JP3162727B2

JP3162727B2 - 複素環式化合物並びにそれらの製造および使用

Info

Publication number: JP3162727B2
Application number: JP53484497A
Authority: JP
Inventors: イエッペセン，ロン; ホー．オルセン，プレベン; ソアーベルク，ペール
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-04-02
Filing date: 1997-04-02
Publication date: 2001-05-08
Anticipated expiration: 2017-04-02
Also published as: AU2287197A; ATE248172T1; WO1997036906A1; US5914338A; DE69724418D1; JPH11509864A; EP0891363A1; EP0891363B1; DE69724418T2; CA2250843A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は治療活性を有するアザ三環式化合物、それの
製造方法、および該化合物を含んで成る医薬組成物また
は獣医学組成物に関する。この新規化合物は、ムスカリ
ン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされる中
枢神経系の病気を治療する際に有用である。

発明の背景西側諸国での一般に改善された健康事情のために、現
在は老人に関連した病気が今までよりもずっと多くなっ
ており、将来更にもっと多くなると思われる。

老人に関連した症状の１つは、認識機能の減退であ
る。この症状は、アルツハイマー病として知られる病理
生理学的疾患において特に顕著である。この病気は、無
名質の一部である基底核中のコリン作動性ニューロンの
90％までの変性と関係しており、おそらく該変性により
引き起こされるようである。それらのニューロンは前前
頭皮質と海馬に突き出ており、前脳および海馬の認識機
能、即ち学習、連想、統合および認識に対して一般刺激
作用を有する。

コリン作動性ニューロンは退化しても、前脳および海
馬のシナプス後受容体はまだ存在するというのが、アル
ツハイマー病の特徴である。従って、コリン作動性アゴ
ニストは、アルツハイマー病の治療に、アルツハイマー
病の進行停止に、および老人の認識機能の改善に有用で
ある。

本発明の化合物は有用な鎮痛剤でもあり、従って重い
苦痛状態の治療に有用である。

更に、本発明の化合物は、緑内障、精神病、躁病、双
極性障害、精神分裂病もしくは分裂病様状態、うつ病、
膀胱機能不全、不安、睡眠障害、癲癇、大脳虚血および
胃腸運動性障害の治療に有用である。

発明の要約本発明の目的は、新規ムスカリン性コリン作動性化合
物を提供することである。

本発明の新規化合物は、式Ｉの複素環式化合物：〔上式中、Ｒは水素、ハロゲン、−NR¹R²、−R³、−OR³、−S
R³、−SOR³、−SO₂R³、C_3-8シクロアルキル、C_4-12（シ
クロアルキルアルキ）、−Ｚ−C_3-10シクロアルキルま
たは−Ｚ−C_4-12（シクロアルキルアルキル）であり、
ここでR³は水素、直鎖もしくは枝分かれC_1-15アルキ
ル、直鎖もしくは枝分かれC_2-15アルケニル、直鎖もし
くは枝分かれC_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分
かれC_4-15アルケニニルであってこれらの各基はハロゲ
ン、−CF₃、−CN、−OH、Ｙ、フェニルまたはフェノキ
シから選ばれた１もしくは複数の置換基により置換され
ることがあり、前記フェニルまたはフェノキシはハロゲ
ン、−OH、−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキ
シ、C_1-4アルキルチオ、−SCF₃、−OCF₃、−CONH₂また
は−CSNH₂から選ばれた１もしくは複数の置換基により
置換されることがあり；あるいはＲはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであっ
てその各基はハロゲン、−OH、−CF₃、−CN、C_1-4アル
キル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、−SCF₃、−
OCF₃、−CONH₂または−CSNH₂から選ばれた１もしくは複
数の置換基により置換されることがあり；あるいはＲは−OR⁴ZY、−SR⁴ZY、−OR⁴ZR³または−SR⁴ZR³であ
り、ここでＺは酸素または硫黄であり、R⁴は直鎖もしく
は枝分かれC_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれC
_2-15アルケニレン、直鎖もしくは枝分かれC_2-15アルキ
ニレンまたは直鎖もしくは枝分かれC_4-15アルケニニレ
ンであってこれらの各基はハロゲン、−CF₃、−CN、−O
H、Ｙ、フェニルまたはフェノキシから選ばれた１もし
くは複数の置換基により置換されることがあり、前記フ
ェニルまたはフェノキシはハロゲン、−OH、−CF₃、−C
N、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチ
オ、−SCF₃、−OCF₃、−CONH₂または−CSNH₂から選ばれ
た１もしくは複数の基により置換されることがあり；Ｙは５員または６員の複素環式基であり、前記複素環
式基は１もしくは複数の炭素原子もしくは窒素原子のと
ころでハロゲン、−OH、−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C
_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、−SCF₃、−OCF₃、
−CONH₂、−CSNH₂、フェニル、ベンジルまたはチエニル
から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換される
ことがあり、あるいは複素環式基の中の１個の炭素原子
が１個の酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成
し、あるいは前記複素環式基はフェニル環と縮合環を形
成することがあり； R¹およびR²は独立に水素もしくはC_1-6アルキルである
か、またはR¹およびR²は窒素原子と一緒になって４〜６
員環を形成することがある〕；または医薬上許容される
塩もしくは溶媒和物である。

本明細書中で用いる時、「ハロゲン」という語はF,C
l,BrおよびＩを意味する。特に好ましいハロゲンとして
はCl,BrおよびＦが挙げられる。

本明細書中で用いる時、「Ｃ_１−ｎ′アルキル」（こ
こでｎ′は２〜15であることができる）という語は、１
から指摘した数までの炭素原子を有する直鎖または枝分
かれアルキル基を表す。典型的なC_1-6アルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定され
ない。

本明細書中で用いる「Ｃ_２−ｎ′アルケニル」（ここ
でｎ′は３〜15であることができる）という語は、２か
ら指摘した数までの炭素原子と少なくとも１個の二重結
合を有するオレフィン性不飽和直鎖または枝分かれ基を
表す。そのような基の例としては、１−プロペニル、２
−プロペニル、1,3−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘ
キセニル、ペンテニルなどが挙げられるが、それらに限
定されない。

本明細書中で用いる「Ｃ_２−ｎ′アルキニル」（ここ
でｎ′は３〜15であることができる）という語は、２か
ら指摘した数までの炭素原子と少なくとも１個の三重結
合を有する不飽和直鎖または枝分かれ基を表す。そのよ
うな基の例としては、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニルなどが挙げられるが、それらに限定されな
い。

本明細書中で用いる「Ｃ_４−ｎ′アルケニニル」（こ
こでｎ′は５〜15であることができる）という語は、４
から指摘した数までの炭素原子並びに少なくとも１個の
二重結合と少なくとも１個の三重結合の両方を有する不
飽和直鎖または枝分かれ炭化水素基を表す。そのような
基の例としては、１−ペンテン−４−イン、３−ペンテ
ン−１−イン、1,3−ヘキサジエン−５−インなどが挙
げられるが、それらに限定されない。

本明細書中で用いる［Ｃ_３−ｎ′シクロアルキル」
（ここでｎ′は４〜10であることができる）という語
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル
などを表す。

本明細書中で用いる「C_4-12（シクロアルキルアルキ
ル）」という語は、炭素のところでシクロアルキル基に
より置換された枝分かれまたは直鎖アルキル基を表す。
そのような基の例としては、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、シ
クロヘキシルメチル、３−（シクロペンチル）−１−プ
ロピルなどが挙げられる。

本明細書中で単独でまたは組み合わせて用いる「C_1-4
アルコキシ」という語は、エーテル酸素からの自由原子
価結合を有するエーテル酸素を通して連結されたC_1-4ア
ルキル基を含み且つ１〜４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは枝分かれ鎖一価置換基を指す。そのような基の例と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定され
ない。

本明細書中で単独でまたは組み合わせて用いる「C_1-4
アルキルチオ」という語は、硫黄酸素からの自由原子価
結合を有する二価硫黄原子を通して連結されたC_1-4アル
キル基を含み且つ１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は枝分かれ鎖一価置換基を指す。そのような基の例とし
ては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、それらに
限定されない。

本明細書中で用いる「R¹およびR²が窒素原子と一緒に
なって４〜６員環を形成することがある」という言い方
は、例えば、非限定的に下記のものを包含する：本明細書中で用いる「５員または６員の複素環式基」
という用語は、１〜４個のN,OもしくはＳ原子またはそ
の組合せを含有する基を意味し、前記複素環式基は場合
により炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、
−OH、−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C
_1-4アルキルチオ、−SCF₃、−OCF₃、−CONH₂、−CSN
H₂、フェニル、ベンジルもしくはチエニルにより置換さ
れることがあり、または複素環式基中の炭素原子が酸素
原子と一緒になってカルボニル基を形成し、または前記
複素環式基はフェニル基と縮合環を形成することがあ
る。「５員または６員の複素環式基」としては、非限定
的に、１個のヘテロ原子を有する５員複素環（例えばチ
オフェン、ピロール、フラン）;1,2位または1,3位に２
個のヘテロ原子を有する５員複素環（例えばオキサゾー
ル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリ
ン）;3個のヘテロ原子を有する５員複素環（例えばトリ
アゾール、チアジアゾール）;4個のヘテロ原子を有する
５員複素環;1個のヘテロ原子を有する６員複素環（例え
ばピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジ
ン、シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン）;2個のヘテロ原子を
有する６員複素環（例えばピリダジン、シンノリン、フ
タラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）;3個の
ヘテロ原子を有する６員複素環（例えば1,3,5−トリア
ジン）；および４個のヘテロ原子を有する６員複素環が
挙げられる。

本明細書中で用いる「カルボキシ」という語は、当業
者が理解する一般的な意味を有する置換基であり、ここ
で結合箇所はカルボニル基の炭素原子経由かまたは酸素
原子経由であることができる。

「〜から選ばれた１もしくは複数の置換基」という語
は、より好ましくは１〜３個の置換基を意味する。この
用語は更に好ましくは１〜２個の置換基を指す。

好ましい態様は、本発明は、Ｒが−OR³,−SR³,−OR⁴Z
Y,−SR⁴ZY,−OR⁴ZR³または−SR⁴ZR³であり、ここでR³,R
⁴,YおよびＺは前に定義した通りである、式Ｉの化合物
に関する。

別の好ましい態様では、本発明は、Ｒが−OR³または
−SR³は前に定義した通りである、式Ｉの化合物に関す
る。

別の好ましい態様では、本発明はＲが−OR⁴ZY,−SR⁴Z
Y,−OR⁴ZR³または−SR⁴ZR³であり、ここでR³,R⁴,Yおよ
びＺは前に定義した通りである、式Ｉの化合物に関す
る。

別の好ましい態様では、本発明は、Ｒが−OR³または
−SR³であり、ここでR³は直鎖もしくは枝分かれC_1-15ア
ルキル、直鎖もしくは枝分かれC_2-15アルケニル、直鎖
もしくは枝分かれC_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは
枝分かれC_4-15アルケニニルであってこれらの各基は１
もしくは複数のハロゲン、−CF₃、−CN、−OH、Ｙまた
はフェニルにより置換されることがあり、前記フェニル
はハロゲン、−OH、−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4
アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、−SCF₃、−OCF₃、−CO
NH₂または−CSNH₂から選ばれた１もしくは複数の置換基
により置換されることがあり、そしてＹは５員または６
員の複素環式基であり、前記複素環式基は１もしくは複
数の炭素原子もしくは窒素原子のところでハロゲン、−
CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アル
キルチオ、−SCF₃または−OCF₃から選ばれた１もしくは
複数の置換基により置換されることがある、式Ｉの化合
物に関する。

別の好ましい態様では、本発明はＲが−OR⁴ZY,−SR⁴Z
Y,OR⁴ZR³または−SR⁴ZR³であり、ここでＺは酸素または
硫黄であり、R³は直鎖もしくは枝分かれC_1-15アルキ
ル、直鎖もしくは枝分かれC_2-15アルケニル、直鎖もし
くは枝分かれC_2-15アルキニルまたは直鎖もしくは枝分
かれC_4-15アルケニニルであり、R⁴は直鎖もしくは枝分
かれC_1-15アルキレン、直鎖もしくは枝分かれC_2-15アル
ケニレン、直鎖もしくは枝分かれC_2-15アルキニレンま
たは直鎖もしくは枝分かれC_4-15アルケニニレンであ
り、ここでR³およびR⁴は独立に１もしくは複数のハロゲ
ン、−CF₃、−CN、−OH、Ｙまたはフェニルにより置換
されることがあり、前記フェニルはハロゲン、−OH、−
CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アル
キルチオ、−SCF₃、−OCF₃、−CONH₂または−CSNH₂から
選ばれた１もしくは複数の置換基により置換されること
があり、そしてＹは５員または６員の複素環式基であ
り、前記複素環式基は炭素原子または窒素原子のところ
でハロゲン、−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルコ
キシ、C_1-4アルキルチオ、−SCF₃または−OCF₃から選ば
れた１もしくは複数の置換基により置換されることがあ
る、式Ｉの化合物に関する。

別の好ましい態様では、本発明は、Ｒが−OR³または
−SR³であり、ここでR³はフェニルによりまたはＹによ
り置換されたC_2-8アルキニル、好ましくはプロピニルで
あり、好ましくはＹはチオフェン、フラン、ピロール、
オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジア
ゾールまたはチアジアゾールであり、特に好ましくはチ
オフェン、ピリジン、ピリミジンまたはフランであり、
その各々は−OH、ハロゲン、−NO₂、−CN、C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルコキシ、−SCF₃、−OC
F₃、−CF₃、−CONH₂または−CSNH₂から選ばれた１もし
くは複数の置換基により、好ましくはハロゲン、−CN、
C_1-4アルコキシまたは−OCF₃から選ばれた１もしくは複
数の置換基により置換されることがある、式Ｉの化合物
に関する。

本発明は、本発明の化合物の立体異性体並びに本発明
の化合物の純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像体およ
びラセミ体形のいずれにも及ぶということを理解すべき
である。

説明した方法のための出発物質は、何も言及していな
くても、商業的に入手可能であるかまたは当業者の既知
の方法を使って調製することができる。

本発明は、上述した化合物の製造方法にも関し、該方
法は、ａ）式IIの三環式ニトリル（WO92/11261中に記載）を、トルエン中のDIBAL−Ｈを使って、式IIIのアルデヒ
ドに還元し、次いで従来の条件下で、例えば式IIIのアル
デヒドをシアン化カリウムと塩化アンモニウムの溶液に
添加することにより（Strecker条件）式IVの対応するア
ミノニトリルに変換し、または式IIIのアルデヒドをシ
アン化カリウムと反応させてシアノヒドリンを形成せし
め、それを単離した後で塩基性水性条件下で塩化アンモ
ニウムと反応させてアミノニトリルを与えることにより
段階的に式IVの対応するアミノニトリルに変換し、続いて非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド
中で一塩化硫黄を使って前記アミノニトリルを環化せし
め、Ｒがハロゲンである式Ｉの化合物を形成せしめ；ま
たはｂ）ａ）に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHalはハロゲンである）を、非プロトン性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸ナト
リウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキルと
反応させて、Ｒが−SR³、−Ｓ−C_3-10シクロアルキル、
−Ｓ−C_4-12シクロアルキルアルキル、−SR⁴ZYまたは−
SR⁴ZR³（R³,R⁴,YおよびＺは前に定義した通りである）
である式Ｉの化合物を形成せしめ；またはｃ）Ｒが−SR³（R³は前に定義した通りである）であ
る式Ｉの化合物を酸化して、Ｒが−SOR³または−SO₂R³
（R³は前に定義した通りである）である式Ｉの化合物を
形成せしめ、この方法の酸化剤としてはオキソンが特に
好ましく；またはｄ）ｃ）に記載した通りに調製した式VIのスルホン（ここでR³は前に定義した通りである）を、非プロトン
性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でヒドロ亜硫酸
ナトリウムと反応させ、次いで適当なハロゲン化アルキ
ルと反応させて、Ｒが−SR³、−Ｓ−C_3-10シクロアルキ
ル、−Ｓ−C_4-12シクロアルキルアルキル、−SR⁴ZYまた
は−SR⁴ZR³（R³,R⁴,YおよびＺは前に定義した通りであ
る）である式Ｉの化合物を得；またはｅ）上述した通りに調製した式VIのスルホン（ここでR³は前に定義した通りである）を、適当なアル
コールおよび塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させ
て、Ｒが−OR³、−Ｏ−C_3-10シクロアルキル、−Ｏ−C
_4-12シクロアルキルアルキル、−OR⁴ZYまたは−OR⁴ZR³
（R³,R⁴,YおよびＺは前に定義した通りである）である
式Ｉの化合物を得；またはｆ）ａ）に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHalはハロゲンである）を、適当なアルコール
および塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させて、Ｒ
が−OR³、−Ｏ−C_3-10シクロアルキル、−Ｏ−C_4-12シ
クロアルキルアルキル、−OR⁴ZYまたは−OR⁴ZR³（R³,
R⁴,YおよびＺは前に定義した通りである）である式Ｉの
化合物を得；またはｇ）ａ）に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHalはハロゲンである）を、適当なアミンと反
応させて、Ｒが−NR¹R²（ここでR¹とR²は前に定義した
通りである）である式Ｉの化合物を得；またはｈ）ａ）に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHalはハロゲンである）を還元して、Ｒが水素
である式Ｉの化合物を得；またはｉ）ａ）に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHalはハロゲンである）を、テトラヒドロフラ
ンのような溶媒中で適当なグリニャール試薬と反応させ
て、ＲがR³、C_3-8シクロアルキル、C_4-12シクロアルキ
ルアルキル、フェニルまたはベンジルオキシカルボニル
である式Ｉの化合物を得；またはｊ）ａ）に記載した通りに調製した式Ｖの化合物（ここでHalはハロゲンである）を亜硫酸水素ナトリウ
ムと反応させて、Ｒが−SHである式Ｉの化合物を得；ま
たはｋ）上記に記載した通りに調製した式VIIの化合物を、リン（III）化合物、例えばトリフェニルホスフィ
ンの存在下で、適当なアルコール、およびアゾジカルボ
ン酸のジエステル、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステルと反応させて、Ｒが−SR³,−SR⁴ZYまたは−SR⁴ZR
³（ここでR³,R⁴,ZおよびＹは前に定義した通りである）
である式Ｉの化合物を得ることを含んで成る。

化学の場合には常にそうであるように、反応速度は種
々の要因、例えば温度、調製すべき正確な化合物などに
依存する。反応経過を薄層クロマトグラフィー（TL
C）、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）、ガスク
ロマトグラフィー（GC）および核磁気共鳴分光法（NM
R）のような方法を使って追跡し、反応の完結度を検出
することができる。作業者は反応時間を延長することに
より該方法を使った最大収率を得てもよい。あるいは、
作業者は、反応が経済的な完結度に達した時点で反応を
打ち切ることによって最大処理容量を得たいと思うかも
しれない。

下記の方法中の一段階の生成物が油状物である時は、
標準法によりそれを単離することができる。そのような
方法としては、蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、
HPLCなどが挙げられる。

本発明は更に、式Ｉの化合物およびそれのための１ま
たは複数の医薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤
を含んで成る組成物を提供する。そのような組成物は好
ましくは経口投与単位または非経口投与単位形態であ
る。

本発明は、コリン作動性ムスカリン受容体系の機能不
全に関連した状態を処置する方法であって、それが必要
とする患者に、医薬上有効な量の本発明の化合物を投与
することを含んで成る方法を提供する。本発明の化合物
を使って処置することができる状態としては、アルツハ
イマー病、認識機能不全、重度の苦痛状態、緑内障、精
神病、精神分裂病、膀胱機能不全、不安、睡眠障害、並
びにムスカリン受容体の転形に関連した他のそういった
状態が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書中で使用する「処置する」という語は、身体
的および／または精神的状態の予防、または一端確立さ
れた後の発達した身体的および／または精神的状態の改
善もしくは除去、またはそのような状態に特徴的な症状
の緩和を包含する。

本明細書中で使用する「ムスカリン性コリン作動性
系」という語は、当業者により解釈される意味（通義）
である。例えば、この語は、緑内障、精神病、精神分裂
病または分裂病様状態、うつ病、睡眠障害、癲癇および
胃腸運動性障害のような状態を指すが、決してそれらに
限定されない。他のこのような状態には、アルツハイマ
ー病および失禁が含まれる。

本明細書中で用いる「ムスカリン性コリン作動性受容
体と相互作用する」という言い方は、ムスカリン性コリ
ン作動性受容体をブロックするかまたはそのような受容
体を転形させる化合物を含む。この言い方は、化合物が
ムスカリン性コリン作動性受容体を目当てにアゴニス
ト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとし
て作用する時に観察される効果を含む。

医薬上許容される塩の例としては、無機および有機酸
付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または同様の医薬上許容
される無機もしくは有機酸付加塩が挙げられ、当業者に
公知であるJournal of Pharmaceutical Science,66,2
（1977）の中に列挙された医薬上許容される塩を包含す
る。本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使って標
準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができ
る。

本発明の化合物の薬理学的性質は、³H−オキソトレモ
リン−Ｍ（³H−Oxo）の特異結合を阻害する能力を測定
することにより例証することができる。Birdsdall,N.J.
M.,Hulme E.C.およびBurgen A.S.I.（1980），“The Ch
aracter of Muscarinic Receptors in Different Regio
ns of the Rat Brain",Proc.Roy.Soc.London（Series
B）207,1。

³H−Oxoは、CNS中のムスカリン受容体を標識する（該
受容体のアゴニストドメインに優先的に）。３つの異な
る部位が³H−Oxoにより標識される。それらの部位はそ
れぞれ1.8,20および3000nMの親和性を有する。本発明の
実験条件を使うと、高および中親和性部位のみが測定さ
れる。

³H−Oxo結合に対する化合物の阻害効果は、ムスカリ
ン性アセチルコリン受容体に対する親和性を反映する。

全ての調製は別に指摘しない限り０〜４℃で実施す
る。雄Wistarラット（150〜250g）からの新鮮な皮質
（0.1〜1g）を、Ultra−Turraxホモジナイザーを使っ
て、10mlの20mM Hepes pH7.4中で５〜10秒間ホモジナイ
ズする。ホモジナイザーを10mlの緩衝液ですずぎ、合わ
せた懸濁液を40,000×ｇで15分間遠心する。ペレットを
緩衝液で３回洗浄する。各洗浄段階において、ペレット
を２×10mlの緩衝液中で上記と同様にホモジナイズし、
次いで40,000×ｇで10分間遠心する。

最終ペレットを、20mM Hepes pH7.4（元の組織1gにつ
き100ml）中でホモジナイズし、そして結合アッセイに
使用する。0.5mlのアリコートを25μの試験溶液およ
び25μの³H−オキソトレモリン（1.0nM,最終濃度）に
加え、混合しそして25℃で30分間インキュベートする。
試験物質としてアレコリン（１μg/ml,最終濃度）を使
って三重反復試験において非特異結合を測定する。イン
キュベーション後、試料を5mlの氷冷緩衝液に加え、吸
引しながらWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに直接注
ぎ、すぐに5mlの氷冷緩衝液で２回洗浄する。通常の液
体シンチレーションカウンティングによりフィルター上
の放射能の量を測定する。特異結合は全結合から非特異
結合を引いたものである。

試験物質を2.2mg/mlの濃度で10mlの水に溶かす（必要
なら蒸気浴上で５分間未満加熱して）。IC₅₀の計算前に
特異結合の25〜75％阻害が得られなければならない。

試験値はIC₅₀〔³H−Oxoの特異結合を50％阻害する試
験物質の濃度（nM）〕として与えられる。

IC₅₀＝（適用した試験物質濃度）×（C_X/C_O−C_X）nM ここで、C_Oは対照アッセイでの特異結合であり、C_Xは
試験アッセイでの特異結合である。（計算は標準質量作
用速度論を仮定する）。

更に、本発明の化合物の薬理学的性質は、ラット大脳
皮質膜への³H−PRZ（ピレンゼピン、〔Ｎ−メチル−
³H〕）結合を阻害するそれらの能力を測定することによ
って、例証することもできる。ピレンゼピンはムスカリ
ン受容体のサブタイプに選択的に結合する。歴史的にこ
のタイプはM₁部位と名付けられているが、ピレンゼピン
感受性部位の方がよりふさわしいだろう。ピレンゼピン
はM₁部位に選択的であるけれども、M₂部位とも相互作用
する。

全ての調製は別に指摘しない限り０〜４℃で実施す
る。雄Wistarラット（150〜200g）からの新鮮な皮質
（0.1〜1g）を、Ultra−Turraxホモジナイザーを使っ
て、10mlの20mM Hepes pH7.4中で５〜10秒間ホモジナイ
ズする。ホモジナイザーを２×10mlの緩衝液ですすぎ、
合わせた懸濁液を40,000×ｇで15分間遠心する。ペレッ
トを緩衝液で３回洗浄する。各洗浄段階において、ペレ
ットを３×10mlの緩衝液中で上記と同様にホモジナイズ
し、次いで40,000×ｇで10分間遠心する。

最終ペレットを、20mM Hepes pH7.4（元の組織1gにつ
き100ml）中でホモジナイズし、そして結合アッセイに
使用する。0.5mlのアリコートを20μの試験溶液およ
び25μの³H−ピレンゼピン（1.0nM,最終濃度）に加
え、混合しそして20℃で60分間インキュベートする。試
験物質としてアトロピン（１μg/ml,最終濃度）を使っ
た三重反復試験において非特異結合を測定する。インキ
ュベーション後、試料を5mlの氷冷緩衝液に加え、吸引
しながらWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに直接注
ぎ、すぐに5mlの氷冷緩衝液で２回洗浄する。通常の液
体シンチレーションカウンティングによりフィルター上
の放射能の量を測定する。特異結合は全結合から非特異
結合を引いたものである。

試験物質を0.22mg/mlの濃度で10mlの水に溶かす。IC
₅₀の計算前に特異結合の25〜75％阻害が得られなければ
ならない。

試験値はIC₅₀〔³H−PRZの特異結合を50％阻害する試
験物質の濃度（nM）〕として与えられる。

IC₅₀＝（適用した試験物質濃度）×（C_X/C_O−C_X）nM ここで、C_Oは対照アッセイでの特異結合であり、C_Xは
試験アッセイでの特異結合である。（計算は標準質量作
用速度論と仮定する）。

本発明の幾つかの化合物を試験することにより得られ
た試験結果は下記の表１から明らかであろう。

本発明の化合物は広い用量範囲に渡って有効である。
例えば、成人の処置の場合、約0.05〜約100mg/日、好ま
しくは約0.1〜約100mg/日の用量を用いることができ
る。最も好ましい用量は約0.1〜約70mg/日である。ムス
カリン性コリン作動性系の機能不全により引き起こされ
た中枢神経系の病気を有する患者に対する治療法を選択
する際、約20〜約70mg/日の用量から始めて、そして状
態が制御状態になった時に用量を約0.1〜約10mg/日くら
いの低用量に減らすことがしばしば必要かもしれない。
正確な用量は投与の方法、投与形態、処置すべき患者、
および担当の医師または獣医の好みと経験によるだろ
う。

投与の経路は、適当なまたは所望の作用部位に活性化
合物を効率的に輸送する任意の経路であることができ、
例えば経口または非経口、例えば直腸、経皮、デポ、皮
下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、眼科用の液剤また
は軟膏であることができるが、経口投与が好ましい。

典型的な組成物は、担体もしくは希釈剤であるか、ま
たは担体により希釈することができるか、またはカプセ
ル、サッシェ、紙もしくは他の容器の形であることがで
きる担体の中に封入することができる、医薬上許容され
る賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物または医薬上許容
されるその塩を含んで成る。該組成物を製造する場合、
医薬組成物の調製のために常用技術を用いることができ
る。例えば、活性化合物を普通は担体と混合するか、担
体により希釈するか、またはアンプル、カプセル、サッ
シェ、紙もしくは他の容器の形であることができる担体
の中に封入する。担体が希釈剤として働く時、それは佐
剤、賦形剤または活性化合物のための媒質として作用す
る固体、半固体または液体材料であることができる。活
性化合物は例えばサッシェ中の粒状固形内容物上に吸着
させることができる。適当な担体の幾つかの例は、水、
塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ
ドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトー
ス、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペ
ンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル
セルロース並びにポリビニルピロリドンである。該製剤
は更に湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤
または矯味剤を含んでもよい。本発明の製剤は、当業界
で周知の方法を使うことにより、患者への投与後に活性
成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するよ
うに製剤化することができる。

医薬製剤は所望であれば滅菌することができ、そして
活性化合物と不利に反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧
を調整するための塩、緩衝剤および／または着色物質な
どと混合することができる。

非経口投与用に特に適当であるのは、注射可能な溶液
または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油
に溶解した活性化合物を有する水性溶液である。

タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤など
を有する錠剤、糖剤またはカプセル剤は特に経口投与に
適する。錠剤、糖剤またはカプセル剤用の好ましい担体
としては、ラクトース、トウモロコシ澱粉および／また
はジャガイモ澱粉が挙げられる。甘味を付けた賦形剤を
使用できる場合には、シロップ剤またはエリキシル剤を
使うことができる。

一般に、化合物は１回量（単位用量）あたり医薬上許
容される担体中に約0.1〜約100mgを含んで成る１回量形
態に調剤される。

本方法での使用に適当な典型的な錠剤は、常用の錠剤
成形技術により調製することができ、次の成分を含有す
る：活性化合物 5.0mg Lactosum 67.8mg欧州薬局方 Avicel（登録商標） 31.4mg Amberlite（登録商標） 1.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg欧州薬局方本発明の化合物は動物への投与にも適する場合があ
る。そのような動物は、家畜（例えば家禽、実験動物お
よび家庭用ペット）と、非家畜動物（例えば野性動物）
の両方を包含する。より好ましくは、動物は脊椎動物で
ある。最も好ましくは、本発明の化合物は哺乳動物に投
与される。動物が家畜動物またはヒトであるのが特に好
ましい。最も好ましい哺乳動物はヒトである。そのよう
な目的には、本発明の化合物は飼料添加物としてまたは
塊状形態で投与することができる。

本発明を下記の実施例を参照しながら更に具体的に説
明することにする。この実施例は例示目的で与えられる
のであって、決して本発明の範囲を限定するものと解釈
してはならない。

実施例１ A.1−ホルミル−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘ
プタン乾燥THF（150ml）中の１−シアノ−４−アザトリシク
ロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン（WO92/11261）（5.0g,42ミ
リモル）を窒素下で０℃にて水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（ヘキサン中の1M溶液を84ml、84ミリモル）で処
理した。３時間後、反応混合物を室温まで温め、4N HCl
でクエンチングした。真空中で濃縮することによりTHF
を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（２×、廃
棄）。水性相を炭酸カリウムで塩基性（pH10−11）に
し、混合物をジクロロメタンで抽出した（６×）。ジク
ロロメタン抽出液を乾燥し（MgSO₄）そして濾過した。
溶媒を蒸発せしめて2.8g（55％）の表題化合物を得た。

B.2−アミノ−２−（４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタ−１−イル）アセトニトリル水（5ml）中の１−ホルミル−４−アザトリシクロ
〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン（3.56g,29ミリモル）の氷冷溶
液に、水（5ml）中のシアン化カリウム（2.08g,31.9ミ
リモル）の溶液を30分間に渡り添加した。更に１時間
後、冷却浴を取り外し、反応液を室温で16時間攪拌し
た。次いでシアノヒドリン生成物を25％水性アンモニア
（4.0ml,52ミリモル）と塩化アンモニウム（7.76g,145
ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌
し、次いでイソプロパノール／ジクロロメタン（1:10）
（10×75ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ
て、オイルとして表題化合物を得た（2.5,58％）。

C.1−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン DMF（5ml）中の一塩化硫黄（3.2ml,40.2ミリモル）の
溶液に、５〜10℃においてDMF（5ml）中の粗製２−アミ
ノ−２−（４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ−
１−イル）アセトニトリル（3.0g,20.1ミリモル）の溶
液を30分間に渡り添加した。反応混合物を５〜10℃で更
に１時間攪拌した後、氷水（12ml）を反応液に加えた。
硫黄が沈澱したため、混合物を濾過した。濾液を4N NaO
Hで塩基性（pH〜10）にした。生成物をジクロロメタン
で抽出した（４×）。有機相を乾燥し、蒸発させ、そし
て溶離剤としてジクロロメタンからジクロロメタン／メ
タノール（9:1）に進む勾配を使って、残渣をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。オ
イルとして2.1g（48％）の収量で表題化合物が得られ
た。（化合物１）。

実施例２１−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、シュウ酸塩 DMF（20ml）中の１−（３−クロロ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタン（700mg,3.3ミリモル）と亜硫酸水素ナ
トリウム一水和物（730mg,9.9ミリモル）の溶液を窒素
下で室温にて１時間攪拌した。１−プロピルブロミド
（900μ,9.9ミリモル）と炭酸カリウム（4.6g,33ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。4N
HClを加え（pH〜2.0）た後、混合物をエーテルで抽出
した（２×、廃棄）。水性相を2N NaOHで塩基性（pH10
−11）にし、混合物をエーテルで抽出した（３×）。エ
ーテル相を乾燥し、蒸発させた。残渣をシュウ酸と共に
アセトンから結晶化させると、935mg（82％）の収量で
表題化合物が得られた。m.p.151−154℃。（化合物
２）。

実施例３適当なアルキルブロミドを使って、実施例２に記載し
たのと全く同じ方法で次の化合物を製造した：１−（3,3,3−トリフルオロプロピルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔2.2.
1.0^2.6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率79％。m.p.147−1
50℃。（化合物３）。

１−〔３−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ〔2.2.
1.0^2.6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率43％。m.p.102−1
05℃。（化合物４）。

実施例４１−（３−プロピルスルホニル−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘ
プタン、シュウ酸塩１−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン（化合物２）（585mg,1.7ミリモル）を水（20ml）と1
N HCl（2ml）に溶かし、その溶液を氷水の中で冷却し
た。水（10ml）に溶かしたオキソン（1.57g,2.55ミリモ
ル）を攪拌しながら添加した。冷却浴を取り外し、反応
液を2.5時間攪拌した。反応液を5N NaOHで塩基性（pH10
−11）にし、次いでエーテルで抽出した（６×）。有機
相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を蒸発させた。残渣をシュ
ウ酸と共にアセトンから結晶化させると、545mg（83
％）の収量で表題化合物が得られた。m.p.187−191℃。
（化合物５）。

実施例５１−｛３−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−プロ
ピニル−１−オキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、
シュウ酸塩乾燥THF（10ml）中の３−（４−フルオロフェニル）
−２−プロピン−１−オール（430mg,2.10ミリモル）の
溶液に、窒素下で且つ攪拌しながら水素化ナトリウム
（80％）（80mg,2.7ミリモル）をゆっくり添加した。１
時間後、乾燥THF（3ml）中の１−（３−プロピルスルホ
ニル−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−４−アザ
トリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン（化合物５）（200m
g,0.7ミリモル）を添加した。攪拌を５日間続けた。6N
HCl（pH2）の添加により反応をクエンチングし、溶媒を
蒸発させた。残渣を水に溶かした後、エーテルで抽出し
た（３×，廃棄）。水性相を4N NaOHで塩基性（pH10−1
1）にし、混合物をエーテルで抽出した（４×）。抽出
液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトン中に
取り出し、シュウ酸と共にアセトン中で沈澱させ、235m
g（80％）の表題化合物を得た。収率80％。m.p.185−18
7℃。（化合物６）。

実施例６適当なアルコールを使って、実施例５に記載したのと
同じ方法で次の化合物を製造した：１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニル−１−オ
キシ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル〕−４−ア
ザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収
率76％。m.p.182−185℃。（化合物７）。

１−｛３−〔３−（３−チエニル）−２−プロピン−
１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シ
ュウ酸塩。収率67％。m.p.180−182℃。（化合物８）。

１−｛３−〔３−（２−チエニル）−２−プロピン−
１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シ
ュウ酸塩。収率77％。m.p.156−158℃。（化合物９）。

１−｛３−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プ
ロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、塩酸塩。収率61％。m.p.108−111℃。（化合物1
0）。

１−｛３−〔３−（３−ピリジル）−２−プロピン−
１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シ
ュウ酸塩。収率40％。m.p.169−162℃。（化合物11）。

１−｛３−〔３−（３−フリル）−２−プロピン−１
−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イル｝
−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シュウ
酸塩。収率69％。m.p.166−167℃。（化合物12）。

１−｛３−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プ
ロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、シュウ酸塩。収率69％。m.p.155−158℃。（化合物
13）。

１−｛３−〔３−（２−ピリジル）−２−プロピン−
１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シ
ュウ酸塩。収率20％。m.p.158−160℃。（化合物14）。

１−｛３−〔３−（２−チエニル）−４−メチル−１
−ペンチル−３−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘ
プタン、シュウ酸塩。収率39％。m.p.164−165℃。（化
合物15）。

１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロ
ピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、シュウ酸塩。収率60％。m.p.172−173.5℃。（化合
物16）。

１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロ
ピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、シュウ酸塩。収率78％。m.p.160−162℃。（化合物
17）。

１−｛３−〔３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２
−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘ
プタン、シュウ酸塩。収率48％。m.p.173−175℃。（化
合物18）。

１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率44％。m.p.143−144
℃。（化合物19）。

１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２
−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘ
プタン、シュウ酸塩。収率80％。m.p.155−157℃。（化
合物20）。

１−｛３−〔３−（3,5−ジクロロフェニル）−２−
プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプ
タン、シュウ酸塩。収率22％。m.p.121−124℃。（化合
物21）。

１−｛３−〔３−（トリフルオロメトキシフェニル）
−２−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタン、シュウ酸塩。収率58％。m.p.121−124
℃。（化合物29）。

実施例７１−〔３−（３−フェニル−２−プロピンチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシク
ロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シュウ酸乾燥DMF（20ml）中の１−（３−プロピルスルホニル
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−４−アザトリ
シクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン（化合物５）（450mg,1.
5ミリモル）の溶液を亜硫酸水素ナトリウム一水和物（3
90mg,5.3ミリモル）に添加した。窒素下で90℃にて２時
間攪拌した後、混合物を20℃に冷却し、炭酸カリウム
（2.1g,15ミリモル）と乾燥DMF（2ml）中の３−フェニ
ル−２−プロピニルメタンスルホネート（945mg,4.5ミ
リモル）の溶液を添加した。10分間攪拌後、反応は完結
した。氷水を加え、4N HCl（pH2）の添加によりpHを調
整した。混合物をエーテルで抽出した（３×，廃棄）。
水性相をアンモニア溶液で塩基性（pH10−11）にし、次
いでエーテルで抽出した（３×）。抽出液を乾燥し（Mg
SO₄）、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトン中に取
り、シュウ酸と共にアセトン中で沈澱させると、475mg
（73％）の表題化合物が得られた。m.p.154−157℃。
（化合物22）。

実施例８適当なメタンスルホネートを使って、実施例７に記載
したのと同じ方法で次の化合物を製造した。下記化合物
は塩酸塩として単離した。

１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロ
ピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、塩酸塩。収率72％。m.p.154−156℃。（化合物2
3）。

１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロ
ピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、塩酸塩。収率66％。m.p.175−177℃。（化合物2
4）。

１−｛３−〔３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２
−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘ
プタン、塩酸塩。収率62％。m.p.173−175℃。（化合物
25）。

実施例９４−（４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ−１−
イル）−1,2,5−チアジアゾール−３−チオール乾燥DMF（80ml）中の１−（３−クロロ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタン（3.0g,14ミリモル）と亜硫酸水素ナト
リウム一水和物（3.14g,42ミリモル）の溶液を窒素下で
室温にて１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水を加
え、4N HClの添加によりpH調整（pH9）した。混合物を
氷上で冷却し、生成物を濾過により単離して、1.7g（58
％）の表題化合物を得た。m.p.205−207℃（化合物2
6）。

実施例10 １−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−
プロピン−１−イルチオ〕−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、シュウ酸塩乾燥THF（10ml）中の４−（４−アザトリシクロ〔2.
2.1.0^2.6〕ヘプタ−１−イル）−1,2,5−チアジアゾー
ル−３−チオール（211mg,1.0ミリモル）に窒素下でト
リフェニルホスフィン（262mg,1.0ミリモル）を添加し
そして攪拌した。混合物を氷冷し、そこに乾燥THF（5m
l）に溶かした３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）プロパ−２−イン−１−オール（259mg,1.5ミリモ
ル）を続いてアゾジカルボン酸ジエチル（174mg,1.0ミ
リモル）を添加した。混合物を０℃から出発して16時間
攪拌して室温にまで温めた。氷水を加え、4N HClを使っ
てpH2.0にpH調整した。反応混合物をジエチルエーテル
で洗浄した（２×）。水性相を25％水性アンモニアで塩
基性（pH10−11）にした後、ジエチルエーテルで抽出し
た（３×）。エーテル抽出液を乾燥し（MgSO₄）、蒸発
させた。残渣をシュウ酸と一緒にアセトンから結晶化さ
せると、168mg（37％）の収量で表題化合物が得られ
た。m.p.138−141℃。（化合物27）。

実施例11 適当なアルコールを使って、実施例10に記載したもの
と同じ方法で次の化合物を製造した。下記化合物はフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した後、シュウ酸
塩として沈澱させた。

１−｛３−〔３−（５−ピリミジル）−２−プロピン
−１−イルチオ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、シ
ュウ酸塩。収率45％。m.p.174−176℃。（化合物28）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/06 27/06 (72)発明者ソアーベルク，ペールデンマーク国，デーコー―3520 ファルム，シレンベンゲト 27 (56)参考文献特表平６−500542（ＪＰ，Ａ) 特表平６−502616（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／20496（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/08 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: 〔上式中、Ｒは、−OR³又は−SR³であり、ここでR³は、フェニルに
より置換された直鎖もしくは枝分かれC_2-8アルキニルで
あり、前記フェニルは、場合により、ハロゲン、−OH、
−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルキルチオ、−SCF₃、−OCF₃、−CONH₂または−CSNH₂か
ら選ばれた１もしくは複数の置換基により置換され；あ
るいはＲは、−OR³又は−SR³であり、ここでR³は、Ｙにより置
換された直鎖又は枝分かれC_2-8−アルキニルであり、前
記Ｙは、５員または６員の複素環式基であり、前記複素
環式基は、場合により、１もしくは複数の炭素原子のと
ころでハロゲン、−OH、−CF₃、−CN、C_1-4アルキル、C
_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、−SCF₃、−OCF₃、
−CONH₂、−CSNH₂、フェニル、ベンジルまたはチエニル
から選ばれた１もしくは複数の置換基により置換され、
あるいは前記複素環式基の中の１の炭素原子が１の酸素
原子と一緒になってカルボニル基を形成し、あるいは前
記複素環式基は、場合により、フェニル基と縮合環を形
成する。〕により表される化合物；またはその医薬上許容される塩
もしくは溶媒和物。
【請求項２】Ｒが−OR³または−SR³であり、ここでR³は
フェニルによりまたはＹにより置換されたC_2-8アルキニ
ルであり、前記フェニルまたはＹの各々は、場合によ
り、−OH、ハロゲン、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルキ
ルチオ、C_1-4アルコキシ、−SCF₃、−OCF₃、−CF₃、−C
ONH₂または−CSNH₂から選ばれた１もしくは複数の置換
基により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒが−OR³または−SR³であり、ここでR
³は、フェニルにより、チオフェン、フラン、ピロー
ル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、ピリジン又はピリミジン
により置換されたC_2-8アルキニルであり、前記各置換基
は、場合により、ハロゲン、−CN、−C_1-4−アルコキシ
または−OCF₃から選ばれた１もしくは複数の基により置
換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒが−OR³または−SR³であり、ここでR
³は、フェニルにより、チオフェン、ピリジン、ピリミ
ジンまたはフランにより置換されたC_2-8アルキニルであ
り、前記各置換基はハロゲン、−CN、C_1-4アルコキシま
たは−OCF₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換
されることがある、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ｒが−OR³または−SR³であり、ここでR³は
フェニルによりまたはＹにより置換されたプロピニルで
あり、前記フェニルまたはＹの各々は、場合により、−
OH、ハロゲン、−CN、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルチ
オ、C_1-4アルコキシ、−SCF₃、−OCF₃、−CF₃、−CONH₂
または−CSNH₂から選ばれた１もしくは複数の置換基に
より置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】Ｒが−OR³または−SR³であり、ここでR
³は、フェニルにより、チオフェン、フラン、ピロー
ル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、ピリジン又はピリミジン
により置換されたプロピニルであり、前記各置換基は、
場合により、ハロゲン、−CN、C_1-4アルコキシまたは−
OCF₃から選ばれた１もしくは複数の基により置換され
る、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ｒが−OR³または−SR³であり、ここでR
³は、フェニルにより、チオフェン、ピリジン、ピリミ
ジンまたはフランにより置換されたプロピニルであり、
前記各置換基は、場合により、ハロゲン、−CN、C_1-4ア
ルコキシまたは−OCF₃から選ばれた１もしくは複数の基
により置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】次の化合物：１−｛３−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−プロ
ピニル−１−オキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0_2.6〕ヘプタン１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニル−１−オキ
シ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザ
トリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−〔３−（３−フェニル−２−プロピニルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシク
ロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−チエニル）−２−プロピン−１
−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イル｝
−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−チエニル）−２−プロピン−１
−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イル｝
−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロ
ピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、１−｛３−〔３−（３−ピリジル）−２−プロピン−１
−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イル｝
−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−フリル）−２−プロピン−１−
イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イル｝−
４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プロ
ピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、１−｛３−〔３−（２−ピリジル）−２−プロピン−１
−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イル｝
−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（２−チエニル）−４−メチル−１−
ペンチル−３−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプ
タン、１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピ
ン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピ
ン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−
プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプ
タン、１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−２−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−
プロピン−１−イルチオ〕−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、１−｛３−〔３−（3,5−ジクロロフェニル）−２−プ
ロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタ
ン、１−〔３−（３−フェニル−２−プロピンチオ）−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル〕−４−アザトリシクロ
〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）−２−プロピ
ン−１−イルチオ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−クロロフェニル）−２−プロピ
ン−１−イルチオ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−
プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプ
タン、１−｛３−〔３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−
プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプ
タン、１−｛３−〔３−（５−ピリミジル）−２−プロピン−
１−イルオキシ〕−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.0^2.6〕ヘプタン、１−｛３−〔３−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−プロピン−１−イルオキシ〕−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル｝−４−アザトリシクロ〔2.2.1.
0^2.6〕ヘプタン、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和
物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】１もしくは複数の医薬上許容される担体ま
たは希釈剤と共に請求項１に記載の化合物を含んで成る
医薬組成物。
【請求項１０】ムスカリン性コリン作動性系の機能不全
により引き起こされる中枢神経系の病気を処置するのに
使われる医薬組成物であって、医薬上許容される担体ま
たは希釈剤と共に有効量の請求項１に記載の化合物を含
んで成る、前記医薬組成物。
【請求項１１】経口投与単位または非経口投与単位の形
の、請求項９又は10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】前記投与単位が0.1〜100mgの請求項１に
記載の化合物を含んで成る、請求項11に記載の医薬組成
物。
【請求項１３】請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を含む、ムスカリン性コリン作動性系の
機能不全により引き起こされる中枢神経系の病気の処置
のための医薬の製造方法。
【請求項１４】請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を含むムスカリン性コリン作動性受容体
のモジュレーションに関連した状態を処置する医薬の製
造方法。
【請求項１５】請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を含む、ムスカリン性コリン作動性受容
体と相互作用せしめる医薬の製造方法。