klinischen Routine zu aufwendig.
Mittels Anreicherungsverfahren können geringe
Konzentrationen von Gasen auf relativ preiswerte und einfache Weise
gemessen werden. Chemische Anreicherungen nutzen den Effekt einer
reversiblen chemischen Bindung des Analyten an einem Absorptionsmittel.
Das Austreiben des Analyten geschieht durch Erhitzen oder durch
Anlegen von Vakuum. Die dann vorliegende höhere Konzentration in einem
kleineren Volumen kann dann mittels eines vergleichsweise unempfindlichen
Sensors gemessen werden. Durch Rückrechnen
auf das ursprüngliche Volumen
lässt sich
die Konzentration ermitteln. Auch durch physikalische Verfahren
lässt sich
eine gute Anreicherung erzielen. Durch Ausfrieren kann z.B. eine
hohe Anreicherung erlangt werden.
Problematisch gestalten sich diese
Verfahren jedoch bei der Anwendung für den gewünschten Einsatzzweck. Zum Einen
ist eine relativ kurze Messzeit erforderlich, da die Messung möglichst
patientennah und nicht im Labor erfolgen sollte. Zum Anderen sind
die üblichen
Anreicherungsverfahren nicht selektiv genug, um eine Störung durch
vorliegende andere Gase auszuschliessen. Insbesondere die im Atemgas
vorliegende hohe Feuchte kann zur Beeinflussung der Messung führen, wenn
der eingesetzte Sensor eine Feuchteempfindlichkeit aufweist. Auch der
Ausschluss von Schwefelwasserstoff gestaltet sich schwierig, da
dieses Gas ein gutes Absorptionsvermögen aufweist. Messungen mit
verschiedenen Molekularsieben, Aktivkohle und Silikagelen in Kombination
mit einem Halbleitersensor zeig ten, dass der Einfluss dieser beiden
Komponenten keine genauen Messungen zulässt.
Zur Messung von Stickstoffmonoxid
in Lösungen
könnten
Calixarene herangezogen werden. In [R. Rathore et. al., Angew. Chem.
112 S. 207-2211, 2000] ist beschrieben, dass bestimmte Calixarene mit
Stickstoffmonoxid sehr selektiv und reversibel mit einem Farbumschlag
reagieren. Dieser Farbumschlag könnte
für eine
optische Messung genutzt werden.
Calixarene sind cyclische Kondensationsprodukte
aus parasubstituierten Phenolen und Formaldehyd. Bedingt durch ihre
kelchartige Struktur verfügen
sie über
besondere Bindungseigenschaften für neutrale Moleküle und Tonen.
Sie zeichnen sich weiterhin durch eine nahezu unbegrenzte Funktionalisierbarkeit
aus.
Anwendungen von Calixarenen zum Nachweis
von Ionen sind sowohl für
Kationen (
US 5705620
A , ein Calcium-Sensor mit Calix[4]aren;
EP 0490631 A2 , Natrium,
Kalium, Caesium), als auch für Anionen
(WO 9424126 A1) beschrieben.
Die Anwendung von Calixarenen als
sensorische Schicht in Dünnschichtsensoren
für flüchtige Substanzen
mit niedrigem Molekulargewicht ist beispielsweise in WO 98/52028
A1 beschrieben. Eine dünne
Calixarenschicht wird auf einem Schwingquarz aufgebracht, so dass
durch den Kontakt mit dem Messgas eine Änderung der Schwingfrequenz resultiert.
Diese Anordnung erlaubt eine relativ
empfindliche Messung von NO, erfordert jedoch einen erheblichen
Aufwand in der Temperaturstabilisierung, da die Frequenz einen erheblichen
Temperaturgang aufweist. Für
eine Atemgasmessung ist diese Anord nung ungeeignet, da der Schwingquarz
neben NO auch auf Feuchte mit einer Frequenzänderung reagiert.
Aufgrund dieser Defizite der bisher
verfügbaren
Messverfahren für
NO besteht somit der Bedarf an einer einfachen Vorrichtung zur Messung
niedriger NO-Konzentrationen im Atemgas.
Abgeleitet von diesem Stand der Technik
ist es Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zu entwickeln, die
auf preiswerte Art und Weise die Messung niedriger Partialdrucke
von Stickstoffmonoxid im Bereich von einigen ppb im Atemgas von
Mensch oder Tier erlaubt. Die Vorrichtung sollte patientennah einsetzbar
sein und durch andere, ebenfalls im Atemgas vorliegende Komponenten,
nicht störend
beeinflusst werden. Ebenfalls sollte wechselnde Feuchte die Messgenauigkeit
der Vorrichtung nicht wesentlich beeinflussen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die
Merkmale der Vorrichtung nach Anspruch 1 gelöst, die zugehörigen Unteransprüche zeigen
weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.
