JP3181863U - ラマン分析器 - Google Patents

Abstract

【課題】比較的安価で小型のラマン分光計について、感度及び積分時間を改善することができ、高い周囲圧（最大で８００バール）での動作が可能なラマンスペクトル分析器を提供する。
【解決手段】上記のラマンスペクトル分析器１０は、ラマンセルから放出された光を第１ビームと第２ビームとに分割するように構成されたビームスプリッタ２０を含む。原子蒸気フィルタ３０を利用して、前記第１ビームからラマン散乱線を除去することができ、チョッパシステム４０が、光検出器５０に向けて送り出される第１ビーム及び第２ビームを定期的に遮断でき、光検出器５０は、第１ビーム及び第２ビームからの光を電気信号に変換することができる。光検出器５０から出力された信号には、省略可能な構成として、増幅、デジタル処理、フーリエフィルタ処理、及びフーリエ解析の少なくともいずれかを行うことができる。
【選択図】図１

Description

（関連出願）
本願は、２０１０年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／２９９，５５５号の優先権を主張するものであり、前記出願は、あらゆる趣旨において、その開示内容全体を本願明細書の一部として援用する。

ラマンセルからの散乱光を測定するラマンスペクトル分析器が提供される。より詳細には、複数の化合物の同位体比を測定可能なラマンスペクトル分析器が提供される。

ラマン散乱は、１９２８年にチャンドラセカール・ラマンによって発見された、可視光等の電磁放射線の非弾性散乱の一種である。単色光のビームが物質を通過するときに、一部の放射線は散乱される。散乱された放射線のほとんどは、入射周波数と同じ（「レイリー」散乱）になるが、一部は、入射ビームより高い（「反ストークス」放射）周波数、及び入射ビームより低い（「ストークス」放射）周波数を有する。この作用は、ラマン散乱として知られるもので、分子の振動及び回転エネルギ準位を変化させる、光子と分子の間の非弾性衝突によって生じる。この作用は、分子の振動及び回転エネルギ準位を調べるためにラマン分光法で利用される。ラマン分光法は、非弾性的に散乱された光の分光光度検出法である。

「ストークス」発光は、入射レーザ光子よりも低いエネルギ（低い周波数、又は少ない波数（ｃｍ−１））を有し、分子が入射レーザのエネルギを吸収して、励起された回転状態及び振動状態のうちの少なくともいずれかの状態に弛緩したときに生じる。各分子種は、一連の固有のストークス線を生じ、このストークス線は、励起周波数から変位（ラマンシフト）したもので、その強度は試料内の種の密度に線形比例する。

「反ストークス」発光は、入射レーザ光子よりも周波数が高く、光子が、例えば、試料温度の上昇によって、最初から振動励起した状態にある分子と遭遇したときにのみ生じる。最終の分子状態は、当初の状態よりもエネルギが低く、散乱された光子は、入射光子のエネルギに、分子の元の状態のエネルギと最終の状態のエネルギの差分を加えたエネルギを有する。ストークス発光と同様に、反ストークス発光は、散乱過程に関与した分子の量的な指紋を提供する。この部分のスペクトルは、スペクトル特性が微弱であるため、分析の目的で利用されることはほとんどない。ただし、ストークス散乱と反ストークス散乱の比率を利用して、熱平衡状態にあるときの試料温度を特定することができる。

ストークス及び反ストークス発光は、まとめて自然「ラマン」発光と呼ばれる。ストークス（及び反ストークス）散乱光の励起周波数及び周波数は、通常、試料内のいずれの成分の共鳴準位からも大きく外れているため、問題の周波数における蛍光発光は最小である。試料は、光学的に薄いため、赤外線分光法とは全く対照的に、ストークス発光の強度を変化させることがない（一次消衰又は二次消衰がない）。

ラマン分光法は、大量の混合物内で、微量化合物とそのアイソトポマの存在を１００万分の１のレベルまで特定する既に確立した技術である。ラマン分析では、絶対濃度を特定することができ、疎なスペクトルが干渉及び倍音を低減すると共に、結合線が大幅に抑制される。

米国特許第６，７７８，２６９号明細書

ただし、従来のラマン分光計では、入射レーザ周波数の調整が必要になり得る。また、従来のラマン分析器は、必要な感度を欠いていたり、長い積分時間を必要としたり、幅広い用途に応じるには大型であり過ぎたり、若しくはコストがかかり過ぎたり、又はこれらすべてに該当し得る。したがって、この分野において、比較的安価で小型のラマン分光計について、感度及び積分時間を改善することができ、高い周囲圧（最大で８００バール）での動作が可能なものが求められている。

本開示の目的に応じて、本明細書において具現されて概略的に説明されるとおり、一態様において、ラマンセルから放出された光を分析するラマン分析器が提供される。他の態様において、ラマン分析器は、ラマンセルから放出された光を、第１ビームと第２ビームとに分割するように構成されたビームスプリッタを含んでよい。他の態様において、原子蒸気フィルタが、第１ビームからラマン散乱線をフィルタリングできる。更に他の態様では、チョッパシステムが、第１ビーム及び第２ビームを定期的に遮断でき、光検出器が、第１ビーム及び第２ビームからの光を電気信号に変換できる。他の態様において、光検出器から出力された信号を増幅、計数化、及びフィルタ処理して、バックグラウンド信号のほとんどを除去することができる。省略可能であるが、最終信号の強さを、デジタルフーリエ解析器によって復元してもよい。

更なる利点は、一部が後述する説明に記載され、一部は、説明から明らかになるか、又は、本明細書に記載した開示の態様を実践することによって学習され得るであろう。これらの利点は、附属の請求項に個別に列挙した要素及びその組み合わせを用いて実現及び達成することができる。前述した全般的な説明及び後述する詳細な説明はいずれも、単に例示及び説明のためのものであり、請求項に記載される本開示の態様を限定するのではないことは理解されよう。

開示した内容の特徴、特性、及び利点は、下記に記載する詳細な説明を、付属の図面と併せて検討することでより明瞭になるであろう。

本開示の一態様に係るラマン分析器の模式図である。

本開示は、下記の詳細な説明、実施例、図面、及び請求項、並びにこれらについての前述及び後述の説明を参照することでより容易に理解することができる。ただし、本装置、本システム、若しくは本方法、又はこれら全ての開示及び説明に先立ち、本開示は、特別の指定がない限り、開示する特定の装置、システム、若しくは方法、又はこれら全てに限定されるものではなく、そのため当然ながら変更可能であることを理解されたい。また、本明細書で用いる用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図したものではないことも理解されよう。

明細書及び付属の請求項において、「一つの」、「その」というような単数形式は、単数ではないことが文脈によって明らかに指定される場合を除き、複数の存在を含む。したがって、例えば、一つの「分析器」と云う表現は、文脈に特定の指定がない限り、２つ以上の分析器を含み得る。

範囲は、本明細書において、「約」である一つの特定値から「約」である別の特定値までの範囲として、「約」である一つの特定値からの範囲として、又は「約」である別の特定値までの範囲として表現され得る。このような範囲が示された場合、他の実施形態は、一つの特定値から別の特定値まで、一つの特定値から、又は別の特定値までを含む。同様に、値が「約」という接頭語を用いて近似表現で表される場合、特定の値が他の実施形態を構成することは理解されるであろう。また、各範囲の終点は、他方の終点との関係における観点と、他方の端点から独立した観点の両方において意味があることも理解されるであろう。

本明細書において、「省略可能」又は「省略可能に」という用語は、その後に記載する事象や状況が、生じても、又は生じなくてもよいことを意味し、説明は、その事象や状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味する。

次に、本開示の特定の実施形態について詳細に説明する。本開示の実施例は付属の図面に記載されている。図面全体で、可能な限り同一の参照番号を用いて、同一又は同様の部品を表した。

一態様において、米国特許第６，７７８，２６９号に記載されたようなラマンセルから放出された光を分析するラマン分析器１０が提供される。前記米国特許は、その開示内容全体を本願明細書の一部として援用する。図１に示すように、分析器１０は、一態様において、ビームスプリッタ２０、原子蒸気フィルタ３０、チョッパシステム４０、及び光検出器５０のうちの少なくとも一つを含むことができる。

ビームスプリッタ２０は、一つの光ビームを複数のビームに分割するように構成された従来のビームスプリッタであってよい。一態様において、ビームスプリッタは、偏光感度のよいビームスプリッタであってよい。他の態様において、ビームスプリッタは、元のビームの９０％が第１光ビームに振り分けられ、元のビームの１０％が第２ビームに振り分けられる９０／１０ビームスプリッタであってよい。各種の他の態様において、ビームスプリッタは、８０／２０ビームスプリッタ、７０／３０ビームスプリッタ、６０／４０ビームスプリッタ、５０／５０ビームスプリッタ等であってよい。使用時においては、下記でより詳しく説明するように、第２ビームが不変の標準値を生成し、この標準値に対して、第１ビームを正規化することができる。これにより、２つの信号の比を分析したときに、出力変動等、検出器内のあらゆる変動を相殺することができる。

他の態様において、原子蒸気フィルタ３０は、スペクトルが近接している他のラマン線を減衰させることなく、特定のラマン散乱線（ストークス発光）を実質的に除去するように構成できる。したがって、化合物の主要線を蒸気フィルタで除去することができ、残りの線が完全に通過できるようになる。一態様において、原子蒸気フィルタは、フィルタを通過する光の周波数に基づいて、同位元素を選択的に吸収することができる。他の態様において、原子蒸気フィルタ３０は、例えば、限定ではないが、セシウム等の単原子蒸気が充填されたガラスセルを含む。他の態様において、蒸気は、レーザ源の周波数から特定の標的分子のラマンシフト周波数をマイナスしたものに等しい周波数、すなわち、他のラマン線にスペクトルが近接しているラマン線の周波数において吸収共鳴を有するように選択されてよい。もちろん、原子蒸気フィルタは加熱されてよいことが企図される。セシウムの代わりに他の原子蒸気を、適切に選択されたレーザ光源と組み合わせて、原子蒸気フィルタ媒体に利用することができる。例えば、限定ではないが、フィルタ媒体として他の金属蒸気又は希ガスが、イオンドープガラスと同様に、対応する単色光源と共に利用されてよく、前記単色光源は、特定のラマン線をフィルタリングするように選択された周波数でビームを生成するように選択される。他の態様において、原子フィルタは、試料及び原子フィルタの蒸気のドップラー幅まで分離することができる。

チョッパシステム４０は、一態様において、複数の光断続器４２を含むことができ、この光断続器４２は、光の第１ビーム及び第２ビームの少なくともいずれかを選択的に遮断して、その第１ビーム及び第２ビームの少なくともいずれかが光断続器を通り抜けることを選択的に防止するように構成される。他の態様において、各光断続器は、不整合周波数で変調するように構成されたシャッタを含んでよい。省略可能であるが、シャッタは、不規則な周波数において、又は常に所定の周波数において変調できることが考えられる。例えば、第１光断続器のシャッタは、１００Ｈｚの周波数で変調でき、第２光断続器のシャッタは、４７Ｈｚの周波数で変調できる。更に他の態様において、チョッパシステムは、シャッタの変調を制御するように構成されたシャッタ制御システムを含んでよい。

一態様において、光検出器５０は、光を電気信号に変換するように構成された少なくとも一つの従来型の光検出器を含むことができる。他の態様において、光検出器５０は、光を電気信号に変換するように構成された単一の従来型光検出器を含んでよい。他の態様において、光検出器はフォトダイオードを含んでよい。更に他の態様において、光検出器５０は、アバランシェフォトダイオードを含んでよい。他の態様において、光検出器は、第１ビームからの光を第１電気信号に変換し、第２ビームからの光を第２電気信号に変換することができる。

一態様において、光検出器５０から出力された電気信号は、少なくとも一つの従来型増幅器に送られて増幅されてよい。他の態様において、少なくとも一つの増幅器は、少なくとも一つのデジタルロックイン増幅器を含むことができる。更に他の態様において、光断続器のシャッタ制御システムは、少なくとも一つの増幅器と同期されてよく、これにより、特定の瞬間において、増幅器で受け取った信号を、適切な第１ビーム又は第２ビームに一致させることができる。他の態様において、第１電気信号と第２電気信号（フィルタ処理されていない第２ビームからの信号）とを比較して、第１電気信号を正規化することができる。更に他の態様において、少なくとも一つの増幅器から出力された増幅信号に、デジタル処理及びフーリエフィルタ処理を施して、バックグラウンド信号のほとんどを除去することができる。他の態様において、最終信号の強さは、電子デジタルフーリエ解析によって復元されてよい。

使用時に、ラマンセルからの散乱光は、米国特許第６，７７８，２６９号に記載されるように、大きい受け入れコーンで収集されて、ピンホールフィルタ６０によってフィルタリングされる。このピンホールフィルタ６０は、ラマンセルから放出された光（ラマン信号）をフィルタリングして、滑らかな横軸強度プロファイルを持つビームを出力する。

一態様において、ピンホールフィルタから出力された光の光子が、無限遠に合焦されて狭帯域フィルタ７０と直角に交差することで、目的とするスペクトル窓を設定して、ラマン信号からの干渉をフィルタ除去することができる。他の態様において、狭帯域フィルタの中心波長は、原子蒸気フィルタの蒸気、例えば、セシウム（８９４．３５ｎｍ）のＤ１線の波長と一致してよい。光は、ビームスプリッタ２０で第１ビームと第２ビームとに分割される。一態様において、光の第１ビームは、蒸気フィルタ３０を横断してよく、この蒸気フィルタ３０は、ラマンセルに入力されるレーザの主要な入射レーザ波長λを適切に設定することによって、豊富に存在する化合物（例えば、^１２ＣＯ_２から^１３ＣＯ_２）の強力なラマン線を除去することができる。例えば、ＣＯ_２のフェルミ分裂の下側分岐λは７９５．７７９ｎｍである。本態様において、近くの弱いラマン線（^１３ＣＯ_２の場合、λは８９３．０ｎｍ）は、狭帯域フィルタ７０の窓内にあるため、どのような入射角度であっても蒸気フィルタ３０を完全に通過することができる。他の態様において、第２ビームは、原子蒸気フィルタによってフィルタリングされずに残ってよい。

例示的な一態様において、第１ビームと第２ビーム両方の光は、不整合周波数で動作する光断続器４２によって分断することができ、レンズ８０で光検出器５０上に集束させることができる。更に他の態様において、光検出器に入力された光は、電気信号に変換されてよく、この電気信号に、増幅後、デジタル処理及びフーリエフィルタリング処理を施し、バックグラウンド信号の少なくとも一部を除去して最終信号を生成することができる。省略可能であるが、最終信号の強さは、電子デジタルフーリエ解析によって復元されてよい。

一態様において、分析器１０は、ラマンセルからの発光を生成するダイオードレーザを、所望の波長を有するレーザに変更することによって、他の化合物の同位体比を同時に測定することができる。全ての化合物からの信号は、特定の瞬間にラマンセルから放射された光が該当する化合物に一致できるように、ラマンセルの前に光チョッパ及び追加セットのロックイン増幅器を利用することによって、自身の同一性を保持する。

一態様において、所望のレーザダイオードを用いてシステムを設定した後、分析対象である全ての化合物に関して、波長調節や調整を行う必要はない。波長調整は、調査対象の各化合物に応じて、使用の開始時においてのみ必要になる。他の態様において、本願の分析器は、校正の必要がなく、極めて大きい動的強度範囲を有し、周囲温度に左右されることが少なく、複数の化合物を同時に測定することができ、更に、ドプラ幅の限界分解能を有する。他の態様において、機器の分解能は、蒸気フィルタ３０のドプラ幅によって設定される。他の態様において、光検出器の大きい受け入れ角度、高スループット、及び高い量子効率、並びに本ラマン分析器の強力なバックグラウンド低減により、従来のラマン分析器と比べて向上した感度が得られる。他の態様において、従来のラマン分析器と比べ、本ラマン分析器１０は、調査中の全ての化合物についてのデータをより短い積分時間で記録することができる。また、手頃で入手しやすい構成要素を利用することから、本願の分析器は、製造コストを最小化できると考える。更に他の態様において、分析器１０は、小型化できるため、電力を供給するバッテリを利用することで容易に持ち運ぶことができる。

特定の態様において、ラマン分析器１０は、例えば、限定ではないが、^１２ＣＯ_２，^１３ＣＯ_２，ＮＨ_４ ^１４ＮＯ_３，ＮＨ_４ ^１３ＮＯ_３，Ｈ_２，ＨＤ，Ｄ_２等、同位体標識された基質の変換についての非侵襲性検査に利用することができる。光学分光器は、Ｘ線、放射性標識による全身スキャン、血液試料、又は生検材料を利用せずに患者の健康障害を評価する一般的な診断用手段を提供する。

一態様において、医療提供者が患者の健康障害を診断する方法は、ラマン分析器１０を用いて、人の呼気の同位体比を特定することを含む。他の態様において、人の呼気の同位体比は、^１２ＣＯ_２／^１３ＣＯ_２の比であってよい。他の態様において、検査すべき部位で分解する確率が高い^１３Ｃ同位体濃縮有機化合物を患者に投与した後、特定の疾患の存在を判定することができる。

一態様において、健康障害を診断する方法は、体内の特定の部位において分解する^１３Ｃ同位体標識された化合物を投与することを更に含む。人から吐き出された息は、通常、約７ｍｂａｒのＣＯ_２（２．２・１０^１７分子／ｃｍ^３）を含み、そのうちの約１％は^１３ＣＯ_２である。分解生成物はＣＯ_２を含み、そのＣＯ_２は全て^１３ＣＯ_２である。^１３ＣＯ_２／^１２ＣＯ_２比への追加の寄与率は時間に応じて変化するが、これは、投与された分量が患者によって消化されるためである。一態様において、時間に応じた^１２ＣＯ_２／^１３ＣＯ_２の同位体比は、疾病の状態に関わる直接の結論を提供できる。検査を繰り返すことで、治癒過程、又は疾病の進行状況についての評価を提示することができる。一例では、^１３Ｃ標識尿素（ＮＨ_２ ^１３ＣＯ ＮＨ_２）を利用して、上部消化管の粘液内のヘリコバクターピロリの存在を検出することができる。他の態様では、ラマン分光法を用いた^１３Ｃ同位体呼吸解析によって、少なくとも１０の異なる疾患を識別することができる。

このため、一態様において、本願の分析器１０は、放射性物質又は生検材料を用いずに、短い分析時間で患者の治癒過程を診断できると考えられる。用いられる化合物は、無害であり得（すなわち、放射性ではなく）、子供及び妊婦が受け入れ可能なものである。一態様において、各患者測定期間は、約２時間になり、また、実質的に即時に結果を提供することができる。

当業者であれば明らかであろうが、本開示の範囲又は精神から逸脱することなく、各種の変更及び変形を本開示に行うことができる。本開示の他の実施形態は、当業者であれば、明細書を検討して、明細書に開示した内容を実践することで明らかになるであろう。明細書及び実施例は、例示としてのみ考慮されることが意図され、本開示の真の範囲及び精神は、付随する請求項によって示される。

Claims (13)

1. ラマンセルから放出された光を分析するラマン分析器であって、
   前記ラマンセルから放出された光を第１ビームと第２ビームとに分割するように構成されたビームスプリッタと、
   前記第１ビームからラマン散乱線を除去するように構成された原子蒸気フィルタと、
   前記第１ビーム及び前記第２ビームを定期的に遮断するように構成されたチョッパシステムと、
   前記第１ビーム及び前記第２ビームからの光を電気信号に変換するように構成された光検出器と、を含む分析器。
2. 前記ビームスプリッタは、第１ビームが、当該ビームスプリッタに入力された光の９０％を含み、第２ビームが、当該ビームスプリッタに入力された光の１０％を含む、９０／１０ビームスプリッタである、請求項１に記載の分析器。
3. 前記原子蒸気フィルタはセシウム蒸気フィルタを含む、請求項１に記載の分析器。
4. 前記チョッパシステムは、不整合周波数で、前記第１ビーム及び前記第２ビームを定期的に遮断する、請求項１に記載の分析器。
5. 前記光検出器はアバランシェフォトダイオードである、請求項１に記載の分析器。
6. 前記ラマンセルから放出された光をフィルタリングして、滑らかな横軸強度プロファイルを有する光ビームを出力するピンホールフィルタを更に含む、請求項１に記載の分析器。
7. 狭帯域フィルタを更に含み、前記狭帯域フィルタは、その中心波長が、原子蒸気のＤ１線の波長と一致するように構成され、前記ピンホールフィルタから出力された光ビームは、前記狭帯域フィルタを通って送られ、前記狭帯域フィルタから出力された光は、前記ビームスプリッタに向けて出力される、請求項６に記載の分析器。
8. 前記第１ビーム及び前記第２ビームの光を前記光検出器上に集束させるように構成されたレンズを更に含む、請求項７に記載の分析器。
9. 前記光検出器に入力された光は、電気信号として出力され、前記電気信号は、少なくとも一つの増幅器によって増幅される、請求項８に記載の分析器。
10. 前記増幅された信号にデジタル処理及びフーリエフィルタ処理を施し、バックグラウンド信号のほとんどを除去して最終信号を生成する、請求項９に記載の分析器。
11. 前記最終信号の強さが、電子デジタルフーリエ解析によって復元される、請求項１０に記載の分析器。
12. ラマンセルから放出された光を分析する方法であって、
    前記ラマンセルから放出された光を第１ビームと第２ビームとに分割し、
    前記第１ビームをフィルタリングして、ラマン散乱線を除去し、
    前記第１ビーム及び前記第２ビームを定期的に遮断し、
    前記第１ビームからの光を第１電気信号に変換し、
    前記第１ビームからの光を第２電気信号に変換し、
    前記第１電気信号と前記第２電気信号とを比較して、前記第１電気信号を正規化し、
    正規化された信号の強さを、電子デジタルフーリエ解析によって復元すること、を含む方法。
13. 患者の健康障害を診断する方法であって、
    体内の特定の部位において分解する、^１３Ｃ同位体標識化合物を患者に投与し、
    ラマン分析器を用いて、前記患者の呼気内の^１２ＣＯ_２／^１３ＣＯ_２の同位体比を特定し、
    時間の関数として、^１２ＣＯ_２／^１３ＣＯ_２の同位体比を監視すること、を含む方法。

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