JP3163161B2 - 発癌プロモーション抑制剤 - Google Patents
発癌プロモーション抑制剤Info
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- carcinogenesis
- glycyrrhetinic acid
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- monoglucuronide
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- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、発癌プロモーション抑
制剤に関するものである。
制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】食物、タバコ等、環境中の化学物質によ
る癌発症（化学発癌）の機構に関しては、近年、イニシ
エーションおよびプロモーションと呼ばれる二つの過程
を経由する発癌二段階説が広く認められている。イニシ
エーションとは、イニシエーターと総称される作用物質
が正常細胞のＤＮＡに損傷を与えて潜在的腫瘍細胞に変
化させる過程であり、プロモーションとは、プロモータ
ーと総称される化学因子がイニシエーション過程で生じ
た潜在的腫瘍細胞に働きかけ、それを腫瘍に導く過程で
ある。
る癌発症（化学発癌）の機構に関しては、近年、イニシ
エーションおよびプロモーションと呼ばれる二つの過程
を経由する発癌二段階説が広く認められている。イニシ
エーションとは、イニシエーターと総称される作用物質
が正常細胞のＤＮＡに損傷を与えて潜在的腫瘍細胞に変
化させる過程であり、プロモーションとは、プロモータ
ーと総称される化学因子がイニシエーション過程で生じ
た潜在的腫瘍細胞に働きかけ、それを腫瘍に導く過程で
ある。
【０００３】そこで、イニシエーターおよびプロモータ
ーを除去することにより、あるいはイニシエーションも
しくはプロモーション過程を阻害することにより、発癌
を抑制または予防する方法が可能であろうと考えられ
る。このような観点から、イニシエーターやプロモータ
ーの探索が盛んに行われたが、これらは化学的に多様な
物質であり、且つ我々のまわりを取り巻く環境中に広く
存在しているため、完全に除去することは不可能に近
い。また、イニシエーション過程の阻害についても広範
な研究が行われているが、それが成功したとしても、正
常細胞に復帰することのできない潜在的腫瘍細胞を既に
保有するものにとっては有効な発症予防手段とはなり得
ない。一方、プロモーションは長期にわたる過程である
ため、その間に抑制が可能である。したがって、プロモ
ーション過程を抑制する物質の探索こそが、発癌防止に
きわめて重要な意味を持つことになる。
ーを除去することにより、あるいはイニシエーションも
しくはプロモーション過程を阻害することにより、発癌
を抑制または予防する方法が可能であろうと考えられ
る。このような観点から、イニシエーターやプロモータ
ーの探索が盛んに行われたが、これらは化学的に多様な
物質であり、且つ我々のまわりを取り巻く環境中に広く
存在しているため、完全に除去することは不可能に近
い。また、イニシエーション過程の阻害についても広範
な研究が行われているが、それが成功したとしても、正
常細胞に復帰することのできない潜在的腫瘍細胞を既に
保有するものにとっては有効な発症予防手段とはなり得
ない。一方、プロモーションは長期にわたる過程である
ため、その間に抑制が可能である。したがって、プロモ
ーション過程を抑制する物質の探索こそが、発癌防止に
きわめて重要な意味を持つことになる。
【０００４】プロモーション過程抑制物質を探索する研
究によって見いだされた有効物質の一つは、西野らが発
見したグリチルレチン酸である〔Carcinogenesis，5巻,
1529(1984）〕。この発見に基づき、米国ではグリチル
レチン酸を添加した飲食品の開発が進められており、日
常の飲食を通じて自然に発癌プロモーション抑制物質を
摂取する方法による癌の予防が検討されている。しかし
ながら、グリチルレチン酸は甘草中に含まれている配糖
体・グリチルリチンを加水分解して得られるアグリコン
部分であり、水に不溶であるため、食品や飲料への添加
および加工には困難がともなう。
究によって見いだされた有効物質の一つは、西野らが発
見したグリチルレチン酸である〔Carcinogenesis，5巻,
1529(1984）〕。この発見に基づき、米国ではグリチル
レチン酸を添加した飲食品の開発が進められており、日
常の飲食を通じて自然に発癌プロモーション抑制物質を
摂取する方法による癌の予防が検討されている。しかし
ながら、グリチルレチン酸は甘草中に含まれている配糖
体・グリチルリチンを加水分解して得られるアグリコン
