JP3142894B2 - 魚類の外寄生生物性及び外細菌性疾患の全身的処置用医薬飼料 - Google Patents

魚類の外寄生生物性及び外細菌性疾患の全身的処置用医薬飼料

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は魚類の寄生生物の全身処
置のための医薬飼料に関する。
【０００２】
【従来の技術】趣味の水槽及び池における淡水魚及び海
水魚の管理、繁殖及び飼育の場合、更に魚類飼養及び水
産養殖の集約飼育装置において、寄生生物性疾患が生じ
て侵された魚類を危険さらし、多大の財政的損失をもた
らす。魚類に病的であって特に頻繁に生じるのは次の生
物である。即ち、渦鞭毛藻類(dinoflagellates):オオジ
ニウムピルラリス(Oodinium pillularis, 淡水) 及びオ
オジニウムオセラツム(Oodinium ocellatum,海水);鞭毛
藻類(flagellates):コスチアネカトリクス(Costia neca
trix) 及びヘクサミタシンフィソドニス(Hexamita symp
hysodonis): 繊毛藻類(ciliates): イクチオフィチリウ
スムルチフィリス(Ichthyophthirius multifilis, 淡
水) 、クリプトカリオン(Cryptocarion,海水) 、チロド
ネラ(Chilodonella)及びトリコヂナ(Trichodina,淡水);
モノゲネス(monogenes):皮膚及びえらのフルーク(fluke
s)、例えばジロダクチルス(Gyrodactylus)及びダクチロ
ギルス(Dactylogyrus)である。
【０００３】外寄生生物症(ectoparasitoses) 、即ち魚
類の外皮膚の上又は内部に住む寄生生物(parasites) に
よる疾患の処置は、今日では適当な生物致死的濃度に抗
寄生生物性活性物質を飼育水に添加するいわゆる浴治療
で専ら行われている。
【０００４】遊泳(free-swimming) 寄生生物段階、いわ
ゆる群れ(swarms)のみが損傷されるが、皮膚に内部又は
外部皮膚の下に確実に住む段階では損傷されないことが
しばしばである。
【０００５】したがって、全体処置は、群れを殺して新
感染又は再感染を予防し、かつ寄生生物の発病的段階で
付加的に又は専ら戦う魚類の免疫システムに基づいて行
われる。
【０００６】専門家の通説によると、外寄生生物性(ect
oparasitic) 疾患は外部的にのみ処置でき、医薬飼料(m
edicinal feed)のような全身的に(systemically)投与さ
れる治療剤では処置できないとされている。
【０００７】他方、内寄生生物性(endoparasitic) 疾
患、例えば腸の寄生生物は医薬飼料のような全身的に投
与される治療剤のみでほぼ成功裡に処置できることは理
解できることであり、文献に記載されている(N.Herwi
g,"Handbook of Drugs and chemicals used in the Tre
atment of Fish Diseases", pp.128 and 136, pub. Cha
rles C. Thomas, Springfield, Illinois, U.S.A.; E.
Amlacher, "Taschenbuch der Fischkrankheiten", pub.
Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1981; L. Zemer,
Das Aquarium, 220 515/1987)。
【０００８】魚類（観賞魚及び有益魚）の外寄生生物性
疾患の浴治療は、殺生物性又は防腐性の活性染料、例え
ばトリフェニルメタン及びアクリジン群の誘導体の使用
によって行われることが多い。これらの化合物には、例
えば、N-[4-[[4-(ジエチルアミノ)-フェニル]-フェニル
メチレン]-2,5-シクロヘキサジエン-1- イリデン]-N-エ
チル- エタンアミニウム サルフェート（ブリリアント
グリーン）、N-[4-[[4-(ジメチルアミノ)-フェニル]-フ
ェニルメチレン]-2,5-シクロ- ヘキサジエン-1- イリデ
ン]-N-メチル- メタンアミニウム クロライド及びオキ
ザレート（マラカイトグリーン）、N-[4-[ビス-[4-( ジ
メチルアミノ)-フェニル]-メチレン]-2,5-シクロヘキサ
ジエン-1- イリデン]-N-メチルメタンアミニウム クロ
ライド（ゲンチアンバイオレット）、3,6-ジアミノアク
リジンと混合した3,6-ジアミノ-10-メチルアクリジニウ
ム クロライド（アクリフラビン）、9-アミノアクリジ
ン、及び2-エトキシ-6,9- ジアミノアクリジニウム ラ
クテート モノヒドレート（リバノール）がある。
【０００９】更に、他の群の化合物の抗寄生生物活性物
質も用いることができる。例えば、キニンのようなキノ
リン誘導体、第４級アンモニウム塩、銀及び銅の塩、金
属コロイド、ニフリピリノールのようなニトロフラン、
及び2-アミノ-5- ニトロチアゾールのようなニトロチア
ゾールである。
【００１０】然しながら、上記の抗寄生生物活性物質の
浴治療には、一連の不都合がある。魚類の外部皮膚の中
又は下の寄生生物はほとんど影響されない。それに加え
て、飼育水（水槽、池又は集約飼育装置）の全体が処理
されることが多いので、極めて多量の活性物質が必要で
ある。
【００１１】更に、活性物質の濃度は極めて不確実であ
る。処理の間における分解過程（化学的、生化学的及び
光化学的）及び表面への吸着のために、予め計算できな
い活性物質の損失が生じるためである。かなりの程度ま
で用いられる物質が染料であるため、水の強い着色及び
各種物質を着色する浴溶液の傾向も邪魔になるものであ
る。飼育システムの全体を治療的に処理するので、殺生
物活性物質の存在は、望ましくない、ある状況下では害
ともなる副作用をもたらす。例えば、水生植物及びプラ
ンクトン性生物のような他の重要な水性生物の損傷、及
びフィルターシステムの生物学的植物群(biological fl
ora)の損傷であり、従って生物学的ブレイクダウン能力
に悪影響を与える。上記の治療的活性物質は強力な魚類
毒性、特にえら毒性をも有し、処置の安全性には限界が
ある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従っ
て、上記の不利益を避けて魚類の外寄生生物性及び外細
菌性疾患の治療の可能性を提供しようとすることであ
る。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、活性化合物と
して、トリフェニルメタン誘導体又はトリフェニルメタ
ン誘導体のみの組合せ又はチオニン、ニトロチアゾー
ル、ニトロフラン、キノリン及びアクリジン誘導体、ア
ルデヒド分裂化合物、遷移金属誘導体、金属コロイド、
ヘキサメチレンテトラミン及び／又は第４級アンモニウ
ム塩を包含する群から選んだ少なくとも１の化合物との
組合せを含む魚類用医薬飼料を提供するものである。
【００１４】本発明は、また外寄生生物性及び外細菌性
疾患の全身的処置への本医薬飼料の使用にも関する。本
発明の医薬飼料は活性物質を０．００５〜１０重量％の
濃度で含むのが好ましく、０．０５〜３重量％が特に好
ましい。
【００１５】浴治療の上述の不利益は、本発明の医薬飼
料を観賞魚及び有用魚の外寄生生物性及び外細菌性疾患
の全身的処置に用いることによって完全に避けることが
できる。これは、当業者にとって全く驚くべきことであ
る。
【００１６】本発明によって驚くべきことに発見され
た、外寄生生物及び外細菌、即ち外部皮膚及び粘膜層の
上及び／又は下で魚類を攻撃する生物に対する全身的作
用医薬飼料の効果は、新規で、驚くべきことであり、当
業者に予想されなかったものである。従来行われている
浴治療と比較すると、本発明の新規治療は、相当の利点
を提供する。例えば、魚類への医薬飼料の正確な経口投
与が行われる。魚類の外部皮膚の上又は下の寄生生物又
は細菌が治療的に攻撃されることは驚くべきことであ
る。飼育水のために行われる医薬飼料からの活性物質の
抽出は極めて少なく、それに加えて活性物質の絶対的投
与量が極めて少ないので、維持システムには無視できる
程度の量の活性物質が付加されるだけである。そのた
め、他の水性生物の毒性ストレスは実際上零に減少さ
れ、フィルターのブレイクダウン活性は損なわれず、水
の着色はもう認められないし、えら毒性作用も排除され
る。処置の間の活性物質の計算できない損失も当然に生
じない。同時に、望ましい副作用としては、存在するこ
とがある内寄生生物と同時に戦うこともある。
【００１７】適当な活性物質を選択することによって、
本新規医薬飼料で戦うことができる外寄生生物は、観賞
魚及び有益魚の場合に、例をあげると、ここに示し又こ
れまでに示したもののうちで特に重要な普通の種類とし
ては、渦鞭毛藻類、例えばオオジニウム；鞭毛藻類、例