Entsprechend der erfindungsgemäßen Vorrichtung
wird Ausatemluft über
einen Nebenstrom der Vorrichtung zugeführt. Möglicherweise im Atemgas enthaltenes
Stickstoffmonoxid, absorbiert entsprechend seiner Absorptionsisothermen
in einem Ma- terial, das so gewählt
ist, dass es für
NO eine möglichst
hohe Absorptionskonstante, jedoch auch Reversibilität und Selektivität aufweist.
Solche Substanzen sind z.B. Calixarene, die auf Grund ihrer chemischen
Struktur NO selektiv absorbieren können. Das Absorptionsmaterial
befindet sich vorzugsweise auf der Oberfläche eines porösen Trägers.
Durch eine schnelle Temperaturerhöhung kann
das im Absorptionsmaterial absorbierte Stickstoffmonoxid ausgetrieben
werden. Entscheidend für einen
möglichst
hohen Empfindlichkeitsgewinn ist die Zeit, die benötigt wird
um die Temperaturerhöhung durchzuführen. Bei
einer schnellen Temperaturerhöhung
können
somit bei geschickter geometrischer Anordnung des Absorptionsmaterials
und des Sensors kurzzeitig vor dem Sensor wesentlich höhere Gaskonzentrationen
erreicht werden, als in der Ausatemluft enthalten ist.
Schnelle Temperaturerhöhungen lassen
sich z.B. dadurch erreichen, dass man das Absorptionsmittel auf
einen elektrisch leitfähigen,
porösen
Träger aufbringt,
der über
eine geringe thermische Masse verfügt und über einen pulsförmigen elektrischen Strom
schnell aufgeheizt werden kann. Das in einer dünnen Schicht aufgebrachte Absorbermaterial
heizt damit ebenfalls schnell auf und das absorbierte Stickstoffmonoxid
wird freisetzt.
Die poröse Struktur des Trägermaterials
erlaubt sowohl eine rasche Aufheizung des Körpers als auch das Aufbringen
einer Absorberschicht als relativ dünnen Film. Geringe thermische
Masse und für
eine Widerstandsheizung ausreichende elektrische Leitfähigkeit
weisen z.B. kohlenstoffhaltige Materialien auf, die auch auf einfache
Weise geometrisch geformt werden können.
Formteile aus porösen Kohlenstoff, Glassy Carbon
und Vitreous Glassy Carbon sind kommerziell erhältlich. Diese Materialien weisen
selbst keine Absorption für
Stickstoffmonoxid, Feuchte und andere möglicherweise störende Gase
auf und sind gut elektrisch leitfähig. Ebenso können poröse Keramiken
eingesetzt werden, die mit einer elektrisch leitfähigen Schicht
bedeckt sind, oder über
eine ausreichende elektrische Eigen leitfähigkeit verfügen. Über eine
elektrisch leitfähige
Schicht kann der Keramikkörper
auf einfache Weise aufgeheizt werden. Technisch kann die Beschichtung
z.B. durch Aufdampfen einer dünnen
Metallschicht, wie Nickel oder Platin, oder auch durch Aufbringen
eines elektrischen Leiters in Dickschicht erfolgen.
Alternativ kann der poröse Träger auch
aus Metall bestehen. In diesem Fall sollte ein Metall mit relativ
hohem elektrischen Widerstand und hoher Porosität gewählt werden, um den für das Aufheizen notwendigen
elektrischen Strom möglichst
gering zu halten. Im Hinblick auf ein Portables Messgerät ist dies
von Bedeutung.
Der poröse Träger mit der Absorberschicht wird
vorteilhafterweise direkt in der Nähe der Gaszutrittsöffnung des
Sensors plaziert. Der Sensor selbst dient zur Messung des freigesetzten
Stickstoffmonoxids.
Wird über den Nebenstrom ein jeweils
aliquoter Teil der Ausatemluft geleitet, was z.B. mittels Düsen oder
einer Ventilschaltung erfolgen kann, lässt sich bei bekannter Temperatur
und der Absorptionsisothermen des Absorbents die Konzentration des Stickstoffmonoxids
im Atemgas berechnen.
Wenn die Absorption des NO im Absorptionsmittel
genügend
selektiv erfolgt, wie dies z.B. bei Calixarenen der Fall ist, genügt für den Nachweis
ein nichtselektiver Gassensor, sofern er für NO eine genügende Empfindlichkeit
aufweist. Preiswerte Gassensoren sind z.B. Halbleiter-Gassensoren,
die von der Firma Figaro kommerziell zur Verfügung stehen. Eine relativ hohe
Empfindlichkeit und Selektivität
weisen elektrochemische Gassensoren auf. Auch diese Sensoren sind
kommerziell erhältlich
und können eingesetzt
werden.
Verwendet man einen weniger selektiven Absorber,
z.B. ein Paraffin, empfiehlt sich vorteilhafterweise der Einsatz
eines elektrochemischen NO-Sensors, da dieser im Vergleich zu einem
Halbleitersensor eine höhere
Selektivität
aufweist.
Beide Sensortypen führen zu
einem elektrischen Ausgangssignal, welches dem NO-Partialdruck näherungsweise
proportional ist. Elektrochemische Sensoren weisen im Vergleich
zu Halbleitersensoren in der Regel eine höhere Linearität auf.
Mit dem Erhitzen des Trägermaterials
erfolgt die Freisetzung von NO, welches zum Sensor diffundiert und
dort ein peakförmiges
elektrisches Signal erzeugt. Wird ein Halbleitersensor eingesetzt,
kann die Peakhöhe
als Mass für
die Konzentration bzw. dem Partialdruck eingesetzt werden. Die Kalibrierung erfolgt
mittels einer Kalibrierfunktion, die einmal ermittelt wird und z.B.
in einem EEPROM abgespeichert werden kann.
Setzt man einen amperometrischen,
elektrochemischen Sensor ein, lassen sich verschiedene Auswertungsverfahren
heranziehen. Verläuft
der Aufheizprozess bei gegebener Geometrie reproduzierbar, lässt sich
ebenfalls die Peakhöhe
als Mass für
den Partialdruck heranziehen. Die Peakhöhe ist eine Funktion der freigesetzten
Menge an NO, der geometrischen Anordnung des Trägers und des Sensors und der
Ansprechzeit des Sensors. Bei einer gegebenen geometrischen Anordnung
und reproduzierbaren Aufheizbedingungen ist die Peakhöhe damit eine
Funktion der freigesetzten Menge an NO.
Da amperometrische Sensoren auf elektrochemische
Weise Gas umsetzen, kann alternativ auch ein coulometrisches Verfahren
eingesetzt werden. Hierbei wird das Signal als Funktion der Zeit
registriert und die Strom-Zeit Verlaufskurve integriert.
Über
das Faraday'sche
Gesetz lässt
sich die umgesetzte Stoffmenge auf einfache Weise ermitteln, sofern
die Reaktionsgleichung bekannt ist. Im Falle eines amperometrischen
elektrochemischen NO Sensors lautet diese: NO + H2O → NO2 + 2 H+ + 2 e–
Die Stoffmenge muss nicht für jeden
einzelnen Messvorgang ermittelt werden, vielmehr kann über eine
Kalibrierkurve die ermittelte Ladung mit dem Gaspartialdruck in
Beziehung gesetzt werden. Da die Abklingfunktion in erster Näherung einer e-Funktion
folgt, muss nicht die gesamte Ladung ermittelt werden. Es genügt vielmehr,
die Konstanten der e-Funktion einmal zu ermitteln. Zur Zeitersparnis kann
daher die Abklingfunktion nach einiger Zeit abgebrochen werden und
der restliche Verlauf der Kurve extrapoliert werden.
Ein Vorteil der coulometrischen Auswertung liegt
in der geringeren Temperaturempfindlichkeit der Messgrösse, somit
werden in der Praxis im Vergleich zu einer Peakauswertung etwas
genauere Messwerte erreicht.
Das coulometrische Auswerteverfahren
erfordert ein zum Zeitpunkt der Messung abgeschlossenes Volumen,
da sonst durch Ausdiffusion vorhandener oder Eindiffusion neuer
Gasmoleküle
die Messung verfälscht
wird. Dies lässt
sich z.B. durch Ventile realisieren, die am Ein- und Ausgang des
Behälters
den Gasflow steuern. In der Praxis genügt es meist, mit einer geschickten
geometrischen Anordnung und verjüngtm
Durchmesser am Ein- und Auslassteil des Gehäuses zu arbeiten.
Die Signalerfassung kann auf elektronische Weise,
die Signalauswertung mittels eines Mikrocontrollers erfolgen. Die
Mess werte stehen dem Anwender daher nach kurzer Zeit zur Verfügung.