部分であり、水に不溶であるため、食品や飲料への添加
および加工には困難がともなう。
【０００５】グリチルレチン酸の配糖体であるグリチル
リチンは、水溶性であるため加工および製剤化には問題
がないが、既に安川ら〔Oncolgy，48巻,72（1991)〕に
より報告されているように、その発癌プロモーション抑
制作用はそれほど強いものではない。
リチンは、水溶性であるため加工および製剤化には問題
がないが、既に安川ら〔Oncolgy，48巻,72（1991)〕に
より報告されているように、その発癌プロモーション抑
制作用はそれほど強いものではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、天然
物由来の安全性が高い物質の中から飲食品への添加や製
剤化が容易で有効性においても優れている発癌プロモー
ション抑制物質を見いだし、あらたな発癌予防手段を提
供することにある。
物由来の安全性が高い物質の中から飲食品への添加や製
剤化が容易で有効性においても優れている発癌プロモー
ション抑制物質を見いだし、あらたな発癌予防手段を提
供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明が提供することに
成功した発癌プロモーション抑制剤は、グリチルレチン
酸モノグルクロナイドまたはその水溶性塩を有効成分と
するものである。
成功した発癌プロモーション抑制剤は、グリチルレチン
酸モノグルクロナイドまたはその水溶性塩を有効成分と
するものである。
【０００８】グリチルレチン酸モノグルクロナイドは、
グリチルレチン酸の配糖体多数について本発明者らが発
癌プロモーション抑制作用を調べた結果顕著な有効性が
確認された物質である。この化合物は、グリチルリチン
を原料として、特開平４−２３９９８号公報に記載され
ている酵素加水分解法により容易に製造することができ
るが、グリチルレチン酸とグルクロン酸から化学的な縮
合反応によって合成することもできる。グリチルリチン
の酵素加水分解によって得られる反応生成物は未反応の
グリチルリチンを少量含有するが、前述のようにグリチ
ルリチンもまた弱いながらも発癌プロモーション抑制作
用を示すから、グリチルリチンが混在するグリチルレチ
ン酸モノグルクロナイドを本発明のプロモーション抑制
剤に使用しても差し支えない。
グリチルレチン酸の配糖体多数について本発明者らが発
癌プロモーション抑制作用を調べた結果顕著な有効性が
確認された物質である。この化合物は、グリチルリチン
を原料として、特開平４−２３９９８号公報に記載され
ている酵素加水分解法により容易に製造することができ
るが、グリチルレチン酸とグルクロン酸から化学的な縮
合反応によって合成することもできる。グリチルリチン
の酵素加水分解によって得られる反応生成物は未反応の
グリチルリチンを少量含有するが、前述のようにグリチ
ルリチンもまた弱いながらも発癌プロモーション抑制作
用を示すから、グリチルリチンが混在するグリチルレチ
ン酸モノグルクロナイドを本発明のプロモーション抑制
剤に使用しても差し支えない。
【０００９】グリチルレチン酸モノグルクロナイドの発
癌プロモーション抑制作用は、近年開発されたエプスタ
イン・バール・ウィルス早期抗原（ＥＢＶ−ＥＡ）の誘
発抑制作用を指標とする方法により確認された（後記実
施例参照）。グリチルレチン酸モノグルクロナイドはそ
のままでも本発明のプロモーション抑制剤に使用するこ
とができるが、水溶性塩すなわちナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等は水に対す
る溶解性がよいので特に好ましい。
癌プロモーション抑制作用は、近年開発されたエプスタ
イン・バール・ウィルス早期抗原（ＥＢＶ−ＥＡ）の誘
発抑制作用を指標とする方法により確認された（後記実
施例参照）。グリチルレチン酸モノグルクロナイドはそ
のままでも本発明のプロモーション抑制剤に使用するこ
とができるが、水溶性塩すなわちナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等は水に対す
る溶解性がよいので特に好ましい。
【００１０】グリチルレチン酸モノグルクロナイドまた
はその水溶性塩は、それ単独で、あるいは他の薬品との
合剤の形で、発癌プロモーション抑制剤とすることがで
きる。グリチルレチン酸モノグルクロナイドは、経口、
外用、注射のいずれの方法によっても投与可能であり且
ついずれの方法によって投与しても有効である。経口剤
としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等、任意の
剤形を採用することができる。外用剤の好適剤形は、液
剤、軟膏剤である。注射剤としては、水またはプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等の溶剤に溶か