えばコスチア（ヘクサミタ）；繊毛藻類、例えばイクチ
オフィチリウス、クリプトカリオン、チロドネラ及びト
リコヂナ；モノゲネア(monogenea) 例えば皮膚及びえら
のフルーク、具体的にはジロダクチルス及びダクチロギ
ルスである。
【００１８】驚くべきことに、外細菌にも戦い得ること
が明らかにされた。例えば、アエロモナス、プソイドモ
ナス及びフレキシバクタ(flexibacter) のようなグラム
陰性及びグラム陽性菌によるすべての皮膚及びえらの感
染である。
【００１９】副作用として、外寄生生物症又は外細菌症
の全身的処置の場合、用いる活性物質が適当な活性のス
ペクトルを有するときは、観賞魚類及び有用魚類の寄生
生物及び細菌に起因するすべての全身的内部疾患をも同
時に処置することは当然である。
【００２０】驚くべきことに、外寄生生物症又は外細菌
症の全身的処置において、従来は専ら浴治療にのみ用い
られていたか又は、例外的には腸内医薬組成物の形態で
はあるが内部寄生生物症及び好ましくは腸寄生生物の処
置用にのみに用いられていたすべての活性物質を最初に
用いることができる。
【００２１】専ら浴治療に用いられてきたものには、ト
リフェニルメタン誘導体、例えばマラカイトグリーン
（塩として、例えば塩化物、修酸塩及び硫酸塩）、マラ
カイトグリーンカルビノールベース、ブリリアントグリ
ーン（すべての塩）、クリスタルバイオレット（すべて
の塩）、ゲンチアンバイオレット（すべての塩）、パラ
ロザニリン（すべての塩、塩基）、フクシン（ロザニリ
ン）（すべての塩）、及び染料のカチオンの全てのロイ
コ化合物である。これらの外に、メチレンブルーＢを除
くチオニン誘導体、全ての低級N-メチル化誘導体との付
加的チオニン誘導体、及びチオニン誘導体の全てのロイ
コ化合物もある。更に、ニトロチアゾール誘導体、例え
ば2-アミノ-5- ニトロチアゾール、及び遷移金属誘導
体、例えば銅及び銀の塩及びその錯化合物、銅及び銀の
金属コロイド；及び全ての殺菌性第４級アンモニウム塩
がある。
【００２２】活性化合物で経口処置用の上記薬学的組成
物に用いられたものはあるが、外寄生生物性疾患の処置
に用いられたものはない。この指摘は知られていないか
らである。このタイプの化合物には、アクリジン誘導
体、例えば、アクリフラビン、9-アミノアクリジン、ア
テブリン、リバノール、及びアクリジン誘導体の全ての
還元前駆体；メチレンブルーＢ；ニトロフラン誘導体、
例えば、ニフルピリノール；キノリン誘導体、例えばキ
ニン（全ての塩、塩基）；アルデヒド、例えば、フォル
ムアルデヒド及びその誘導体、例えばヘキサメチレンテ
トラミン；エンヘプチン及びＮ−アセチル誘導体アシミ
トラゾール並びにトリパフラビン及びアクリフラビンで
ある。
【００２３】全身的に用いられる上記の抗外寄生生物性
及び抗外細菌性活性物質のためのマトリックス又はビヒ
クルとして、観賞魚類及び有用魚類用の担体又は飼料タ
イプの次の投与形態を用い得る。即ち、フィルム状飼
料、フロック(flock) 飼料、ペレット化飼料、押出飼
料、膨脹飼料、顆粒化飼料、粉砕飼料、粉末化飼料、錠
剤化飼料、飼料ペースト、飼料懸濁液、飼料ゲル及びア
スピック飼料、又は誘引剤又は餌で強化した他の担体で
ある。
【００２４】治療的に活性な物質の導入は、製造工程の
技術的に適当な予備段階で、例えば粗原料粉末混合物に
及び水含有工程段階で、できるだけ微細で均質である最
終粉末に活性物質が分配されるように行われる。
【００２５】本発明者は、多くの上記活性物質が特にカ
チオンの形態で存在するときに（例えば、マラカイトグ
リーン、アクリジニウム塩、第４級塩等）、担体又は飼
料物質に極めて強固に吸着的に結合することを見出だし
た。この顕著な活性物質の固定化の結果、水によるもれ
が生じないし、例えば使用者の手の変色も生じない。こ
のようにして、人に対して毒性又は危険な活性物質の場
合でも、使用の高度の安全性が達成され、従って製造、
包装、貯蔵の場合及び治療的使用の場合に安全措置が必
要にはならない。同様の利点が、ロイコ化合物のような
染料のカチオンの還元前駆体又は水に対する溶解性の悪
い他の誘導体を用いることによっても達成される。次の
表には、例として活性物質についての飼料の濃度範囲が
まとめてある。記載はすべて飼料のkg当りの活性物質の
mg又は重量％である。 表 活性物質 濃度範囲 好ましい濃度範囲 mg／kg ％ mg／kg ％ マラカイトグリーンクロライド（及び他の塩） 100- 0.01- 200- 0.02- 10000 1.0 4000 0.4 マラカイトグリーンカルビノールベース 100- 0.01- 200- 0.02- 10000 1.0 4000 0.4 クリスタルバイオレット（ゲンチアンバイオレット） 100- 0.01- 200- 0.02- 10000 1.0 4000 0.4 9-アミノアクリジン 100- 0.01- 500- 0.05- 50000 5.0 20000 2.0 エタクリジンラクテート（リバノール） 200- 0.02- 1000- 0.1- 50000 5.0 30000 3.0 アクリフラヒ゛ン (トリハ゜フラヒ゛ン) 200- 0.02- 500- 0.05- 50000 5.0 30000 3.0 メチレンブルー 200- 0.02- 500- 0.05- 20000 2.0 10000 1.0
【００２６】本発明による各種の医薬飼料で、全ての現
存し有用な密閉及び非密閉飼育システムの観賞魚類群
（淡水及び海水）及び有用魚類（淡水及び海水）の全て
のタイプの外寄生生物症、外細菌症及び治療的副作用と
して内寄生生物症、内細菌症による全身的疾患を処置す
ることができる。天然環境下の魚類でも本飼料をとるこ
とによって治療的に処置できる。
【００２７】
【実施例】次に示す有効性の記載及び次に示す例は本発
明を説明するためにのみ示すものであって、本発明を限
定するためのものではない。医薬飼料の製造:
【００２８】本発明の医薬飼料を、フロック、ペレッ
ト、タブレット、カプセル、押出物等に最終加工する前
の粗飼料に所望の活性物質を所要量混合するか、又は活
性物質の溶液を最終飼料製品に噴霧した後に乾燥するこ
とによる当業者に既知の方法で、製造する。
【００２９】活性度実験のために、観賞魚用フロック飼
料を０．２重量％のマラカイトグリーンで強化し、通常
の給餌に用いる薬物を含まないフロック飼料の代りに外
寄生生物の病気になった観賞魚に与える。次の結果が達
成される。 １ イクチオフィシリウスの処置
【００３０】イクチオフィシリウスに激しく感染した３
０匹のおおどじょう(giant loach:Botia macracautha)
及び３０匹のいとひきあじ(thread fish: Trichogaster
trichopteri) に、マラカイトグリーン含有医薬飼料を
毎日一回給餌した。未処置対照との比較で、５日間以内
に１００％の処置の成功が達成された。 ２ コスチア及びチロドネラの処置
【００３１】コスチア及びチロドネラで二重感染した４
０匹のレッドネオン(red neon: Paracheirodon axelrod
i)に、マラカイトグリーン含有医薬飼料を毎日一回給餌
した。未処置対照との比較で、５日間以内に１００％の
処置の成功が達成された。 ３ 他の外寄生生物性疾患
【００３２】上記の例と同様にして、マラカイトグリー
ン含有医薬飼料で、外寄生生物症であるオオジニウムピ
ルラレ、トリコヂナspec. 及びジロダクチルスを完全に
治癒することができた。対応する治癒の成功は上述した
他の医薬飼料でも達成される。
【００３３】上記医薬飼料での外寄生生物症の処置の場
合における特別な利点は、これらがそれによって完全に
無害であることである。処置魚類は全て処置の間及び後
に不調又は損傷の徴候を示さなかった。
【００３４】更に、トリフェニルメタン染料、例えばブ
リリアントグリーン及びマラカイトグリーンのグラム陽
性菌に対する有効性は、本発明の医薬飼料の形態の活性
物質をコルネバクテリウム(Corynebacterium) 、ノカリ
ジア(Nocardia)及びミコバクテリウム(Mycobacterium)
などのグラム陽性病原体による外部及び内部細菌症の処
置に付加的に用いることを可能にする。
【００３５】ヒト及び哺乳類の内部虫疾患に対するクリ
スタルバイオレット及びゲンチアンバイオレットの既知
の有効性は、魚類における外部及び内部ヘルミントセス
(helminthoses)と戦うためにも利用できる。例えばモノ
ゲネア（例えばジロダクチラス及びダクチロジラス）、
セストダ、トレマトダ（例えばジプロストマム）及びネ
マトダ（例えばカピラリア）によってもたらされるヘル
ミントセスを処置することができる。
【００３６】更に、包括的治療の基本的可能性は、類似
又は他の抗寄生生物性又は抗細菌性活性物質を治療的に
有効な量で水中に投与する場合における治療剤浴及び本
発明の医薬飼料の組合せ使用にある。この組合せ治療
は、非寄生生物の、遊泳又は（植物、石及び表面に）強
固に固定した病理学段階で戦う可能性をも提供する。こ
れから得られる効果は、システムの部分的又は完全な殺
菌、遊泳病理学的段階による魚類の再感染速度の減少、
及び魚類に対し内部的には医薬飼料で及び外部的には治
療浴で寄生生物病原体と戦うことである。然しながら、
最後に、水に対し活性物質を付加的に投与する場合に
は、浴治療の冒頭に指摘したおもな欠点が当然にすべて
生じることは認識すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ２３Ｋ 1/18 １０２ Ａ２３Ｋ 1/18 １０２Ａ Ａ６１Ｋ 31/136 Ａ６１Ｋ 31/136 31/14 31/14 31/4709 31/4709 33/24 33/24 Ａ６１Ｐ 43/00 １７１ Ａ６１Ｐ 43/00 １７１ (56)参考文献 特開 昭49−101517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−151337（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−192321（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−128438（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/12,31/14,31/136 A61K 31/4709,33/24 A23K 1/16 A01K 61/00

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性物質としてマラカイトグリーン、ブ
    リリアントグリーン、ゲンチアンバイオレット、クリス
    タルバイオレット、パラロサニリン、フクシン、リバノ
    ール、キニン、ヘキサメチレンテトラミン、遷移金属化
    合物及び／又は第４級アンモニウム塩の少なくとも１種
    を０．００５〜１０重量％の濃度で単独又は他の活性物
    質との組合せで含み、該活性物質が水による流出が生じ
    ないように担体又は飼料物質に結合していることを特徴
    とする経腸用魚類用固体医薬飼料製剤。
  2. 【請求項２】 活性物質の量が０．０５〜３重量％であ
    る請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 活性物質がマラカイトグリーン又は適切
    な塩又はその誘導体である請求項１又は２に記載の製
    剤。
  4. 【請求項４】 活性物質がキニン又は適切な塩又はその
    誘導体である請求項１又は２に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 （Ａ）活性物質又は活性物質の組合せの
    所要量をフロック、ペレット、タブレット、カプセル、
    押出物等を形成する最終処理の前に補助材料の混合物に
    混合するか、（Ｂ）製剤の最終製品に活性物質又は活性
    物質の組合せの溶液を噴霧した後最終的に乾燥すること
    を特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬飼
    料製剤を製造する方法。
  6. 【請求項６】 外寄生虫及び外寄生細菌性魚類疾患の全
    身的予防又は処置のための経腸用医薬製剤、医薬飼料又
    は飼料混合物を製造するために、トリフェニルメタン誘
    導体又はチオニン誘導体、ニトロチアゾール誘導体、ニ
    トロフラン誘導体、キノリン誘導体、アクリジン誘導
    体、アルデヒド分裂化合物、遷移金属誘導体、金属コロ
    イド、ヘキサメチレンテトラミン及び／又は第４級アン
    モニウム塩又はこれらの組合せを使用する方法。
  7. 【請求項７】 外寄生虫及び外寄生細菌性魚類疾患の全
    身的予防又は処置のための経腸用医薬製剤、医薬飼料又
    は飼料混合物を製造するために、請求項６の活性物質と
    混合し又は単独で塩の形態のキニンを使用する方法。
  8. 【請求項８】 内寄生虫及び内寄生細菌性魚類疾患の全
    身的予防又は処置のための経腸用医薬製剤、医薬飼料又
    は飼料混合物を製造するために、請求項６の活性物質と
    混合し又は単独で塩の形態のキニンを使用する方法。
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