JP3360325B2 - 安定なリポソーム水懸濁液 - Google Patents
安定なリポソーム水懸濁液Info
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- JP3360325B2 JP3360325B2 JP26776092A JP26776092A JP3360325B2 JP 3360325 B2 JP3360325 B2 JP 3360325B2 JP 26776092 A JP26776092 A JP 26776092A JP 26776092 A JP26776092 A JP 26776092A JP 3360325 B2 JP3360325 B2 JP 3360325B2
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- liposomes
- liposome
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- membrane
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はリポソームを水懸濁液の
状態で保存してもリポソームを安定に保存できる技術に
関する。
状態で保存してもリポソームを安定に保存できる技術に
関する。
【０００２】
【従来技術】リポソームは脂質二分子膜よりなる閉鎖小
胞であり、生体適合性に優れているためその内水相また
は膜中に、種々の薬物を保持させてドラッグキャリアー
として用いる試みが数多くなされている。
胞であり、生体適合性に優れているためその内水相また
は膜中に、種々の薬物を保持させてドラッグキャリアー
として用いる試みが数多くなされている。
【０００３】しかしながらリポソームは水溶液の状態で
はコロイド化学的に不安定な場合が多く、リポソーム粒
子同士の凝集や融合、膜成分の結晶化による沈澱の生
成、粒子径の増大などがおこり、安定性における問題が
あった。
はコロイド化学的に不安定な場合が多く、リポソーム粒
子同士の凝集や融合、膜成分の結晶化による沈澱の生
成、粒子径の増大などがおこり、安定性における問題が
あった。
【０００４】そのため、水懸濁液タイプではなく凍結乾
燥等の手段により用時溶解タイプが考えられており、リ
ポソームの水懸濁液の安定化は検討例が少なく、その方
法として多価アルコール及びまたは糖類を配合して安定
化させる方法が報告されている（特開昭６４−３１１４
号公報）。
燥等の手段により用時溶解タイプが考えられており、リ
ポソームの水懸濁液の安定化は検討例が少なく、その方
法として多価アルコール及びまたは糖類を配合して安定
化させる方法が報告されている（特開昭６４−３１１４
号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この従
来技術では室温以下の保存温度での安定化であり、高温
に保存された時の安定化や、溶血性があるといわれてい
るリゾ体の生成抑制が不十分であった。本発明の目的は
４０℃の保存でも６ヶ月間，沈澱や凝集，粒子径変化が
なく，またリゾ体の生成も少ない安定なリポソーム水懸
濁液を提供することである。
来技術では室温以下の保存温度での安定化であり、高温
に保存された時の安定化や、溶血性があるといわれてい
るリゾ体の生成抑制が不十分であった。本発明の目的は
４０℃の保存でも６ヶ月間，沈澱や凝集，粒子径変化が
なく，またリゾ体の生成も少ない安定なリポソーム水懸
濁液を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこの従来技
術の不都合な点を解決すべく鋭意研究の結果、酸性燐脂
質を含有させたリポソームの膜成分によって調製したリ
ポソーム水懸濁液にタウリンを０．５〜５％（W/V）好
ましくは１．０〜３.０％（W/V）配合することにより、
４０℃の保存でも６箇月の間、沈澱や凝集、粒径変化が
なく、またｐＨが６〜７に合わせられるため、リゾ体の
生成も少ない安定なリポソーム水懸濁液が得られること
がわかり、本発明を完成させた。
術の不都合な点を解決すべく鋭意研究の結果、酸性燐脂
質を含有させたリポソームの膜成分によって調製したリ
ポソーム水懸濁液にタウリンを０．５〜５％（W/V）好
ましくは１．０〜３.０％（W/V）配合することにより、
４０℃の保存でも６箇月の間、沈澱や凝集、粒径変化が
なく、またｐＨが６〜７に合わせられるため、リゾ体の
生成も少ない安定なリポソーム水懸濁液が得られること
がわかり、本発明を完成させた。
【０００７】本発明の製造方法は下記のように実施でき
る。すなわち公知の方法に従い酸性燐脂質を含有させた
リポソームの膜成分をクロロホルムなどの有機溶媒に溶
解後、溶媒を減圧留去して脂質膜を形成させ、上記の様
にして調製した脂質膜をタウリンを含有する水溶液で水
和することによって本発明のリポソーム水懸濁液を製造
することができる。
る。すなわち公知の方法に従い酸性燐脂質を含有させた
リポソームの膜成分をクロロホルムなどの有機溶媒に溶
解後、溶媒を減圧留去して脂質膜を形成させ、上記の様
にして調製した脂質膜をタウリンを含有する水溶液で水
和することによって本発明のリポソーム水懸濁液を製造
することができる。
【０００８】上記リポソームの膜成分としては、水素添
加大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、ジミリストイ
ルフォスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファ
チジルコリン、ジステアロイルフォスファチジルコリ
ン，ホスファチジルエタノールアミン，スフィンゴミエ
リンなどである。
加大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、ジミリストイ
ルフォスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファ
チジルコリン、ジステアロイルフォスファチジルコリ
ン，ホスファチジルエタノールアミン，スフィンゴミエ
リンなどである。
【０００９】酸性燐脂質としてはフォスファチジルグリ
セロール，フォスファチジン酸，フォスファチジルセリ
ン，カルジオリピン等である。
セロール，フォスファチジン酸，フォスファチジルセリ
ン，カルジオリピン等である。
【００１０】酸性燐脂質の膜成分全体に対するモル比は
０．００５〜０．５である。好ましくは０．０５〜０．
３である。
０．００５〜０．５である。好ましくは０．０５〜０．
３である。
【００１１】これらの膜生成物の使用量は通常水１重量
部に対し、０.０００５〜０.０２５重量部好ましくは
０.００１〜０.００８重量部である。
部に対し、０.０００５〜０.０２５重量部好ましくは
０.００１〜０.００８重量部である。
【００１２】膜安定化剤は特に必要ないがコレステロー
ル等を入れても構わない。
ル等を入れても構わない。
【００１３】このようにして調製したリポソームの水懸
濁液は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等でｐＨを中
性付近好ましくは６.０〜７.０程度に調整することが望
ましい。
濁液は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等でｐＨを中
性付近好ましくは６.０〜７.０程度に調整することが望
ましい。
【００１４】またこのようにして得られたリポソーム水
懸濁液は必要に応じてポリカーボネート製メンブランフ
ィルターや高圧噴射型ホモジナイザーを用いて粒径分布
をコントロールしてもよい。
懸濁液は必要に応じてポリカーボネート製メンブランフ
ィルターや高圧噴射型ホモジナイザーを用いて粒径分布
をコントロールしてもよい。
【００１５】本発明のリポソーム製剤に保持させる薬物
としては特に制限はなく、水溶性薬物の場合は薬物を水
またはタウリン水溶液に溶解して脂質膜に加え、水和さ
せればよく、油溶性薬物の場合は薬物と膜成分とをクロ
ロホルムなどの溶媒に溶解し、溶媒を留去した後、タウ
リン水溶液で水和すればよい。
としては特に制限はなく、水溶性薬物の場合は薬物を水
またはタウリン水溶液に溶解して脂質膜に加え、水和さ
せればよく、油溶性薬物の場合は薬物と膜成分とをクロ
ロホルムなどの溶媒に溶解し、溶媒を留去した後、タウ
リン水溶液で水和すればよい。
【００１６】また，高分子量ポリマーを適量添加しても
かまわない。高分子量ポリマーとしてはヒドロキシエチ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチル
セルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコ
ール及びコンドロイチン硫酸などである。
かまわない。高分子量ポリマーとしてはヒドロキシエチ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチル
セルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコ
ール及びコンドロイチン硫酸などである。
【発明の効果】本発明により，ｐＨ変動が少なく高温保
存でも長期間安定で，かつリポソームが加水分解してリ
ゾ体を生じることの少ない水懸濁剤を提供することが可
能となった。
存でも長期間安定で，かつリポソームが加水分解してリ
ゾ体を生じることの少ない水懸濁剤を提供することが可
能となった。
【実施例】以下に実施例をあげて説明する。
【００１７】実施例１ 水素添加大豆レシチン２００ｍｇとジステアロイルフォ
スファチジルグリセロール２０ｍｇ，脂溶性の薬物であ
るビタミンＥアセテート５０ｍｇをナスフラスコにとり
クロロホルム５０ｍｌに溶解した後クロロホルムを充分
に留去した。
スファチジルグリセロール２０ｍｇ，脂溶性の薬物であ
るビタミンＥアセテート５０ｍｇをナスフラスコにとり
クロロホルム５０ｍｌに溶解した後クロロホルムを充分
に留去した。
【００１８】これに水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に
調整した３％タウリン水溶液を１０ｍｌ加え、６０〜７
０℃で水和した後、０.８μｍのポリカーボネート製メ
ンブランで１回，０.２μｍのポリカーボネート製メン
ブランで２回加圧濾過によるサイジングを行った。
調整した３％タウリン水溶液を１０ｍｌ加え、６０〜７
０℃で水和した後、０.８μｍのポリカーボネート製メ
ンブランで１回，０.２μｍのポリカーボネート製メン
ブランで２回加圧濾過によるサイジングを行った。
【００１９】実施例２ 膜成分としてジパルミトイルフォスファチジルコリン２
００ｍｇ，ジパルミトイルフォスファチジルグリセロー
ル２０ｍｇを用いた他は実施例１と同様してリポソーム
水懸濁液を調製した。ただし、水和とサイシングは５０
〜６０℃で行った。
００ｍｇ，ジパルミトイルフォスファチジルグリセロー
ル２０ｍｇを用いた他は実施例１と同様してリポソーム
水懸濁液を調製した。ただし、水和とサイシングは５０
〜６０℃で行った。
【００２０】実施例３ 膜成分として水素添加卵黄レシチン２００ｍｇとジステ
アロイルフォスファチジルグリセロール２０ｍｇを用い
た他は実施例１と同様にリポソーム水懸濁液を調製し
た。
アロイルフォスファチジルグリセロール２０ｍｇを用い
た他は実施例１と同様にリポソーム水懸濁液を調製し
た。
【００２１】実施例４ 膜成分として水素添加大豆レシチン１５０ｍｇ、ジステ
アロイルフォスファチジルグリセロール２０ｍｇそして
コレステロール５０ｍｇを用いた他は実施例１と同様に
リポソーム水懸濁液を調製した。
アロイルフォスファチジルグリセロール２０ｍｇそして
コレステロール５０ｍｇを用いた他は実施例１と同様に
リポソーム水懸濁液を調製した。
【００２２】対照例１ 実施例１において，タウリン水溶液の代わりに２.３％
グリセリン水溶液を用いた他は実施例１と同様にリポソ
ーム水懸濁液を調製した。
グリセリン水溶液を用いた他は実施例１と同様にリポソ
ーム水懸濁液を調製した。
【００２３】対照例２ 実施例１において，タウリン水溶液の代わりに生理食塩
水を用いたほかは実施例１と同様にリポソーム水懸濁液
を調製した。
水を用いたほかは実施例１と同様にリポソーム水懸濁液
を調製した。
【００２４】試験例１ 実施例１、対照例１のリポソ−ム水懸濁液を２ｍｌ透明
アンプルに入れ、６５℃及び４０℃で保存し、経時的に
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりフォスファチ
ジルコリンを分離し、この部分をかき取ってリンの定量
を行いフォスファチジルコリンの含量を測定した。
アンプルに入れ、６５℃及び４０℃で保存し、経時的に
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりフォスファチ
ジルコリンを分離し、この部分をかき取ってリンの定量
を行いフォスファチジルコリンの含量を測定した。
【００２５】その結果を表１に示す。主な分解生成物で
あるリゾ体の生成は、実施例１が対照例１及び対照例２
よりも少なく、リポソームは安定であった。
あるリゾ体の生成は、実施例１が対照例１及び対照例２
よりも少なく、リポソームは安定であった。
【００２６】
【表１】
【００２７】試験例２ 実施例１、対照例１及び２のリポソ−ム水懸濁液をアン
プルに入れ４０℃に保存し、外観変化を観察し、粒径を
測定した。その結果を表２に示す。実施例１は凝集や粒
径の変化も認められなかったが、対照例１及び２の場合
は実施例１の場合に比べ、凝集も多く粒径も大きくなっ
た。
プルに入れ４０℃に保存し、外観変化を観察し、粒径を
測定した。その結果を表２に示す。実施例１は凝集や粒
径の変化も認められなかったが、対照例１及び２の場合
は実施例１の場合に比べ、凝集も多く粒径も大きくなっ
た。
【００２８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小山 郁夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 根本 正美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭64−14（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−74323（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 13/02
Claims (2)
- 【請求項１】 酸性燐脂質を含有するリポソームの膜成
分からなる脂質膜をタウリンを含有する水溶液で水和し
て製造されたリポソーム水懸濁液。 - 【請求項２】 酸性燐脂質を含有するリポソームの膜成
分によりリポソーム水懸濁液を製造するにあたり、タウ
リンを含有する水溶液で水和することを特徴とするリポ
ソーム水懸濁液の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26776092A JP3360325B2 (ja) | 1991-11-21 | 1992-10-07 | 安定なリポソーム水懸濁液 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-306169 | 1991-11-21 | ||
| JP30616991 | 1991-11-21 | ||
| JP26776092A JP3360325B2 (ja) | 1991-11-21 | 1992-10-07 | 安定なリポソーム水懸濁液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05212269A JPH05212269A (ja) | 1993-08-24 |
| JP3360325B2 true JP3360325B2 (ja) | 2002-12-24 |
Family
ID=26548026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26776092A Expired - Fee Related JP3360325B2 (ja) | 1991-11-21 | 1992-10-07 | 安定なリポソーム水懸濁液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3360325B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3218637B2 (ja) * | 1990-07-26 | 2001-10-15 | 大正製薬株式会社 | 安定なリポソーム水懸濁液 |
-
1992
- 1992-10-07 JP JP26776092A patent/JP3360325B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05212269A (ja) | 1993-08-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |