JP3151669B2 - 標的のｐＨを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途 - Google Patents
標的のｐＨを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、特定の標的（target）、特に腫瘍の
pHを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途、特
に高熱による腫瘍治療の抑制への適用に関する。
pHを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途、特
に高熱による腫瘍治療の抑制への適用に関する。
腫瘍の早期検出はその予後を改善するのに必須であ
る。しかし器官もしくは組織の腫瘍は検出困難なことが
多く、例えば食道癌の場合、食道のファイバースコピイ
（fibrescopy）が出現しているが早期の段階で診断され
るに至っていない。
る。しかし器官もしくは組織の腫瘍は検出困難なことが
多く、例えば食道癌の場合、食道のファイバースコピイ
（fibrescopy）が出現しているが早期の段階で診断され
るに至っていない。
他の早期診断法が提案されており、下記のような多数
の方法がある。
の方法がある。
1.造影剤もしくは着色剤の固定及び影像による診断；着
色剤は、核酸に対して大きな親和性をもっている（例え
ばトルイジンブルー）か、もしくは逆に、腫瘍を固定せ
ず（例えば分化したマルピーギの上皮のグリコーゲンと
しか反応しないルゴール溶液）、または最終的に適当な
光で励起されている間に蛍光のピークを有する光増感剤
が用いられる（光診断法）。これらの方法には、健康な
組織と腫瘍状組織との間に蛍光の勾配を生成させる方法
があるが、腫瘍によって、マーカ（marker）が選択的に
固定されるかもしくは特異的に保持される必要がある。
したがってこれらの方法は、多くの因子に依存し、特に
腫瘍の血管新生、壊死及び食細胞容量に依存している。
色剤は、核酸に対して大きな親和性をもっている（例え
ばトルイジンブルー）か、もしくは逆に、腫瘍を固定せ
ず（例えば分化したマルピーギの上皮のグリコーゲンと
しか反応しないルゴール溶液）、または最終的に適当な
光で励起されている間に蛍光のピークを有する光増感剤
が用いられる（光診断法）。これらの方法には、健康な
組織と腫瘍状組織との間に蛍光の勾配を生成させる方法
があるが、腫瘍によって、マーカ（marker）が選択的に
固定されるかもしくは特異的に保持される必要がある。
したがってこれらの方法は、多くの因子に依存し、特に
腫瘍の血管新生、壊死及び食細胞容量に依存している。
2.モノクローナル抗体の使用、又はリポソームによるマ
ーカのベクトリゼーション（vectorisation）；この方
法は、単独で用いられるが特定の高価な薬剤を必要とす
る欠点がある。
ーカのベクトリゼーション（vectorisation）；この方
法は、単独で用いられるが特定の高価な薬剤を必要とす
る欠点がある。
3.放射される蛍光のスペクトルの試験。この最後の方法
は、特定の薬剤を使用する必要がないので上記の欠点を
回避することができる。
は、特定の薬剤を使用する必要がないので上記の欠点を
回避することができる。
放射された蛍光のスペクトルの試験を利用する診断法
としては以下のものを挙げることができる。
としては以下のものを挙げることができる。
エス．アンダーソン エンゲルス（S.Andersson Enge
ls）らにより提案されている診断方法（Lasers in Medi
cal Science,4巻,171〜181頁,1988年）であるが、該文
献には、光励起の起源としてのレーザで誘発される自己
蛍光を測定することによって、アテローム斑の位置決定
と検出を行う方法が記載されている。
ls）らにより提案されている診断方法（Lasers in Medi
cal Science,4巻,171〜181頁,1988年）であるが、該文
献には、光励起の起源としてのレーザで誘発される自己
蛍光を測定することによって、アテローム斑の位置決定
と検出を行う方法が記載されている。
蛍光の分析による腫瘍診断法であるが特に下記の文献
に記載されている。即ち、アール．アール．アルファ，
（R.R.Alfano）らの名義の論文（J.Quantum Electronic
s,OE−20,12巻,1507〜1511頁、1984年に掲載されてい
る）には、癌様組織と健康な組織の両者のレーザ源によ
って誘発される自己蛍光の測定が記載され、癌様組織の
スペクトル曲線が健康な組織のそれと異なることを示し
ている。
に記載されている。即ち、アール．アール．アルファ，
（R.R.Alfano）らの名義の論文（J.Quantum Electronic
s,OE−20,12巻,1507〜1511頁、1984年に掲載されてい
る）には、癌様組織と健康な組織の両者のレーザ源によ
って誘発される自己蛍光の測定が記載され、癌様組織の
スペクトル曲線が健康な組織のそれと異なることを示し
ている。
また、誘発された蛍光による方法が、Med.Phys.,11
巻,4号,516〜520頁,1984年に掲載されたエー．イー．プ
ロフィオ（A.E.Profio）らの名義の論文に記載されてい
る。該文献には腫瘍の内視鏡診断に用いる蛍光光度計が
記載されている。より詳細には、ヘマトポルフィリンの
蛍光性誘導体が注射され、次いで腫瘍は放射される蛍光
を検出することにより特徴づけられる。励起源は紫色の
光であり、光学繊維によって内視鏡に送られ、放射され
る蛍光と反射される紫色光は他の光学繊維によって集め
られる。赤色光と紫色光の蛍光がダイクロイックミラー
とフィルタを用いて分離され、光電子増倍管を使って検
出される。この方法は、小さな腫瘍の位置確認が困難で
あり、測定条件に完全に依存し、且つ健康な組織と腫瘍
状組織との間の濃度勾配が低く、その上、皮膚の光毒症
を起こす危険があるという欠点がある。
巻,4号,516〜520頁,1984年に掲載されたエー．イー．プ
ロフィオ（A.E.Profio）らの名義の論文に記載されてい
る。該文献には腫瘍の内視鏡診断に用いる蛍光光度計が
記載されている。より詳細には、ヘマトポルフィリンの
蛍光性誘導体が注射され、次いで腫瘍は放射される蛍光
を検出することにより特徴づけられる。励起源は紫色の
光であり、光学繊維によって内視鏡に送られ、放射され
る蛍光と反射される紫色光は他の光学繊維によって集め
られる。赤色光と紫色光の蛍光がダイクロイックミラー
とフィルタを用いて分離され、光電子増倍管を使って検
出される。この方法は、小さな腫瘍の位置確認が困難で
あり、測定条件に完全に依存し、且つ健康な組織と腫瘍
状組織との間の濃度勾配が低く、その上、皮膚の光毒症
を起こす危険があるという欠点がある。
従来技術において提案されている、蛍光による腫瘍診
断法は、測定条件〔例えば被験組織上の収集繊維（coll
ecting fibres）の位置〕に依存しているから、多くの
偽陽性もしくは偽陰性をもたらす絶対的方法であるとい
う大きな欠点を有する。
断法は、測定条件〔例えば被験組織上の収集繊維（coll
ecting fibres）の位置〕に依存しているから、多くの
偽陽性もしくは偽陰性をもたらす絶対的方法であるとい
う大きな欠点を有する。
pHを測定するのに用いるオプトロード（optrode）
（光学電極）が幾つかの文献（Medical＆Biological En
gineering＆Computing,25巻,5号,597〜604頁1987年;IEE
E Transactions on Biomedical Engineering,BME−33,1
17〜132頁,1986年）に記載されている。しかしこれらの
オプトロードは、関連する組織との接触点で限定された
測定しかできない限り、影像システムには使用できない
という大きな欠点を有する。
（光学電極）が幾つかの文献（Medical＆Biological En
gineering＆Computing,25巻,5号,597〜604頁1987年;IEE
E Transactions on Biomedical Engineering,BME−33,1
17〜132頁,1986年）に記載されている。しかしこれらの
オプトロードは、関連する組織との接触点で限定された
測定しかできない限り、影像システムには使用できない
という大きな欠点を有する。
したがって、本発明の目的は、従来技術の方法では検
出又はその試験結果の解釈が難しい腫瘍を検出するとい
う問題を解決し、且つ従来技術で提案されているシステ
ム（エー．イー．プロフィオら）が遭遇する、測定条件
に対する依存性の問題を解決することができる装置及び
方法を提供することにある。実際、この問題の解決は、
信頼できる試験結果を出すのに極めて重要であり、偽陽
性及び偽陰性をなくすことができる。
出又はその試験結果の解釈が難しい腫瘍を検出するとい
う問題を解決し、且つ従来技術で提案されているシステ
ム（エー．イー．プロフィオら）が遭遇する、測定条件
に対する依存性の問題を解決することができる装置及び
方法を提供することにある。実際、この問題の解決は、
信頼できる試験結果を出すのに極めて重要であり、偽陽
性及び偽陰性をなくすことができる。
このために、本発明者らは、細胞の代謝の測定値を利
用した。詳細には、pHに依存するスペクトルを有する蛍
光性マーカ〔ジェイ．エー．トーマス（I.A.Thomas）
ら、Biochem.,18巻,2210〜2218頁,1979年にはpHに依存
するフルオレセインと６−カルボキシフルオレセイン
（６−CF）のスペクトル特性が特に記載されている〕
を、腫瘍が存在する可能性を検出するために用い、細胞
内pHの測定値を利用した。465nmの波長光の吸光度（等
吸収点、すなわちpHには無関係）に関連する490nmにお
ける吸光度（ピーク）は、吸光度はpH6.25の場合よりpH
7.8の場合の方法が有意であることを示している。
用した。詳細には、pHに依存するスペクトルを有する蛍
光性マーカ〔ジェイ．エー．トーマス（I.A.Thomas）
ら、Biochem.,18巻,2210〜2218頁,1979年にはpHに依存
するフルオレセインと６−カルボキシフルオレセイン
（６−CF）のスペクトル特性が特に記載されている〕
を、腫瘍が存在する可能性を検出するために用い、細胞
内pHの測定値を利用した。465nmの波長光の吸光度（等
吸収点、すなわちpHには無関係）に関連する490nmにお
ける吸光度（ピーク）は、吸光度はpH6.25の場合よりpH
7.8の場合の方法が有意であることを示している。
本発明の主題は、特定の標的のpHを、その標的に直接
接触することなく測定する装置であり、該装置は、 前記標的に固定された蛍光性マーカの蛍光を励起する
少なくとも２つの波長光を選択するのに適した光源であ
って、その蛍光の放射スペクトルがpHに依存し、整流子
すなわち一方の励起波長光から他方の励起波長光への切
換手段に接続されている光源と、 前記光源から標的への少なくとも１つの伝送手段と、 少なくとも１つの、放射された蛍光を集める手段と、 放射された蛍光を検出し読取る手段と、 少なくとも前記２つの励起波長光で続いて得られる放
射蛍光信号の比率から前記標的のpHを計算するシステム
とを備えていることを特徴とする。
接触することなく測定する装置であり、該装置は、 前記標的に固定された蛍光性マーカの蛍光を励起する
少なくとも２つの波長光を選択するのに適した光源であ
って、その蛍光の放射スペクトルがpHに依存し、整流子
すなわち一方の励起波長光から他方の励起波長光への切
換手段に接続されている光源と、 前記光源から標的への少なくとも１つの伝送手段と、 少なくとも１つの、放射された蛍光を集める手段と、 放射された蛍光を検出し読取る手段と、 少なくとも前記２つの励起波長光で続いて得られる放
射蛍光信号の比率から前記標的のpHを計算するシステム
とを備えていることを特徴とする。
前記装置の有利な実施態様によれば、光源からの伝送
手段は少なくとも１つの光学繊維を備えている。
手段は少なくとも１つの光学繊維を備えている。
前記装置の他の有利な実施態様によれば、蛍光を集め
る手段は少なくとも１つの光学繊維を備えている。
る手段は少なくとも１つの光学繊維を備えている。
光学繊維は、本発明で用いる場合、例えば可視光又は
赤外光の電磁波を案内させるための絶縁材料製の繊維を
意味すると解される。
赤外光の電磁波を案内させるための絶縁材料製の繊維を
意味すると解される。
本発明によれば、前記伝送手段及び／又は前記蛍光を
集める手段は内視鏡に接続され、内視鏡は影像増強管に
連結され、影像増強管自体はビデオカメラに接続されて
いる。
集める手段は内視鏡に接続され、内視鏡は影像増強管に
連結され、影像増強管自体はビデオカメラに接続されて
いる。
内視鏡は、本発明で用いる場合、通常の内視鏡すなわ
ち人体の空洞の内側を照明して可視化するための装置、
及びファイバースコープすなわち極めて細い光学繊維の
束で形成された可撓性の内視鏡を意味する。
ち人体の空洞の内側を照明して可視化するための装置、
及びファイバースコープすなわち極めて細い光学繊維の
束で形成された可撓性の内視鏡を意味する。
後者の実施態様の有利な装置によれば、前記伝送手段
及び／又は前記蛍光を集める手段は内視鏡に封入されて
いる。
及び／又は前記蛍光を集める手段は内視鏡に封入されて
いる。
かような装置によって、前記標的の蛍光影像と可視影
像を得ることができる。
像を得ることができる。
マークをつけた標的が放射する蛍光信号を測定する手
段としては分光光度計が有利であり、特に少なくとも１
つの光学フィルタ、少なくとも１つの光電子増倍管及び
／又は前記光信号を変換する光検出器の少なくとも１
つ、並びに対応する電気信号を、pHを計算するシステム
に送る手段で構成されている。
段としては分光光度計が有利であり、特に少なくとも１
つの光学フィルタ、少なくとも１つの光電子増倍管及び
／又は前記光信号を変換する光検出器の少なくとも１
つ、並びに対応する電気信号を、pHを計算するシステム
に送る手段で構成されている。
pHに対して感受性の蛍光性マーカは、アール．ワイ．
ツィーン（R.Y.Tsien）の文献（Methods in Cell Biolo
gy,30巻,127〜156頁,1989年）に詳述されており、下記
の蛍光性マーカ：フルオレセイン、デキストラン又は他
の不活性分子と接合されたフルオレセイン（DF）、５−
及び／又は６−カルボキシフルオレセイン（CF）、
２′,7′−ビス（カルボキシエチル）−５−及び／又は
６−カルボキシフルオレセイン（BCECF）とそのエステ
ル類、ピラミン（８−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリ
スルホネート）、４−メチルウンベリフェロンすなわち
４−メチル−７−ヒドロキシクマリン（４−MU）、3,6
−ジシアノヒドロキノン（DHPN）、SNARF−１及びSNAF
−２（それぞれセミ−ナフトロドフルオール及びセミ−
ナフトフルオレセイン）は、励起比がpHの増大と共に増
大する一対の波長光を示すことが時に記載されている。
ツィーン（R.Y.Tsien）の文献（Methods in Cell Biolo
gy,30巻,127〜156頁,1989年）に詳述されており、下記
の蛍光性マーカ：フルオレセイン、デキストラン又は他
の不活性分子と接合されたフルオレセイン（DF）、５−
及び／又は６−カルボキシフルオレセイン（CF）、
２′,7′−ビス（カルボキシエチル）−５−及び／又は
６−カルボキシフルオレセイン（BCECF）とそのエステ
ル類、ピラミン（８−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリ
スルホネート）、４−メチルウンベリフェロンすなわち
４−メチル−７−ヒドロキシクマリン（４−MU）、3,6
−ジシアノヒドロキノン（DHPN）、SNARF−１及びSNAF
−２（それぞれセミ−ナフトロドフルオール及びセミ−
ナフトフルオレセイン）は、励起比がpHの増大と共に増
大する一対の波長光を示すことが時に記載されている。
これらのマーカによって特に細胞質ゾルのpHを測定す
ることができる。
ることができる。
本発明によれば、前記蛍光性マーカは適切なリポソー
ム及び／又はモノクローナルと結合させるのが有利であ
る。
ム及び／又はモノクローナルと結合させるのが有利であ
る。
本発明の装置の他の実施態様によれば、pHを計算する
システムとしては、少なくとも前記２つの励起波長光で
連続的に得られる放射蛍光信号の比率を計算する手段、
およびpHの関数としての前記マーカの校正曲線で得られ
た比率に対応するpHを読取る手段を備えているものが有
利である。
システムとしては、少なくとも前記２つの励起波長光で
連続的に得られる放射蛍光信号の比率を計算する手段、
およびpHの関数としての前記マーカの校正曲線で得られ
た比率に対応するpHを読取る手段を備えているものが有
利である。
この実施態様の有利な装置によれば、前記計算システ
ムも切替手段を制御する手段を備えている。
ムも切替手段を制御する手段を備えている。
このようなシステムとして特に代表的なものは、pH値
を放射された蛍光信号の比率の関数として得ること、及
び１つの励起波長光から他方の励起波長光へ切換える手
段を制御することができる適切なマイクロコンピュータ
である。
を放射された蛍光信号の比率の関数として得ること、及
び１つの励起波長光から他方の励起波長光へ切換える手
段を制御することができる適切なマイクロコンピュータ
である。
標的が細胞、組織または器官の場合、本発明の装置は
以下の利点を有する。
以下の利点を有する。
−pHの測定が、前記細胞、組織または器官と直接接触す
ることなくその場で実施される； −このpH測定値によって腫瘍が検出できるようになる。
これは、腫瘍状細胞は、一般に無酸素性のため嫌気性解
糖作用に依存に結局乳酸を産生する限り、正常な細胞よ
り酸性側のpHを有するからである。
ることなくその場で実施される； −このpH測定値によって腫瘍が検出できるようになる。
これは、腫瘍状細胞は、一般に無酸素性のため嫌気性解
糖作用に依存に結局乳酸を産生する限り、正常な細胞よ
り酸性側のpHを有するからである。
−このpH測定は信頼性がある。というのは、この測定値
は２つの異なる波長光における蛍光強度の比を利用して
いるからである。このようにすると、蛍光の測定値に対
して有意なことが多い測定パラメータ（特に標的の構
造、及び蛍光を集める繊維と標的により放射された蛍光
との角度）に対する依存性を回避して、良質の信号が得
られ且つ該良質な信号を選択的に増大することができ
る。
は２つの異なる波長光における蛍光強度の比を利用して
いるからである。このようにすると、蛍光の測定値に対
して有意なことが多い測定パラメータ（特に標的の構
造、及び蛍光を集める繊維と標的により放射された蛍光
との角度）に対する依存性を回避して、良質の信号が得
られ且つ該良質な信号を選択的に増大することができ
る。
本発明の他の主題は、高熱（hyperthermy）で腫瘍を
治療する際に高熱を制御する装置であり、該装置は、上
記腫瘍を加熱する適切な手段に接続させた本発明のpH測
定装置を備えていることを特徴とする。
治療する際に高熱を制御する装置であり、該装置は、上
記腫瘍を加熱する適切な手段に接続させた本発明のpH測
定装置を備えていることを特徴とする。
前記加熱手段は、有利には次の手段、すなわちレーザ
源、マイクロ波、超音波、高周波及び熱水回路のいずれ
か１つが選択される。
源、マイクロ波、超音波、高周波及び熱水回路のいずれ
か１つが選択される。
本発明によれば、前記加熱手段は、特に、生成させた
熱を腫瘍に集中させる手段、特にプローブ、カテーテル
または外部アンテナと接続される。
熱を腫瘍に集中させる手段、特にプローブ、カテーテル
または外部アンテナと接続される。
本発明の他の主題は、特定の標的のpHの時間の経過と
共に発展する特定のデータを得ることができるようにす
る本発明装置の使用方法であって； 少なくとも２つの励起ピークと１つの放射ピークを有
し、その発光スペクトルがpHに依存している蛍光性マー
カを、被分析標的に接触させ、 続いて、上記のように処理された標的を前記蛍光性マ
ーカの前記励起波長光で励起し、 続いて、前記被分析標的が前記波長光で放射した蛍光
を測定し、次いで pHの関数としての前記マーカの校正曲線に得られた比
率に対応するpHを読取ることによって、少なくとも前記
２つの励起波長光で続けて得られた放射蛍光信号の比率
から前記被分析標的のpHを分析することを備えているこ
とを特徴とする方法である。
共に発展する特定のデータを得ることができるようにす
る本発明装置の使用方法であって； 少なくとも２つの励起ピークと１つの放射ピークを有
し、その発光スペクトルがpHに依存している蛍光性マー
カを、被分析標的に接触させ、 続いて、上記のように処理された標的を前記蛍光性マ
ーカの前記励起波長光で励起し、 続いて、前記被分析標的が前記波長光で放射した蛍光
を測定し、次いで pHの関数としての前記マーカの校正曲線に得られた比
率に対応するpHを読取ることによって、少なくとも前記
２つの励起波長光で続けて得られた放射蛍光信号の比率
から前記被分析標的のpHを分析することを備えているこ
とを特徴とする方法である。
前記方法の有利な実施態様によれば、被分析標的を蛍
光性マーカと接触させる前に前記標的は、糖、特にグル
コースと接触させる。
光性マーカと接触させる前に前記標的は、糖、特にグル
コースと接触させる。
標的を糖と接触させると、健康な組織に対して腫瘍状
組織のpHをさらに低下させて腫瘍状組織と健康組織間の
差を増大させる限り、前記方法は一層高感度になる。
組織のpHをさらに低下させて腫瘍状組織と健康組織間の
差を増大させる限り、前記方法は一層高感度になる。
前記方法の有利な実施態様によれば、蛍光性マーカ
は、フルオレセイン、デキストラン又は他の不活性分子
と接合されたフルオレセイン（DF）、５−及び／又は６
−カルボキシフルオレセイン（CF）、２′,7′−ビス
（カルボキシエチレン）−５−及び／又は６−カルボキ
シフルオレセイン（BCECF）とそのエステル類、ピラミ
ン（８−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホネー
ト）、４−メチルウンベリフェロンすなわち４−メチル
−７−ヒドロキシクマリン（４−MU）、3,6−ジシアノ
ヒドロキノン（DHPN）、SNARF−１及びSNAF−２（それ
ぞれセミ−ナフトロドフルオール及びセミ−ナフトフル
オレセイン）からなる群から特に選択される。
は、フルオレセイン、デキストラン又は他の不活性分子
と接合されたフルオレセイン（DF）、５−及び／又は６
−カルボキシフルオレセイン（CF）、２′,7′−ビス
（カルボキシエチレン）−５−及び／又は６−カルボキ
シフルオレセイン（BCECF）とそのエステル類、ピラミ
ン（８−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホネー
ト）、４−メチルウンベリフェロンすなわち４−メチル
−７−ヒドロキシクマリン（４−MU）、3,6−ジシアノ
ヒドロキノン（DHPN）、SNARF−１及びSNAF−２（それ
ぞれセミ−ナフトロドフルオール及びセミ−ナフトフル
オレセイン）からなる群から特に選択される。
この実施態様の有利な装置によれば、前記蛍光性マー
カはリポソーム及び／又はモノクローナル抗体と連結さ
れる。
カはリポソーム及び／又はモノクローナル抗体と連結さ
れる。
本発明の装置及び方法によれば、特に内視鏡でしか近
づくことができない腫瘍のpHを測定するのに特に有利に
利用され、異なる部位の腫瘍のpHと前記腫瘍の高熱によ
る治療の展開を監視することができ、その結果、腫瘍の
各部位での有用な温熱投与量を計算することができる。
実際、適用すべき温熱投与量は前記pH値によって異な
る。
づくことができない腫瘍のpHを測定するのに特に有利に
利用され、異なる部位の腫瘍のpHと前記腫瘍の高熱によ
る治療の展開を監視することができ、その結果、腫瘍の
各部位での有用な温熱投与量を計算することができる。
実際、適用すべき温熱投与量は前記pH値によって異な
る。
また本発明の装置によって、適用すべき温熱投与量
は、リアルタイムで制御することができる。
は、リアルタイムで制御することができる。
上記の装置の外に、本発明の方法の用途の実施例と、
下記の添付図面に関連した本発明の装置の詳細な説明に
ついて述べる下記説明からもたらされる他の装置は、本
発明に含まれる。
下記の添付図面に関連した本発明の装置の詳細な説明に
ついて述べる下記説明からもたらされる他の装置は、本
発明に含まれる。
図１及び図２は本発明に係るpH測定装置の２つの実施
例の線図である。
例の線図である。
図３は２つの健康な標的（H1とH2）の動的蛍光曲線を
示すグラフである。
示すグラフである。
図４は、490nmと465nmの波長光で得た蛍光強度から計
算された、皮膚の２つの健康領域の放射蛍光強度の比の
値に対する5,6−CFの影響を示すグラフである。
算された、皮膚の２つの健康領域の放射蛍光強度の比の
値に対する5,6−CFの影響を示すグラフである。
５は、250μｌの10-3M5,6−CFを注射した後の正常組
織と腫瘍状組織の動的蛍光曲線を示すグラフである。
織と腫瘍状組織の動的蛍光曲線を示すグラフである。
図６は、490nmと465nmの波長光で得られた強度から計
算した蛍光強度の比率の値に対する、健康組織または腫
瘍状組織の影響を示すグラフである。
算した蛍光強度の比率の値に対する、健康組織または腫
瘍状組織の影響を示すグラフである。
図７は、5,6−CFの蛍光放射スペクトルのpHの関数と
しての展開を示すグラフである。
しての展開を示すグラフである。
図８はpHの関数としての６−CFの校正曲線を示す。
図９は高熱による治療に対するpHの影響を示すグラフ
である。
である。
しかしこれらの実施例は、単に本発明の主題を例示す
るための記載に過ぎず、本発明を何ら限定するものでな
いことは充分理解されねばならない。
るための記載に過ぎず、本発明を何ら限定するものでな
いことは充分理解されねばならない。
図１は、本発明によるpH測定装置の線図を示す。該装
置は、 代表的実施例として限定することなく示され、Ushio1
55キセノンアークランプ（Ushio,日本）101,曲率半径が
3cmの球面鏡102,66061 Orielユンデンサ（Oriel、US
A）103,直径が7.5cmで焦点距離が200mmの収束レンズ10
4,および450nm、465nm、490nmおよび500nmに集中され、
所望の波長光を選択できる干渉フィルタ105を有する励
起源10;一方の励起波長光から他方の励起波長光に切換
えることができる切換え手段106すなわち整流手段；お
よび直径が22.4mmで、光を600μｍの伝送繊維30（N.A＝
0.48）の中心に集めることができる最終レンズ20を備え
ている。その供給されている電力は20nmのストリップ
（strip）による3mWであり、伝送繊維は標的40特に組織
に接触し、そのpHはその場で分析される。
置は、 代表的実施例として限定することなく示され、Ushio1
55キセノンアークランプ（Ushio,日本）101,曲率半径が
3cmの球面鏡102,66061 Orielユンデンサ（Oriel、US
A）103,直径が7.5cmで焦点距離が200mmの収束レンズ10
4,および450nm、465nm、490nmおよび500nmに集中され、
所望の波長光を選択できる干渉フィルタ105を有する励
起源10;一方の励起波長光から他方の励起波長光に切換
えることができる切換え手段106すなわち整流手段；お
よび直径が22.4mmで、光を600μｍの伝送繊維30（N.A＝
0.48）の中心に集めることができる最終レンズ20を備え
ている。その供給されている電力は20nmのストリップ
（strip）による3mWであり、伝送繊維は標的40特に組織
に接触し、そのpHはその場で分析される。
直径が600μｍのコレクター繊維50がMC1−03モノクロ
メータ（Optometrica,USA）60に接続され、このモノク
ロメータは光電子増倍管70（Mini−Chrom;300nmから800
nmまでのバンド）に接続されている。
メータ（Optometrica,USA）60に接続され、このモノク
ロメータは光電子増倍管70（Mini−Chrom;300nmから800
nmまでのバンド）に接続されている。
信号の読取りは、代表例で示せば、Dipitol80電圧計
で実施される。
で実施される。
計算システムは、コレクターシステム（コレクター繊
維50、モノクロメータ60及び光電子増倍管70）と切換手
段106に接続されているマイクロコンピュータ90で示さ
れている。
維50、モノクロメータ60及び光電子増倍管70）と切換手
段106に接続されているマイクロコンピュータ90で示さ
れている。
前記計算システムにより、使用されるマーカで２つの
適切な励起波長光によって得た放射蛍光信号の比率を計
算し、次いでpHの関数としての前記マーカの校正曲線で
得られた比率に対応する標的40のpHを計算することがで
きる。
適切な励起波長光によって得た放射蛍光信号の比率を計
算し、次いでpHの関数としての前記マーカの校正曲線で
得られた比率に対応する標的40のpHを計算することがで
きる。
図２は本発明のpH測定装置の線図を示し、該装置に
は、コレクター繊維50′が内視鏡51内に配置されている
ので、内視鏡51によって蛍光投影と可視領域の影像の両
方が得られる。
は、コレクター繊維50′が内視鏡51内に配置されている
ので、内視鏡51によって蛍光投影と可視領域の影像の両
方が得られる。
図２に示す装置は、 実施例１に記載した蛍光励起源と同じ特性を有し、励
起波長光の整流子106′に接続された蛍光励起源10′
（なお整流子106′はコンピュータ901によって有利に制
御され、実施例１と同様タイプの伝送繊維30′を通じて
標的40′に接続されている）； 光源501、シャッタ502及び適切な繊維の束503からな
る内視鏡51;及び 放射波長光を選択するフィルム61（例えばマーカが６
−CFの場合は515nm）すなわちモノクロメータと接続さ
れた内視鏡51内に封入されているコレクター繊維50′
（なおフィルタ61は、一方が、カメラ53に接続された影
像増倍管52に連結され、他方が、標的の影像を得ること
ができるビデオカメラ54に接続されている）； を備えている。
起波長光の整流子106′に接続された蛍光励起源10′
（なお整流子106′はコンピュータ901によって有利に制
御され、実施例１と同様タイプの伝送繊維30′を通じて
標的40′に接続されている）； 光源501、シャッタ502及び適切な繊維の束503からな
る内視鏡51;及び 放射波長光を選択するフィルム61（例えばマーカが６
−CFの場合は515nm）すなわちモノクロメータと接続さ
れた内視鏡51内に封入されているコレクター繊維50′
（なおフィルタ61は、一方が、カメラ53に接続された影
像増倍管52に連結され、他方が、標的の影像を得ること
ができるビデオカメラ54に接続されている）； を備えている。
蛍光信号（蛍光影像）と可視領域の影像はマイクロコ
ンピュータ901に送られる。
ンピュータ901に送られる。
コレクターシステム（コレクター繊維50′、フィルタ
61すなわちモノクロメータ、影像増倍管52、カメラ5
3）、内視鏡51、ビデオカメラ54およびコンピュータ901
は、蛍光スペクトルと影像の両方を記憶することができ
る影像システムを構成している。
61すなわちモノクロメータ、影像増倍管52、カメラ5
3）、内視鏡51、ビデオカメラ54およびコンピュータ901
は、蛍光スペクトルと影像の両方を記憶することができ
る影像システムを構成している。
本発明の装置は標的のpHを測定することができる。
その手順は次の通りである。測定はP388リンパ性白血
病にかかっているCDFマウスについて行う。
病にかかっているCDFマウスについて行う。
その腫瘍は該マウスの一方の側部の皮下に移植する。
腫瘍の自然発生は再現性がある。直径20mmの腫瘍が移
植してから12日後に得られる。
植してから12日後に得られる。
0.9％NaClの緩衝液中に5,6−CFを10-3M、５×10-3Mま
たは10-6Mの濃度で含有させた溶液の250μｌ（5mg/kg、
2.5mg/kgまたは0.5mg/kg）を12日目に腹腔内に注射す
る。
たは10-6Mの濃度で含有させた溶液の250μｌ（5mg/kg、
2.5mg/kgまたは0.5mg/kg）を12日目に腹腔内に注射す
る。
蛍光を測定し次いで腫瘍のpHを計算する前に、腫瘍状
領域及び対応する健康組織の毛をそり落す。
領域及び対応する健康組織の毛をそり落す。
5,6−CFを注射したときを時間ゼロとみなし、蛍光強
度を時間−３分、＋３分、次いで10分毎に１時間に亘っ
て測定する。
度を時間−３分、＋３分、次いで10分毎に１時間に亘っ
て測定する。
制御された試験を、蛍光性マーカと接触させなかった
正常な皮膚と腫瘍について実施する。
正常な皮膚と腫瘍について実施する。
図３は、横軸が時間（分）で縦軸が蛍光強度のグラフ
であり、２つの健康組織の領域（H1とH2）の各種の動的
曲線を示す。最大蛍光強度は比較的に異なっている。最
大強度21へは５〜30分間で到達されるが各組織毎に異な
っている。動的曲線の差異は、特に、２つの領域におけ
る検出条件の外乱が原因であろう。曲線１、２は各々、
465nm及び490nmにおける組織H2の動的曲線を示し、曲線
３、４は各々、465nm及び490nmにおける組織H1の動的曲
線を示す。
であり、２つの健康組織の領域（H1とH2）の各種の動的
曲線を示す。最大蛍光強度は比較的に異なっている。最
大強度21へは５〜30分間で到達されるが各組織毎に異な
っている。動的曲線の差異は、特に、２つの領域におけ
る検出条件の外乱が原因であろう。曲線１、２は各々、
465nm及び490nmにおける組織H2の動的曲線を示し、曲線
３、４は各々、465nm及び490nmにおける組織H1の動的曲
線を示す。
図４は、２つの領域におけるどの蛍光強度でも、その
差は比率の値に影響しないことを示しており、その比率
の値は注射後15分及び50分の間は２つの領域H1、H2につ
いて一定に保たれ実質的に同一である。
差は比率の値に影響しないことを示しており、その比率
の値は注射後15分及び50分の間は２つの領域H1、H2につ
いて一定に保たれ実質的に同一である。
図５は、健康組織（□）と腫瘍状組織（■）につい
て、時間の関数として得た蛍光強度を示す。該図は103M
のCFの注射後に得た動的曲線を示す。正常組織の蛍光は
腫瘍状組織の蛍光より強い。
て、時間の関数として得た蛍光強度を示す。該図は103M
のCFの注射後に得た動的曲線を示す。正常組織の蛍光は
腫瘍状組織の蛍光より強い。
図６は、比I490/I465の値を示すが、健康組織と腫瘍
状組織間に実際に有意差があることを示している。
状組織間に実際に有意差があることを示している。
これらの試験結果は、励起光の浸透が、上記比率法に
よるスペクトル蛍光の変化を検出するので充分であり、
腫瘍のpH値を得ることができることを示している。実際
に図７はカルボキシフルオレセインの蛍光放射スペクト
ルのpHの関数としての展開を示し、図８はpHの関数とし
ての5,6−CFの校正曲線を示す。
よるスペクトル蛍光の変化を検出するので充分であり、
腫瘍のpH値を得ることができることを示している。実際
に図７はカルボキシフルオレセインの蛍光放射スペクト
ルのpHの関数としての展開を示し、図８はpHの関数とし
ての5,6−CFの校正曲線を示す。
また本発明の方法によって、腫瘍細胞のpHの関数とし
ての、該細胞を破壊するのに必要な温熱投与量（持続期
間と回数）を決定することができる。
ての、該細胞を破壊するのに必要な温熱投与量（持続期
間と回数）を決定することができる。
図９は、高熱療法を受けた細胞培養物の抵抗性に対す
るpHの影響を示す。
るpHの影響を示す。
上記のことのみならず、本発明はより明確に記載した
用途、実施例および利用のモードに限定されず、一方、
本発明には、その適用範囲及び内容から逸脱することな
く当業者が考え得る全ての変形が含まれる。
用途、実施例および利用のモードに限定されず、一方、
本発明には、その適用範囲及び内容から逸脱することな
く当業者が考え得る全ての変形が含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デヴォワゼル ジャン−マリー フランス国 34090 モンペリエー リ ュ デュ プロクレール 663 ル フ ォンテネレ ジェ４ (56)参考文献 特開 昭62−247232（ＪＰ，Ａ) 特公 平１−55014（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭63−9464（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61B 10/00 A61B 1/00
Claims (10)
- 【請求項１】特定の標的と直接接触させることなしに該
標的のpHを測定する装置であって、 前記標的に固定された蛍光性マーカの蛍光を励起する少
なくとも２つの波長光を選択するのに適した光源（10
1）であって、その蛍光放射スペクトルがpHに依存し、
且つ一方の励起波長光から他方の励起波長光への切換手
段（106,106′）に接続されている該光源と、 前記光源から標的（40,40′）へ至る少なくとも１つの
伝送手段（30,30′）と、 少なくとも１つの、放射された蛍光を集める手段（50,5
0′）と、 放射された蛍光を検出し読取る手段（60,70,80;61,52,5
3）と、 少なくとも前記２つの励起波長光で連続的に得られる放
射蛍光信号の比率から前記標的のpHを計算するシステム
（90,901）とを備えていることを特徴とする装置。 - 【請求項２】光源からの伝送手段が少なくとも１つの光
学的繊維を備えていることを特徴とする請求項１記載の
装置。 - 【請求項３】前記蛍光を集める手段が少なくとも１つの
光学繊維を備えていることを特徴とする請求項１又は２
に記載の装置。 - 【請求項４】前記伝送手段及び／又は前記蛍光を集める
手段が、それ自体ビデオカメラ（53）に接続された影像
増倍管（52）に連結された内視鏡（51）に接続されてい
ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載
の装置。 - 【請求項５】前記伝送手段及び／又は前記蛍光を集める
手段が内視鏡内に封入されていることを特徴とする請求
項４記載の装置。 - 【請求項６】蛍光性マーカが、リポソーム及び／又はモ
ノクローナル抗体に結合されることを特徴とする請求項
１〜５のいずれか１つに記載の装置。 - 【請求項７】pHを計算するシステムが、有利に、少なく
とも前記２つの励起波長光で続けて得られた放射蛍光信
号の比率を計算する手段、及びpHの関数として前記マー
カの校正曲線で得た比率に対応するpHを読取る手段を備
えていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つ
に記載の装置。 - 【請求項８】前記計算システムが更に前記切換手段を制
御するシステムを備えていることを特徴とする請求項７
記載の装置。 - 【請求項９】高熱で腫瘍を治療する装置であって、 請求項１から８のいずれかに記載の装置と、 腫瘍を加熱する加熱手段と、 該加熱手段の加熱温度を制御する手段とを備えることを
特徴とする装置。 - 【請求項１０】前記加熱手段が、生成させた熱を集中さ
せる手段、特にプローブ、カテーテルまたは外部アンテ
ナと接続されていることを特徴とする請求項９記載の装
置。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR91/00064 | 1991-01-04 | ||
| FR9100064A FR2671405B1 (fr) | 1991-01-04 | 1991-01-04 | Dispositif de mesure du ph d'une cible, procede d'utilisation dudit dispositif et ses applications. |
| PCT/FR1992/000006 WO1992012412A2 (fr) | 1991-01-04 | 1992-01-03 | DISPOSITIF DE MESURE DU pH D'UNE CIBLE, PROCEDE D'UTILISATION DUDIT DISPOSITIF ET SES APPLICATIONS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06503979A JPH06503979A (ja) | 1994-05-12 |
| JP3151669B2 true JP3151669B2 (ja) | 2001-04-03 |
Family
ID=9408451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50308092A Expired - Fee Related JP3151669B2 (ja) | 1991-01-04 | 1992-01-03 | 標的のｐＨを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5370119A (ja) |
| EP (1) | EP0565599B1 (ja) |
| JP (1) | JP3151669B2 (ja) |
| CA (1) | CA2099571C (ja) |
| DE (1) | DE69200916T2 (ja) |
| FR (1) | FR2671405B1 (ja) |
| WO (1) | WO1992012412A2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6462770B1 (en) * | 1998-04-20 | 2002-10-08 | Xillix Technologies Corp. | Imaging system with automatic gain control for reflectance and fluorescence endoscopy |
| WO2001072215A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enhancing contrast in biological imaging |
| JP4133319B2 (ja) | 2000-07-14 | 2008-08-13 | ノバダック テクノロジーズ インコーポレイテッド | コンパクトな蛍光内視鏡映像システム |
| JP3981328B2 (ja) * | 2000-11-09 | 2007-09-26 | サイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 蛍光タグを使用した生体分子濃縮物をインビボで検出するための方法、回路、および物質の組成物 |
| US6826424B1 (en) * | 2000-12-19 | 2004-11-30 | Haishan Zeng | Methods and apparatus for fluorescence and reflectance imaging and spectroscopy and for contemporaneous measurements of electromagnetic radiation with multiple measuring devices |
| US6936827B1 (en) | 2001-02-21 | 2005-08-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of The Interior | Detecting device for fluorescent-labeled material |
| US20060241496A1 (en) | 2002-01-15 | 2006-10-26 | Xillix Technologies Corp. | Filter for use with imaging endoscopes |
| US6899675B2 (en) | 2002-01-15 | 2005-05-31 | Xillix Technologies Corp. | Fluorescence endoscopy video systems with no moving parts in the camera |
| FR2852222B1 (fr) | 2003-03-14 | 2005-06-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Procede et dispositif de cartographie du ph intra-retinien, dispositif de photocoagulation des zones de la retine peripheriques |
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| US8498695B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-07-30 | Novadaq Technologies Inc. | Imaging system with a single color image sensor for simultaneous fluorescence and color video endoscopy |
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| KR101723762B1 (ko) | 2011-03-08 | 2017-04-06 | 노바다크 테크놀러지즈 인코포레이티드 | 풀 스펙트럼 led 조명기 |
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| JP6013665B1 (ja) * | 2014-11-26 | 2016-10-25 | オリンパス株式会社 | 診断支援装置及び診断支援情報表示方法 |
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| US10024835B2 (en) * | 2015-07-29 | 2018-07-17 | Advanced Sensors Limited | Apparatus for measuring a higher concentration of fluorescent materials in a liquid |
| CN113648067A (zh) | 2015-11-13 | 2021-11-16 | 史赛克欧洲运营有限公司 | 用于目标的照明和成像的系统和方法 |
| EP4155716A1 (en) | 2016-01-26 | 2023-03-29 | Stryker European Operations Limited | Image sensor assembly |
| US10293122B2 (en) | 2016-03-17 | 2019-05-21 | Novadaq Technologies ULC | Endoluminal introducer with contamination avoidance |
| USD916294S1 (en) | 2016-04-28 | 2021-04-13 | Stryker European Operations Limited | Illumination and imaging device |
| WO2017214730A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Novadaq Technologies Inc. | Methods and systems for adaptive imaging for low light signal enhancement in medical visualization |
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