したものを用いることができる。
はその水溶性塩は、それ単独で、あるいは他の薬品との
合剤の形で、発癌プロモーション抑制剤とすることがで
きる。グリチルレチン酸モノグルクロナイドは、経口、
外用、注射のいずれの方法によっても投与可能であり且
ついずれの方法によって投与しても有効である。経口剤
としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等、任意の
剤形を採用することができる。外用剤の好適剤形は、液
剤、軟膏剤である。注射剤としては、水またはプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等の溶剤に溶か
したものを用いることができる。
【００１１】本発明の発癌プロモーション抑制剤の好適
投与量は、年齢等により異なるが、通常、経口投与する
場合で約５〜５００mg/日、注射では約３〜３００mg/日
である。また、外用では約１〜１０％の液剤もしくは軟
膏剤とする。マウスを用いた急性毒性試験によれば、グ
リチルレチン酸モノグルクロナイドは５,０００mg/kgを
経口投与しても死亡例は認められず、試験終了後の剖検
でも異常は認められなかった。また、変異原性について
umu-遺伝子の発現を指標とした変異原性試験において
も、変異原性は認められていない。以上により、グリチ
ルレチン酸モノグルクロナイドの安全性はグリチルリチ
ンと同様まったく問題ないと考えられている。
投与量は、年齢等により異なるが、通常、経口投与する
場合で約５〜５００mg/日、注射では約３〜３００mg/日
である。また、外用では約１〜１０％の液剤もしくは軟
膏剤とする。マウスを用いた急性毒性試験によれば、グ
リチルレチン酸モノグルクロナイドは５,０００mg/kgを
経口投与しても死亡例は認められず、試験終了後の剖検
でも異常は認められなかった。また、変異原性について
umu-遺伝子の発現を指標とした変異原性試験において
も、変異原性は認められていない。以上により、グリチ
ルレチン酸モノグルクロナイドの安全性はグリチルリチ
ンと同様まったく問題ないと考えられている。
【００１２】グリチルレチン酸モノグルクロナイドは強
い甘味を呈する物質であり、また、食品に添加すると
“塩馴れ”効果やフレーバー増強効果もあることが確認
されているから、本発明のプロモーション抑制剤は種々
の飲料や食品に添加して甘味付与や呈味改善と同時に発
癌プロモーション抑制作用を付与する使用法が可能であ
る。添加対象物に甘味付けされるのが望ましくない場合
は、サイクロデキストリン等を用いて甘味の弱い包接化
合物にしてから添加すればよい。
い甘味を呈する物質であり、また、食品に添加すると
“塩馴れ”効果やフレーバー増強効果もあることが確認
されているから、本発明のプロモーション抑制剤は種々
の飲料や食品に添加して甘味付与や呈味改善と同時に発
癌プロモーション抑制作用を付与する使用法が可能であ
る。添加対象物に甘味付けされるのが望ましくない場合
は、サイクロデキストリン等を用いて甘味の弱い包接化
合物にしてから添加すればよい。
【００１３】
実施例１ 発癌プロモーターとして知られている種々の物質のう
ち、12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート
（ＴＰＡ）は最も強力なものの一つである。以下の各例
においては、ＥＢＶのゲノムを内蔵するパーキットリン
パ腫由来の培養細胞であるRaji株を用いる下記の方法に
より、グリチルレチン酸モノグルクロナイドおよびその
類縁化合物について上記発癌プロモーター・ＴＰＡによ
るＥＢＶゲノムの発現を抑制する作用を検定した（培養
細胞を用いるこの方法による試験結果は動物を用いたin
vivoでの試験結果と一致することが確認されている。)。
ち、12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート
（ＴＰＡ）は最も強力なものの一つである。以下の各例
においては、ＥＢＶのゲノムを内蔵するパーキットリン
パ腫由来の培養細胞であるRaji株を用いる下記の方法に
より、グリチルレチン酸モノグルクロナイドおよびその
類縁化合物について上記発癌プロモーター・ＴＰＡによ
るＥＢＶゲノムの発現を抑制する作用を検定した（培養
細胞を用いるこの方法による試験結果は動物を用いたin
vivoでの試験結果と一致することが確認されている。)。
【００１４】試験法：ＥＢＶ−ＥＡ活性化抑制作用を、
８％FBS RPMI1640培地で培養したＥＢＶ潜在感染ヒトリ
ンパ芽球細胞Raji細胞を指示細胞として用いて調べた。
指示細胞溶液は1×106cell/mlに調製し、これに４mMのn
-酪酸、３２pMolのＴＰＡ、および被験物質を加え、３
７℃で４８時間培養した。その後、上喉頭癌患者血清を
用いた間接蛍光抗体法によりＥＢＶ−ＥＡを染色し、被
験物質を加えないコントロールに対する陽性細胞の率を
算出し、ウイルス・ゲノムの発現阻害活性とした。その
結果を表１に示す。
８％FBS RPMI1640培地で培養したＥＢＶ潜在感染ヒトリ
ンパ芽球細胞Raji細胞を指示細胞として用いて調べた。
指示細胞溶液は1×106cell/mlに調製し、これに４mMのn
-酪酸、３２pMolのＴＰＡ、および被験物質を加え、３
７℃で４８時間培養した。その後、上喉頭癌患者血清を
用いた間接蛍光抗体法によりＥＢＶ−ＥＡを染色し、被
験物質を加えないコントロールに対する陽性細胞の率を
算出し、ウイルス・ゲノムの発現阻害活性とした。その
結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】実施例２ グリチルレチン酸モノグルクロナイドのアンモニウム塩
およびカリウム塩について、実施例１と同様の試験を濃
度（モル比／TPA）１０００倍量で行なった。その結果
は次のとおりであった。被験物質 ウイルス・ゲノム発現阻害活性 アンモニウム塩 １００％ カリウム塩 １００％
およびカリウム塩について、実施例１と同様の試験を濃
度（モル比／TPA）１０００倍量で行なった。その結果
は次のとおりであった。被験物質 ウイルス・ゲノム発現阻害活性 アンモニウム塩 １００％ カリウム塩 １００％
【００１７】
【発明の効果】上述のように、ＴＰＡによるＥＢＶ−Ｅ
Ａの発現をグリチルレチン酸モノグルクロナイドが阻害
する作用は極めて顕著であり、しかもグリチルレチン酸
モノグルクロナイドの安全性は高いから、本発明のプロ
モーション抑制剤は発癌予防用の薬剤として使用するだ
けでなく飲食品に添加して発癌予防に有効な機能性飲食
品を製造するのにも有用なものである。
Ａの発現をグリチルレチン酸モノグルクロナイドが阻害
する作用は極めて顕著であり、しかもグリチルレチン酸
モノグルクロナイドの安全性は高いから、本発明のプロ
モーション抑制剤は発癌予防用の薬剤として使用するだ
けでなく飲食品に添加して発癌予防に有効な機能性飲食
品を製造するのにも有用なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 中木 亜希 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/704 C07H 15/256 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 グリチルレチン酸モノグルクロナイドま
たはその水溶性塩を有効成分として含有することを特徴
とする発癌プロモーション抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12988492A JP3163161B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | 発癌プロモーション抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12988492A JP3163161B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | 発癌プロモーション抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05306228A JPH05306228A (ja) | 1993-11-19 |
| JP3163161B2 true JP3163161B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=15020723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12988492A Expired - Fee Related JP3163161B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | 発癌プロモーション抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3163161B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100464140B1 (ko) * | 2001-02-21 | 2005-01-03 | 주식회사 리젠 바이오텍 | 니코틴 분해용 기능성 제제 및 그의 제조방법 |
-
1992
- 1992-04-24 JP JP12988492A patent/JP3163161B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05306228A (ja) | 1993-11-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |