JP3072923B2 - 新規な置換ピペリジン類及びコレステロ−ル合成の阻害剤としてのそれらの用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は新規な置換ピペリジン類
であり、哺乳類と真菌類中のコレステロ−ルの合成を抑
制するように作用する一群の化合物に関する。脳、心
臓、腎臓、四肢及び他の重要な臓器に対する影響の為、
血管病は米国及びほとんどの西洋の国々に於ける罹病
率、及び致死率の主要な原因である。この為動脈硬化
症、アテロ−ム性動脈硬化症及び脂肪結晶について多く
を学ぶことができ、特にコレステロ−ルが参照される。
特に高い血清中のコレステロ−ルとアテロ−ム性動脈硬
化症及びその併発症の発生率との間に、相対的な関係が
存在するという納得させる証拠が存在する。血清コレス
テロ−ル水準を減少させることへの興味が多く示される
ようになってきた。しかしある研究は、食事のコレステ
ロ−ルを急激に減少したとしても血漿中のコレステロ−
ルの10〜15％の穏やかな減少のみしか達成できないこと
を示している。従って血清中のコレステロ−ルをさらに
減少することは、体のコレステロ−ル合成の生理学的な
抑制を含めた他の治療的な方法を必要とするであろう。
コレステロ−ルの酵素的な生合成は複雑な工程であっ
て、全部で25程の反応段階を必要としている。この経路
は３つの段階に分割できる：(1)酢酸をメバロン酸に転
換すること、(2)メバロン酸をスクアレンに転換するこ
と及び、(3)スクアレンをコレステロ−ルに転換するこ
と。コレステロ−ルの生合成の最後の段階でスクアレン
は酸化によってスクアレン2,3-エポキシドに転換される
が、これはスクアレンエポキシダ−ゼとも知られている
スクアレンモノオキシゲナ−ゼによって触媒される反応
である。スクアレン2,3-エポキシドは次にラノステロ−
ルへの環化を受け、これが形成される最初のステロ−ル
である。2,3-オキシドスクアレンのラノステロ−ルへの
環化は、動物中のコレステロ−ル生合成における鍵とな
る反応である。反応はミクロソ−ムの酵素である2,3-オ
キシドスクアレンラノステロ−ルシクラ−ゼによって触
媒される（全般的な事はテイラ− フレデリック R.、
カンダッシュ アンドリュ A.、ガイエン アプルバK.、
ネルソン ジェ−ムス A.、ネルソン シャ−ロン S.、フ
ィルワ セルオカ、及びスペンサ− ト−マス A.、培養
された哺乳類細胞中の24,25-エポキシステロ−ル代謝及
び3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-ＣoＡ レダクタ−
ゼのリプレッション、The Journal of Bioloqical Chem
istry, 261, 15039-15044 (1986)、参照によりここに取
入れる）。さらにアリルアミン等のある種の化合物は、
真菌類のスクアレンエポキシダ−ゼの強力な阻害剤とし
て作用することが最近報告されている。真菌類の感染
（真菌病）は、世界中に見られる。それらの処置におけ
る近代の化学療法の要求を満たすのは、現在わずかな種
類の構造的な化合物類にすぎないものであり、新しい種
類の活性物質の探求が主要な治療上の重要点である（全
般的な事はスツッツ アントン、抗真菌類化学療法にお
ける新しいクラスの活性物質であるアリルアミン誘導体
類、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26 (1987) 320-328
を参照）。動物におけるスクアレンエポキシダ−ゼの阻
害剤として本発明の化合物は、コレステロ−ル合成の阻
害を通じて真菌類の感染を処置するのに有用であると信
じられる。

【課題を解決する手段】本発明は次の一般式を有する化
合物及び製薬上受け入れられるその塩に関する。

【化１０】 式Ａ式中Ｙは-Ａ-(Ａｌｋ₁)-Ｄ-(Ａｌｋ₂)-Ｅ-(Ａｌ
ｋ₃)-ＣＨ₃であり、ここでＡは-ＣＨ₂-、

【化１１】 であり、Ｄ及びＥはそれぞれ独立に-ＣＨ₂-

【化１２】

【化１３】 又は直接結合であるが、但しＤが

【化１４】 の群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分で
あり得ないことを条件とし、そしてまたＤが

【化１５】 群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分であ
り得ないことを条件とし、また条件としてＡが-ＣＨ(Ｃ
Ｆ₃)であるときは、Ｄ及び／又はＥは

【化１６】 群からの部分ではあり得ないことを条件とし、(Ａｌ
ｋ₁)、(Ａｌｋ₂)、及び(Ａｌｋ₃)はそれぞれ独立に、０
〜５個の炭素原子を含有し、１から３個までのメチル基
で任意付加的に置換されることもあり得る直鎖アルキレ
ン部分であるが、但し(Ａｌｋ₂)は０炭素原子の値を有
することはできないことを条件とし、又は(Ａｌｋ₁)、
(Ａｌｋ₂)、及び(Ａｌｋ₃)はそれぞれ独立に２〜６個ま
での炭素原子を含有し、１〜２個の二重結合を有し、任
意付加的に１〜３個のメチル基で置換されることもあり
得る直鎖アルキレン部分であり、Ｒ₁は式

【化１７】 の基であって、ピペリジン環の３又は４位置のいずれか
に位置し、ここでＲ₃は(Ｃ₁〜Ｃ₃)低級アルキルであ
り、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₄)低
級アルキルであり、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｒ
₂は水素、ヒドロキシ、又は(Ｃ₁〜Ｃ₃)低級アルキルで
あり、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立に水素又は
(Ｃ₁〜Ｃ₄)低級アルキルである。本発明の好ましい具体
例は、Ｒ₁が式

【化１８】 である化合物である。本明細書で使用する (a) アルキレンという用語は、メチレン、エチレン、
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンを
さす。 (b) アルケニレンという用語は、鎖にそって１〜２個
の二重結合を有する上記のアルキレンの任意のものをさ
す。 (c) (Ｃ₁〜Ｃ₃)低級アルキルという用語は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルをさす。 (d) (Ｃ₁〜Ｃ₄)低級アルキルという用語は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル
及び第三ブチルをさす。 また本出願で使用するＲ₂で表わされる置換基は、Ｒ₁で
占められた場所を除くピペリジン環の２〜６の任意の位
置にありうる。置換基が水素以外である３個までのその
ような独立な置換基がピペリジン環の周りに存在でき
る。一般に本発明の化合物は次の方法によって製造され
る。本発明の全ての最終生成物の合成は、以下に詳細に
記載する中間体Ａの合成で始る。 3-及び4-置換ピペリジン中間体類の製造 次の反応経路Ａで示されるＲ₁とＲ₂が、上に定義した通
りである中間体Ａは以下の様に製造される。 反応経路Ａ

【化１９】 最初にウイティッヒ型の反応が実施され、ここではｎが
０又は１〜３の整数であり、Ｒ₃が(Ｃ₁〜Ｃ₄)低級アル
キルである適当なアルキルホスホネ−ト１が、3-又は4-
ピペリドン２と反応されて中間体置換ピペリジン３を形
成する。化合物１及び２は市販されているかこの分野で
良く知られた技術で容易に製造できる。ピペリドン２は
窒素の位置に保護基（ＰＧ）を有している。適当な保護
基はこの分野で良く知られ、ベンジル、ベンジルオキ
シ、ｐ-メトキシベンジル、並びに他の保護基を含むも
のであり、これは限定されているものとは解釈されるべ
きではない。アルキルホスホネ−ト１はＲ₃とｎが最終
生成物に望まれると同じ定義のものとして選択されるべ
きである。構造式１によって表わされるアルキルホスホ
ネ−トはトリエチルエステルであるが、例えばメチル、
プロピル、又はイソプロピルエステル等の他のアルキル
エステルも使用できるものであり、限定的に解釈される
べきではないことが理解されるであろう。アルキルホス
ホネ−ト１はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水
中性（非プロトン性）溶媒中に溶解され、これにヘキサ
ン中のｎ-ブチルリチウムの溶液又は類似の塩基性試薬
が低温（-78℃）でおよそ等モル量で加えられる。ＴＨ
Ｆ中の適当なピペリドン２は、アルキルホスホネ−ト１
に対し、およそ当モル比で反応混合物に滴下される。ピ
ペリドン２はカルボニル酸素が最終生成物における望ま
れる置換の場所と同じ位置にあるように、即ち３-又は
４-位置のいずれかにあるように選択される。反応物は
室温に温められ、アルゴン等の不活性雰囲気下で好まし
くは実施される。中間体３は溶液から分離され、この分
野で良く知られた技術で精製される。例えば反応物は、
塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈され、10％水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ、蒸発されて粗製の油を与える。粗製の油は、この分
野で良く知られた技術、例えば、クロマトグラフィで精
製できる。精製された中間体の置換ピペリジン３は次に
中間体Ａに還元され、ここでＲ₁は上に定義された通り
であり、還元は以下の様に２段階で行なわれる。この還
元は、３つの結果を達成する。ピペリジンに二重結合し
ている炭素は水素添加され、末端のエステルは-ＣＨ₂Ｏ
Ｈに還元され、保護基はピペリジン環の窒素から開裂さ
れる。中間体３は最初にメタノ−ル中の塩酸の飽和溶液
で処理することによって対応する酸付加塩に転換され、
続いて溶媒が除去される。還元はこの分野で良く知られ
た技術で実施される。例えば残留物は乾燥エタノ−ル中
に溶解され、パ−ル水素添加フラスコに移される。触媒
量の10％パラジウム（Ｐd／Ｃ）が加えられ、容器に
は、50psiに水素が仕込まれる。数時間浸透ののち、触
媒を例えばセライトを通して瀘過し、そして真空で溶媒
を除去する。溶媒の除去の後、残留物を10％水酸化ナト
リウム溶液で中和する。生じる生成物をこの分野で良く
知られた技術で抽出する。例えば水性の層をエ−テルで
抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を真空で除去すると油を与え、これを次に乾燥ＴＨＦ中
に溶解し、過剰の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡ
Ｈ）で処理する。反応をこの分野で良く知られた技術で
例えばFieser & Fieser 第１巻 584頁に記載されるよう
に停止させ、溶媒を除去し、油を与え、これをこの分野
で良く知られた技術で精製する。例えば油は溶離液とし
て25％酢酸エチル：ヘキサン溶液、続いて20％メタノ−
ル：クロロホルム溶液を用いて、シリカゲル上のクロマ
トグラフィ−を使用して精製できる。メタノ−ル：クロ
ロホルムフラクションの濃度が所望の生成物中間体Ａを
与える。 反応経路Ｉ 式Ｉの化合物は次の反応経路にしたがって製造できる。

【化２０】 式ＩはＤが

【化２１】 Ａが-ＣＨ₂-、又は

【化２２】 Ａｌｋ₃が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ａｌｋ₁、
Ａｌｋ₂及びＲ''が式Ａにおいて定義した通り、そして
Ｅが直接結合である式Ａのものを表わしている。反応の
最初の段階は、構造式１によって表わされるブロモアル
キルエステル化合物によるピペリジン中間体ＡのＮ-ア
ルキル化である。省略文字Ｂrはこの実施例においてそ
してこの出願を通じて臭素を現すものと理解されるが、
クロロアルキルエステル化合物も使用できる。中間体Ａ
は上に定義のようにＲ₁とＲ₂で置換される。エチル（Ｅ
t）エステル以外の、例えばメチル、ｎ-プロピル又はイ
ソプロピルエステルも使用できる。適当な出発化合物は
ＡおよびＡｌｋ₁が最終生成物に望まれると同じ定義の
ブロモアルキルエステル１、及びＲ₁とＲ₂が式Ｉで表わ
される最終生成物に望まれると同じ定義を有する中間体
Ａである。化合物１は市販されているか又はこの分野で
良く知られた技術で容易に製造できうる。アルキル化反
応はこの分野で良く知られた技術で実施できる。典型的
にはブロモアルキルエステル１及び中間体Ａは、適当に
溶媒、例えばベンゼン中でおよそ１：２のモル比で混合
され、そして反応混合物は還流で不活性雰囲気下でおよ
そ16時間加熱される。別の方法としてブロモアルキルエ
ステル１、中間体Ａ及びトリエチルアミンを等モル量で
混合できる。中間体Ｉは反応混合物から回収され、この
分野で良く知られた技術で精製される。例えば反応混合
物は減圧下で濃縮され、次にエ−テル中に取り出され、
そして瀘過されて、示される中間体Ｉを与え、これはフ
ラッシュクロマトグラフィ−で精製できる。反応経路の
次の段階は、中間体Ｉ及び構造式２で示される置換アミ
ンの間のアミド化反応である。化合物２は市販されてい
るか又はこの分野で良く知られた技術で容易に製造でき
る。選ばれる置換アミン２はＲ''とＡｌｋ₂が式Ｉで表
わされる最終生成物中のＲ''及びＡｌｋ₂と同じ定義を
有するものである。置換アミン２及び中間体Ｉは2-ヒド
ロキシピリジンの存在下で１：１〜２：１モル比で接触
され、およそ60℃で数時間加熱される。溶液は水中に注
がれ、酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾
燥され、減圧下で濃縮される。最終生成物はさらにこの
分野で良く知られたクロマトグラフィ−技術、例えばフ
ラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製される。 反応経路II 上の様に製造され定義される式Ｉに従うアミドは、以下
の式IIに示されるように対応するアミンに還元できる。

【化２３】 式IIはＤが

【化２４】 Ａが-ＣＨ₂-又は

【化２５】 Ｅが直接結合、（Ａｌｋ₃）が０個の炭素原子のアルキ
レン部分、そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ''
が式Ｉで定義された式Ａを表わしている。反応経路Ｉの
方法で造られるアミドはＴＨＦ中に溶解される。溶液は
約10℃に冷却され、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡ
Ｈ）などの還元剤を加える。反応は例えば室温で一夜攪
拌され、続いて反応物を還流で加熱する。溶液を次に室
温に冷却し、この分野で良く知られた技術、例えば上記
Fieser& Fieser に記載されるように停止され、そして
溶媒が除去される。生じる油はこの分野で良く知られた
技術で精製できる。生じる油をエ−テル中に溶解し、瀘
過し、無水塩化水素酸で処理する。生じる沈殿を瀘過
し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ル中で再
結晶化し、式IIの最終生成物を与える。 反応経路III 別の方法として上の様に製造され定義される式Ｉに従う
アミドは、式IIIに従う対応するアミジンに転換でき
る。

【化２６】 式IIIはＤが

【化２７】 Ａが-ＣＨ₂-又は

【化２８】 Ａｌｋ₃が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ｅが直接
結合そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ''が式Ａ
で定義した通りである式Ａを表わしている。式Ｉのアミ
ドはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−ト
（Ｅt₃ＯＢＦ4）と反応させ、続いて構造式Ｒ'''-ＮＨ₂
のアミンを添加する。アミンはＲ'''が最終生成物に望
まれるＲ'''の定義と同じ定義を有するように選択され
る。反応経路Ｉに従って製造されるアミドは、塩化メチ
レン中に溶解され、およそ等モル量のトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレ−トで処理され、続いて過剰
量の所望の置換されたアミンで処理される。反応物は室
温で一夜攪拌され、続いて反応物を還流で加熱する。溶
液は次に室温に冷却され、水性水酸化ナトリウムで停止
され、有機溶媒中に抽出され、乾燥剤、例えば硫酸マグ
ネシム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。生じる油
は、この分野で良く知られた技術で精製できる。生じる
油はエ−テル中に溶解され、瀘過されて無水塩化水素酸
で処理される。生じる沈殿を瀘過し、例えば酢酸エチル
／イソプロピルアルコ−ル中で再結晶化され、式IIIの
最終生成物を与える。 反応経路ＩV 式ＩVに従うアミジンは、次の反応経路に従って製造で
きる。式ＩVはＤが

【化２９】 Ａが-ＣＨ₂-又は

【化３０】 Ａｌｋ₃が０個の炭素原子のアルキル部分、Ｅが直接結
合、Ａｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ''が式Ａで定義
された通りである式Ａのものを現す。

【化３１】 反応経路の第１の段階は、Ａｌｋ₃が最終生成物に望ま
れると同じ定義を有するアルキルニトリル１をイミデ−
トエステル３に転換するピナ−反応を実施することであ
る。化合物１は市販されているかこの分野で良く知られ
た技術で容易に製造できる。アルキルニトリル１及びメ
タノ−ル２などの適当なアルコ−ルは、溶媒例えばエチ
ルエ−テル中でおよそ等モル量で混合され、０℃に冷却
され、次に塩酸で飽和され、０℃〜室温で一夜攪拌され
る。イミデ−トエステル３は減圧下で濃縮され、標準の
技術、例えばエ−テル中のすり砕き、瀘過及び空気乾燥
などによって精製できる。生じる塩を次にアミジン形成
反応において等モル量の適当な中間体IIによって表わさ
れるＮ-置換アルキルアミンピペリジンと混合する。中
間体IIは次のように造られ得る。 反応経路ＩVＡ

【化３２】 中間体ＡはＲ₁とＲ₂が最終生成物に望まれると同じ定義
を有するように選択され、ブロモアルキルシアノ化合物
１'はＡ及び（Ａｌｋ₁）が最終生成物中に望まれると同
じ定義を有するように選択される。化合物１'は市販さ
れているか又はこの分野で良く知られた技術で容易に製
造できる。反応は不活性溶媒例えばトルエン中で触媒量
のヨウ化ナトリウムと一緒にされ、還流に加熱される。
アルキルシアノピペリジン生成物２'はエ−テル及び重
炭酸ナトリウムの間に分配することによって単離され
る。アルキルシアノピペリジン２'は次にテトラヒドロ
フラン中でおよそ等モル量の水素化リチウムアルミニウ
ム粉末と滴下により混合される。反応物は室温で一夜攪
拌され、水および水酸化ナトリウムで停止され瀘過さ
れ、洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下
に濃縮され、中間体IIを与える。中間体II及びイミデ−
トエステル塩酸塩３は、次におよそ等モル量で混合さ
れ、室温で一夜放置される。式ＩVに従う最終生成物
は、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ルから再
結晶するなど標準の技術で精製でき、式ＩVの最終生成
物を与える。 反応経路Ｖ 上のように製造され定義される式IVの上記アミジンは、
水性水酸化ナトリウムで処理されることにより加水分解
でき、式Ｖのアミドを形成する。

【化３３】 式ＶはＤが

【化３４】 Ａが-ＣＨ₂-又は

【化３５】 Ａｌｋ₃が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ｅが直接
結合、Ａｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ''が式Ａで定
義された通りである式Ａのものを表わしている。その塩
酸塩としての式Ｖの最終生成物は、瀘過し、空気乾燥す
ることによって集めることが出来る。 反応経路VI 上のように製造され定義される式Ｖのアミドは、アルキ
ル化剤例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レ−トで処理して、続いて過剰量の置換アミンＨ₂Ｎ
Ｒ'''を導入し、式VIの置換アミジンを形成することが
できる。

【化３６】 式VIはＤが

【化３７】 Ａが-ＣＨ₂-又は

【化３８】 Ａｌｋ₃が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ｅが直接
結合、そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ''が式
Ａで定義された通りのものである式Ａのものを現してい
る。アミンＨ₂ＮＲ'''はＲ'''が最終生成物中に望まれ
ると同じ定義を有するように選択される。式VIの最終生
成物はこの分野で良く知られた技術に従って精製でき
る。生じる油はエ−テル中に溶解され、瀘過され、無水
塩化水素酸で処理される。生じる沈殿を瀘過し、例えば
酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ル中で再結晶化し、
式VIの最終生成物を与える。上記の他アルキル側鎖がア
ミン及びアミド、又はアミン及びアミジン、又はアミド
及びアミジンの両方を含んでいる複雑な化合物も次の反
応経路で製造できる。 反応経路VII 式VIIの化合物は、反応経路VIIに従って造ることができ
る。式VIIはＡが-ＣＨ2-又は

【化３９】 Ｄが

【化４０】 Ｅが

【化４１】 そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ａｌｋ₃、Ｒ''、Ｒ'、Ｒ₁及
びＲ₂が式Ａで定義された通りの式Ａのものを現してい
る。

【化４２】 中間体Ｉは反応経路Ｉで上に詳細に記載したように製造
される。中間体Ｉは次におよそ１：１〜１：２のモル比
で2-ヒドロキシピリジンの存在下でジアミン１と接触さ
れる。ジアミン化合物１は市販されているか又はこの分
野で良く知られた技術で容易に製造できる。ジアミン化
合物１はＲ'、Ｒ''、Ａｌｋ₂及びＡｌｋ3が、式VIIで表
わされる最終生成物中に望まれると同じ定義を有するよ
うに選択される。反応物は次におよそ60℃に加熱され
る。式VIIの生じる化合物はこの分野で知られた方法に
従って抽出及び精製できる。生じる油はエ−テル中に溶
解され、瀘過され、無水塩化水素酸で処理される。生じ
る沈殿を瀘過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアル
コ−ル中で再結晶化し、式VIIに従う最終生成物を与え
る。 反応経路VIII 上で製造され定義される式VIIの化合物をさらにアルキ
ル化剤、例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレ−トで処理し、続いて過剰量の置換アミンＨ₂Ｎ
Ｒ'''を導入することによって式VIIIの化合物を生じ
る。

【化４３】 式VIIIはＡが-ＣＨ₂-又は

【化４４】 Ｄが

【化４５】 Ｅが

【化４６】 そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ａｌｋ₃、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ₁及
びＲ₂が式Ａで上に定義した通りの式Ａのものを表わし
ている。アミンＨ₂ＮＲ'''はＲ'''が最終生成物に望ま
れるＲ'''の定義と同じ定義を有するように選択され
る。反応経路VIIに従って造られるアミドは塩化メチレ
ン中に溶解され、およそ等モル量のトリエチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレ−トで処理され、続いて過剰量
の所望の置換アミンで処理される。式VIIIの最終生成物
はこの分野で良く知られた技術で精製できる。反応物は
室温で一夜攪拌され、続いて反応物を還流で加熱する。
溶液は次に室温に冷却され、水酸化ナトリウム水溶液で
停止され、有機溶媒中に抽出され、乾燥剤例えば硫酸マ
グネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。生じる
油はこの分野で良く知られた技術で精製できる。油を次
にエ−テル中に溶解し、瀘過し、無水塩化水素酸で処理
する。生じ沈殿を瀘過し、例えば酢酸エチル／イソプロ
ピルアルコ−ル中で再結晶化し、式VIIIの最終生成物を
与える。 反応経路IX 式IXの化合物は、次の方法で製造できる。式IXはＡが-
ＣＨ₂-又は

【化４７】 Ｄが

【化４８】 Ｅが

【化４９】 そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ａｌｋ₃、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ₁及
びＲ₂が式Ａで上に定義した通りである式Ａのものを表
わしている。

【化５０】 反応経路IXの第１の段階は、中間体II（反応経路IVAか
らのもの）で表わされるＮ-置換ピペリジンをブロモア
ルキルエステル１でＮ-アルキル化することである。適
当な出発物質はＡｌｋ₂が最終生成物中に望まれると同
じ定義を有するブロモアルキルエステル１、および
Ｒ'、ＡおよびＡｌｋ₁が最終生成物に望まれると同じ定
義を有する置換ピペリジン（中間体II）である。ブロモ
アルキルエステル１は市販されているか又はこの分野で
良く知られた技術で製造できる。アルキル化反応は、こ
の分野で良く知られた技術を用いて実施できる。典型的
にはブロモアルキルエステル１及び中間体IIは溶媒例え
ばベンゼン中でおよそ１：２のモル比で混合され、反応
混合物は不活性雰囲気下で還流で数時間加熱される。別
な方法として、ブロモアルキルエステル１、中間体II及
びトリエチルアミンを等モル量で混合できる。中間体II
Iは反応混合物から回収され、この分野で知られた技術
で精製される。例えば反応混合物は減圧下で濃縮され、
次にエ−テル中に取り出され、瀘過されて示される中間
体IIIを与える。反応経路の次の段階は、中間体IIIと構
造式２で示される置換アミンの間のアミド化反応であ
る。選ばれる置換アミン２はＲ''及びＡｌｋ₃が最終生
成物に望まれるのと同じ定義を有する式IX表わされるも
のである。置換されたアミン２は市販されているか又は
この分野で良く知られた技術で容易に製造できる。置換
アミン２及び中間体IIIはおよそ１：１〜２：１のモル
比で2-ヒドロキシピリジンの存在下で接触され、60℃で
数時間加熱される。生じる生成物はこの分野で良く知ら
れた技術で抽出及び精製できる。溶液は水中に注がれ、
酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ、減圧下で濃縮される。最終生成物はさらにこの分野
で良く知られたクロマトグラフィ−技術、例えばフラッ
シュクロマトグラフィ−を用いてさらに精製される。 反応経路Ｘ 式IXの上で造られた化合物は、これをトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレ−トと反応させ、続いて構造
式Ｒ'''-ＮＨ₂のアミンと反応させて式Ｘの化合物を形
成することによって対応するアミジンに転換できる。

【化５１】 式ＸはＡが-ＣＨ₂-又は

【化５２】 Ｄが

【化５３】 Ｅが

【化５４】 そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ａｌｋ₃、Ｒ'、Ｒ''、
Ｒ'''、Ｒ₁及びＲ₂が式Ａで定義されたものである式Ａ
を表わしている。アミンはＲ'''が最終生成物に望まれ
るＲ'''の定義と同じ定義を有するように選択される。
反応経路IXで製造されたアミドを塩化メチレン中に溶解
し、およそ等モル量のトリエチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレ−トで処理し、続いて過剰量の所望の置換ア
ミンで処理する。式Ｘの最終生成物はこの分野で良く知
られた技術で精製できる。同様に他の複雑な本発明の化
合物も次の方法で造られ得る。 反応経路XI 式XIの化合物は反応経路XIの手順に従って造ることが出
来る。式XIはＡが

【化５５】 又は-ＣＨ₂-、Ｄが

【化５６】 Ｅが

【化５７】 そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ａｌｋ₃、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ₁及
びＲ₂が式Ａで上に定義した通りである式Ａのものを表
わしている。

【化５８】 反応経路の最初の段階は、適当に置換されたアミン２を
ブロモアルキルエステル１でＮ-アルキル化することで
ある。適当な出発物質は、Ａｌｋ₂が最終生成物中に望
まれるのと同じ定義を有するブロモアルキルエステル１
と、Ｒ'及びＡｌｋ₃が最終生成物に望まれるのと同じ定
義を有する置換アルキルアミン２である。化合物１およ
び２は市販されているかこの分野で良く知られた技術で
容易に製造できる。アルキル化反応はこの分野で良く知
られた技術で実施できる。典型的にはブロモアルキルエ
ステル１及び置換アミン２はおよそ１：２のモル比で溶
媒中で例えばベンゼン中で混合され、反応混合物は還流
で不活性雰囲気下で数時間加熱される。別の方法として
ブロモアルキルエステル１、置換アルキルアミン２及び
トリエチルアミンが等モル量で混合される。アルキルア
ミンエステル３は次に反応混合物から回収され、この分
野で良く知られた技術で精製される。例えば、反応混合
物は減圧下で濃縮され、次にエ−テル中に取り出され、
瀘過されて示されるアルキルアミンエステル３を与え
る。反応経路の次の段階はアルキルアミンエステル３と
中間体がIIの間のアミド化反応である。選ばれる中間体
II（反応経路IVAからのもの）はＲ₁、Ｒ₂、Ｒ''及びＡ
ｌｋ₁が式XIで表わされる最終生成物中に望まれるのと
同じ定義を有するものである。中間体II及びアルキルア
ミンエステル３はおよそ１：２〜２：１のモル比で2-ヒ
ドロキシピリジンの存在下で接触されて60℃におよそ72
時間加熱され、式XIの化合物を精製する。最終生成物は
抽出され、この分野で良く知られた方法で精製される。
溶媒は水中に注がれ、酢酸エチルで抽出され、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。最終生成
物はこの分野で良く知られたクロマトグラフィ−技術、
例えばフラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製され
る。 反応経路XII 上で製造され定義される式XIのアミドは構造式Ｈ₂Ｎ
Ｒ'''のアミンと反応させて式XIIの化合物を形成でき
る。

【化５９】 式XIIはＤが

【化６０】 であり、Ｅが

【化６１】 であり、Ａが-ＣＨ₂-又は

【化６２】 であり、Ａｌｋ₃が０個の炭素原子のアルキレン部分、
そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ''が式Ａで定
義された通りの式Ａのものを現している。このアミンは
Ｒ'''が最終生成物に望まれるのと同じ定義を有するよ
うに選択される。反応経路XIに従って製造されるアミド
は塩化メチレン中に溶解されおよそ等モル量のトリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレ−トで処理され、続
いて過剰量の所望の置換アミンで処理される。典型的に
は反応は室温で一夜攪拌され、続いて反応物を還流に加
熱する。溶液は次に室温に冷却され、水酸化ナトリウム
水溶液で停止され、乾燥剤、例えば硫酸マグネシウム上
で乾燥され、減圧下で濃縮される。生じる油はこの分野
で良く知られた技術で精製できる。生じる油はエ−テル
中に溶解され、瀘過され、無水塩化水素酸で処理され
る。生じる沈殿は瀘過され、酢酸エチル／イソプロピル
アルコ−ル中で再結晶化され、式XIIの最終生成物を与
える。式XIIIおよびXIVの化合物は次の反応経路で製造
できる。 反応経路XIII 式XIIIの混合アミン及びアミドは次の方法で造られ得
る。式XIIIはＡが-ＣＨ₂-又は

【化６３】 Ｄが

【化６４】 Ｅが

【化６５】 そしてＡｌｋ₁、Ａｌｋ₂、Ａｌｋ₃、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ₁、
及びＲ₂が式Ａで上に定義した通りである式Ａのものを
表わしいる。

【化６６】 反応の最初の段階は、酸塩化物２をアミノアルコ−ル１
でアミド化することである。酸塩化物２及びアミノアル
コ−ル１はＲ''、Ａｌｋ₂及びＡｌｋ₃が最終生成物に望
まれるのと同じ定義を有するように選ばれる。化合物１
及び２は市販されているか又はこの分野で良く知られた
技術で容易に製造できる。反応体はおよそ等モル量で塩
化メチレン中の１当量のトリエチルアミンの存在下で０
〜10℃で不活性雰囲気下で混合される。生じる生成物３
を次に反応混合物から回収し、この分野で良く知られた
技術例えばフラッシュクロマトグラフィ−で精製する。
反応経路の第２の段階はアルコ−ル３をＯ-トシル化す
ることであり、この分野で良く知られた技術によってト
シレ−ト４を与える。反応経路の第３の段階は、反応経
路IVAからの中間体IIによってトシレ−ト４をＮ-アルキ
ル化することである。中間体IIはＲ₁、Ｒ₂、Ａ、Ａｌｋ
₁及びＲ'が最終生成物に望まれるのと同じ定義を有する
ように選択される。反応体はおよそ１：１〜１：２モル
比で溶媒、例えばベンゼン中で混合され、反応物は不活
性雰囲気下でおよそ16時間還流で加熱される。生じる生
成物はこの分野で良く知られた技術で精製できる。生じ
る油はエ−テル中に溶解され、水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄され、瀘過され、無水塩化水素酸で処理される。
生じる沈殿は瀘過され、例えば酢酸エチル／イソプロピ
ルアルコ−ル中で再結晶化され、塩酸塩として式XIIIの
最終生成物を与える。 反応経路XIV 上のように定義され製造される式XIIIの化合物は、トリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレ−ト及び構造式
Ｈ₂ＮＲ'''のアミンと反応され、式XIVの化合物を形成
する。

【化６７】 式XIVはＡが-ＣＨ₂-又は

【化６８】 Ｄが

【化６９】 そしてＥが

【化７０】 そして（Ａｌｋ₁）、（Ａｌｋ₂）、（Ａｌｋ₃）、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''が上に定義した通りの式Ａの
ものを表わしている。アミンＨ₂ＮＲ'''はＲ'''が式XIV
で表わされる最終生成物中に望まれるのと同じ定義を有
するように選択される。反応経路XIIIに従って造られる
アミドは、塩化メチレン中に溶解され、およそ等モル量
のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−トで処
理され、続いて過剰量の所望の置換アミンで処理され
る。反応物は室温で一夜攪拌され、続いて反応物を還流
に加熱する。生じる生成物は、この分野で良く知られた
技術で抽出及び精製できる。溶液を次に室温に冷却し、
水酸化ナトリウムで停止させ、乾燥剤例えば硫酸マグネ
シウム上で乾燥させて減圧下で濃縮する。生じる油はエ
−テル中に溶解され、瀘過され、無水塩化水素酸で処理
される。生じる沈殿は瀘過され、酢酸エチル／イソプロ
ピルアルコ−ル中で再結晶化され、式XIVの最終生成物
を与える。 反応経路XV 式XVの化合物は次の反応経路に従って製造できる。式XV
はＡが

【化７１】 ＤとＥの両方が直接結合を表わし、Ａｌｋ₁、Ａｌｋ₂及
びＡｌｋ₃がＡｌｋ_xであり、ここでｘが１〜18の整数で
ある式Ａのものを現している。

【化７２】 反応経路の最初の段階はアルキルシアナイド１と適当な
アルコ−ル、例えばメタノ−ル２の間でピナ−反応を実
施することである。適当な出発物質はＡｌｋ_xが最終生
成物に望まれるのと同じ定義を有するアルキルシアナイ
ド１である。化合物１は市販されているか又はこの分野
で一般に知られた技術で入手できる物質から容易に製造
出来る。ピナ−反応はこの分野で良く知られた技術を用
いて実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアルキル
シアイド１と適当なアルコ−ル２が溶媒、例えばエ−テ
ル中で接触される。試薬は混合され、約０℃に冷却さ
れ、続いて酸、例えば塩酸が飽和まで導入される。反応
混合物は一夜攪拌される。上の反応を経由して造られた
イミデ−トエステル塩酸塩３は反応混合物から回収出
来、この分野で良く知られた技術で精製できる。例えば
生じる沈殿を減圧下で濃縮し、エ−テルとすり砕き、瀘
過し、空気乾燥し、塩酸塩としてイミデ−トエステル３
>を与える。反応経路の第２の段階は、アミド化反応を
実施することである。上の生成物はおよそ等モル量の反
応経路Ａからの中間体Ａとメタノ−ル中で混合され、室
温で一夜放置される。最終生成物はこの分野で良く知ら
れた技術で回収及び精製できる。例えば反応物は減圧下
で濃縮され、エ−テルとともにすり砕かれ、生じる固体
生成物は真空瀘過で集められ、エ−テルで洗浄され、空
気乾燥され、式XVの最終生成物を与える。 反応経路XVI 式XVIの化合物は次の方法で製造できる。式XVIはＡが-
ＣＨＸであり、ここでＸが水素又は−ＣＨ₃であり、Ｄ
及びＥが直接結合である式Ａのものを表わしている。

【化７３】 中間体Ａは反応経路Ａで上に詳細に記載したように造ら
れる。中間体ＡはＲ₁とＲ₂が最終生成物中に望まれると
同じ定義を有するように選択される。アルデヒド又はケ
トン１はＸ、（Ａｌｋ₁）、（Ａｌｋ₂）、及び（Ａｌｋ
₃）が最終生成物中に望まれるのと同じ定義を有するよ
うに選択される。化合物１は市販されているかこの分野
で一般に知られた技術で入手できる物質から容易に製造
できる。中間体Ａはメタノ−ル中で塩酸で処理され、溶
媒が真空で除去される。生じる塩酸塩を４オングストロ
−ムの分子篩い及びおよそ等モル量の所望アルデヒド又
はケトン１と共に酢酸ナトリウムとおよそ１：２の比で
一緒にされる。乾燥メタンオ−ル中のブロモクレゾ−ル
グリ−ン（１mg）が加えられ、混合物を還流近くに約１
時間温め、冷却し、続いて中間体Ａに対し、約２：１の
比でナトリウムシアノボロハイドライドが加えられる。
生じる溶液を薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）が反応
の完了を示すまで還流される。式XVIの所望生成物はこ
の分野で良く知られた方法に従って抽出及び精製でき
る。例えば溶媒は真空で除去され、残留物を10％水酸化
ナトリウムで希釈する。水層をエ−テルで抽出し、抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。生成物をこの分野
で良く知られたクロマトグラフィ−法で精製できる。 反応経路XVII 式XVIIの化合物は次の方法で造ることが出来る。式XVI
はＡが-ＣＨ(ＣＦ₃)-であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ'、Ｒ''、
Ｒ'''、Ｄ、Ｅ、（Ａｌｋ₁）、（Ａｌｋン₂）及び(Ａｌ
ｋ₃）が全て式Ａで上で定義した通の式Ａのものを現わ
している。

【化７４】 第１に３−又は４−置換ピペリジニリデンプロピオネ−
ト１を反応経路Ａで上に詳細に記載したように製造す
る。（６ペ−ジ反応経路Ａに示されている化合物３）。
保護基（ＰＧ）が除去され、オレフィンはまず置換され
たピペリジン１を適当な酸、例えば塩酸の飽和溶液で処
理し、そして次に溶媒を真空で除去することによって還
元される。生じる残留物を乾燥エタノ−ル中に溶解し、
水素添加フラスコに移す。触媒量の10％パラジウム（10
％、Ｐd／Ｃ)を加え、容器に水素を約50psiに仕込む。
数時間振盪したのち、触媒を例えばセライトを通して瀘
過し、そして真空で溶媒を除去し、３−、又は４−置換
ピペリジニルプロピオネ−ト塩酸塩２を与える。次に３
−または4-置換ピペリジニルプロピオネ−ト塩酸塩２を
トリフルオロメチルケトン、例えば３で示されるものと
反応させる。トリフルオロメチルケトン３は以下の反応
経路XVIIAに示されるように製造される。 反応経路XVIIA

【化７５】 反応経路XVIIAに於いて（Ａｌｋ₁）、（Ａｌｋ₂）、
（Ａｌｋ₃）、Ｄ及びＥは式Ａで上に定義した通りであ
るが、但しＤ又はＥは

【化７６】 ではない。まず臭化マグネシウムトリフルオロアセテ−
ト２'が反応経路XVIIA1に従って造られる。適当な有機
溶媒例えば無水エ−テル中に溶解されたトリフルオロ酢
酸１'の溶液におよそ等モル量のグリニア−ル試薬、例
えば臭化エチルマグネシウム（ＥtＭgＢr）の無水エ−
テル中の溶液を低温（−５℃）で窒素雰囲気下で加え
る。反応物を次に室温に温める。次に所望の臭化アルキ
ルマグネシウム４'が反応経路XVIIA2に従って造られ
る。適当なアルキルブロマイド３'が（Ａｌｋ₁）、（Ａ
ｌｋ₂）、（Ａｌｋ₃）、Ｄ及びＥが全て生成物４'中で
望まれるのと同じように定義するように選択される。ア
ルキルブロマイド３'はこの分野で知られているか知ら
れている方法で製造できる。無水エ−テルとの溶液とし
てのアルキルブロマイド３'は無水エ−テル中のマグネ
シムに加えられる。（等モル量のアルキルブロマイド
３'とマグネシウム）。反応物は室温でマグネシウムが
溶解するまで攪拌される。臭化マグネシウムトリフルオ
ロアセテ−ト２'を含有しているフラスコにおよそ等モ
ル量で臭化アルキルマグネシウム４'を低温（−５℃）
で窒素雰囲気下で加える。反応物を約１時間室温で攪拌
し、数時間還流させ、約０℃に冷却し、次に例えば５Ｎ
塩酸の添加滴下によって加水分解する。層を次に分離
し、水性抽出物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機
抽出物を冷たい飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥す
る。蒸発によって油が得られ、これを蒸留で精製し、反
応経路XVIIAのトリフルオロメチルアルキルケトン３を
生じる事が出来る。トリフルオロメチルアルキルケトン
３及び置換ピペリジン２は、次におよそ等モル量で過剰
のトリエチルアミン及び無水塩化メチレンの存在下で約
10℃で窒素雰囲気下で混合される。四塩化チタンが約10
分間かけてトリフルオロメチルアルキルケトン３のモル
量のおよそ半分のモル量で加えられる。反応物は室温で
およそ48時間攪拌され、次に注意深く過剰のナトリウム
シアノボロハイドライドのメタノ−ル性溶液で停止され
る。反応物を５Ｎ塩酸で酸性にし、次に例えば５Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性にする。所望の生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、
トリフルオロメチルアルキル置換ピペリジンエステル４
を与える。最後にトリフルオロメチルアルキル置換ピペ
リジンエステル４は対応するアルコ−ル５に還元され
る。乾燥ＴＨＦ中のトリフルオロメチルアルキル置換ピ
ペリジンの氷冷攪拌溶液に過剰のトルエン中のジイソプ
ロピルアルミニウムハイドライドを加える。生じる混合
物をおよそ１時間攪拌し、注意深くメタノ−ルで停止す
る（０℃）。溶液を次にエ−テルで希釈し、10％水酸化
ナトリウムで洗浄する。生じるエマルジョンをセライト
を通して瀘過し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を真空で除去し、生成物５を与える。本
発明の化合物の例は次のものである。 １．4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-(3-メチルブ
チル)-1-ピペリジンブタンアミド ２．β-メチル-1-[4-[(3-メチルブチル)アミノ]ブチル]
-4-ピペリジンエタノ−ル ３．1-(1-イミノ-4-メチルペンチル)-β-メチル-4-ピペ
リジンエタノ−ル４．N-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-1-メ
チルエチル)-N-メチル-1-ピペリジンブタンアミド ５．4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリジンブ
タンニトリル ６．1-(4-アミノブチル)-β-メチル-4-ピペリジンエタ
ノ−ル ７．N-[4-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリ
ジニル]ブチル]-4-メチルペンタンイミドアミド ８．1-(1-イミノオクチル)-β-メチル-4-ピペリジンエ
タノ−ル ９．1-(1,5,9-トリメチルデシル)-β-メチル-4-ピペリ
ジンエタノ−ル 10．2-[1-(トリフルオロメチル)ウンデシル-4-ピペリジ
ニル]-プロパノ−ル 次の検定は試験化合物の2,3-オキシドスクアレンラノス
テロ−ルサイクラ−ゼ又はエポキシラ−ゼを阻害する能
力を試験する為に使用される。ラットの肝臓のホモゲネ
−トの超遠心によって製造されたミクロソ−ムを37℃で
45分間60μm ³Hスクアレン、2.0mM NADPH、0.01mM FAD
及びミクロソ−ム調製物からの高速上澄みフラクション
の存在下で培養した。ＮＡＤＰＨが除かれたブランクを
試験化合物と同時に行なった。化合物は＞0.0〜100.0μ
Mの濃度で試験した。 方法１ 培養に続いて試料を鹸化し、各試料に標準（スタンダ−
ド）を加え次に反応生成物をヘキサン中に抽出した。ヘ
キサン抽出物を乾燥し、次に乾燥した抽出物をクロロホ
ルム中に再溶解した。反応生成物が抽出物中に含有さ
れ、次にＴＬＣで分離された。反応生成物を含有してい
るスポットをＴＬＣプレ−トからかきとり、蛍光計数計
(scintillation counter)中で放射能を計数した。ＩＣ
₅₀を最終的に計算した。 方法２ 培養の後、反応をクロロホルム：メタノ−ルの添加によ
って止め、スタンダ−ドを加え、次に反応生成物および
スタンダ−ドをクロロホルム中に抽出した。クロロホル
ム抽出物を乾燥し、残留物をトルエン：メタノ−ル中に
溶解した。反応生成物とスタンダ−ドは溶解した残留物
中に含有され、高性能液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬ
Ｃ）で分離された。反応生成物を含有しているクロマト
グラフィ−のピ−クをＨＰＬＣカラムと直列に接続した
フロ−スル−の（通り抜けの）シンチレ−ションカウン
タ−（蛍光計数計）で放射能をモニタ−した。対照と試
料の放射能に基づいてＩＣ₅₀を計算した。2,3-オキシドスクアレンラノステロ−ル-シクラ−ゼ阻
害剤の製剤 本発明の化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形の両方で有
用である。酸付加塩は単純に使用の為により都合が良
く、塩を使用することは遊離塩基を使用することに匹敵
する。製薬上受け入れられる酸付加塩という表現は、上
記化合物の塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付
加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成す
る無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、
そして酸金属塩、例えばオルトリン酸１水素ナトリウム
及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する
有機酸の例は、スルホン酸例えばp-トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸及び2-ヒドロキシエタンスルホン
酸である。モノまたはジ酸塩のいずれかが形成出来、そ
のような塩は水和又は実質的な無水形のいずれかで存在
出来る。酸塩は標準の技術、例えば遊離塩基を水性溶液
又は水性アルコ−ル溶液に溶解するかまたは、他の適当
な酸を含有する溶媒に溶解し、溶液を蒸発することによ
り単離するか、又は遊離塩基を有機溶媒中において反応
させることにより行ない、この場合には塩の分離は直接
に行なうか又は溶液の濃縮によって得ることができる。
好ましい投与経路は経口投与である。経口的投与用に
は、化合物を固体もしくは液体製剤、例えばカプセル、
丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、粉末、溶
液、懸濁液、または乳化液、に処方することができる。
固体の単位投与量形は、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシ
ウム、およびコーンスターチの如き表面活性剤、潤滑
剤、および不活性充填剤を含有している通常の硬質また
は軟質殻付きゼラチンからなることのできるカプセルで
あってよい。他の態様では、本発明の化合物を例えば乳
糖、庶糖、およびコーンスターチの如き一般的錠剤基質
と共に、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、または
ゼラチンの如き結合剤、例えばポテトスターチ、アルギ
ン酸、コーンスターチ、およびグアーゴムの如き投与後
の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えば
滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステアリン酸亜
鉛の如き錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠剤ダイおよ
びパンチに対する錠剤物質の付着を防止するための潤滑
剤、並びに錠剤の美的性質を強化しそして患者が摂取し
易くするための染料、着色剤、香味剤と一緒にして錠剤
にすることができる。経口的な液体投与量形で使用する
ための適当な賦形薬には、製薬上許される表面活性剤、
懸濁剤、または乳化剤を添加したまたは添加していな
い、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えばエタ
ノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアル
コール類が包含される。本発明の化合物は非経口的に、
すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内
に、製薬担体を含む生理学的に許容可能な希釈剤中での
化合物の注射可能な投与形として投与することもでき、
ここで該担体は例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許
される表面活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、もしくはカルボキシメチルセルロースの如き懸濁
剤、または乳化剤および他の薬学的佐薬を添加したまた
は添加していない、滅菌液体または液体類の混合物、例
えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連してい
る糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパ
ノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール
類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコール、グリセロールケタール類、例えば2,2-ジメチ
ル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル類、例え
ばポリ(エチレン−グリコール)４００、油、脂肪酸、脂
肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化さ
れた脂肪酸グリセリドである。本発明の非経口処方中で
使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性または合
成源のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実
油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、およ
び鉱油である。適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステア
リン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な
脂肪酸エステル類は例えばオレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪酸ア
ルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミ
ン塩類が包含され、そして適当な洗剤にはカチオン系洗
剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド
類、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキル
アミン類アセテート類、アニオン系洗剤、例えばアルキ
ル、アリール、およびオレフィンスルホネート類、アル
キル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサ
ルフェート類、並びにスルホスクシネート類、非イオン
系洗剤、例えば脂肪族アミンオキシド類、脂肪酸アルカ
ノールアミド類、およびポリオキシエチレンポリプロピ
レン共重合体、並びに両性洗剤、例えばアルキル−β−
アミノプロピオネート類、および２−アルキルイミダゾ
リン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物が包含され
る。本発明の非経口的組成物は典型的には溶液中に約
０.５〜約２５重量％の活性成分を含有する。防腐剤お
よび緩衝液も使用すると有利である。注射位置における
刺激を最少にするかまたは排除するためには、該組成物
は約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を
有する非イオン系表面活性剤を含有することができる。
そのような調合物中の表面活性剤の量は約５〜約１５重
量％の範囲である。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する
単一成分であってもよく、または希望するＨＬＢを有す
る２種以上の成分類の混合物であってもよい。非経口的
処方中で使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類群、例えばモノオレイン酸ソ
ルビタン、並びに、酸化エチレンと、酸化プロピレン／
プロピレングリコール縮合により製造された疎水性基剤
との高分子量付加物である。 使用される化合物の正確
な量、即ち所望の効果を与えるに充分な本化合物の量
は、使用する化合物、投与の形態、動物の体格、年齢、
種、投与の経路、時間及び回数、及び求める生理学的効
果に依存する。特定の場合には、投与量は慣用の範囲決
定技術で確認できる。化合物は、製薬上受け入れられる
担体、即ち、活性成分に対して化学的に不活性であり、
使用条件下に有害な副作用や毒性をもたない担体と混合
した化合物からなる組成物の形態で投与されるのが好ま
しい。そのような組成物は、約0.1μg又はそれ未満から
500mgまでの活性成分を担体1mlあたり含有するものか
ら、製薬上受け入れられる担体と組合せる活性化合物が
約99重量％までのものまでであり得る。化合物はまたこ
の分野でよく知られた技術に従って、いつも決ったやり
方の血清検定、血液水準、尿水準などで用いられうるよ
うに、不活性担体中に入れることが出来る。組成物は固
体形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、フィ−ドミック
ス、飼料添加物及び濃縮物、粉末、顆粒など、並びに液
体形、例えば滅菌注射懸濁液、経口投与懸濁液及び溶液
でありうる。製薬上受け入れられる担体は、表面活性分
散剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香料、着色剤等を
包含する。適当な賦形剤は、例えば「レミントン製薬科
学」第１３版[マック出版社、ペンシルベニア州イース
トン(1965年)]のようなテキストで明らかにされてい
る。次の実施例は本発明を説明する為に与えられるが、
これらは決して限定するものと解釈すべきでない。

【実施例】実施例１ａ 2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニリデン]エチルエ
ステルプロパン酸の製造 250mlの無水テトラヒドロフ
ラン中のトリエチル2-ホスホノプロピオネ−ト(5.72g、
24mmol）の攪拌溶液に-78℃でアルゴン下でヘキサン中
のｎ-ブチルリチウムの溶液（16.3ml、26mmol）を加え
た。生じる陰イオンをさらに10分間攪拌し、その時点で
Ｎ-ベンジル-4-ピペリジノン(3.79g、20mmol）を注射器
から滴下により50mlのテトラヒドロフラン中で加えた。
混合物をその後10分間攪拌し、室温に温め、そしてさら
に17時間攪拌した。溶液を次に100mlの塩化アンモニウ
ム飽和溶液で希釈し、10％水酸化ナトリウムで２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、6.58gの
粗製油を与え、これを25％酢酸エチル／ヘキサン溶液を
溶離剤として用いてクロマトグラフィ−で精製した。真
空で溶媒を取除くと5.25g（96％収率）の無色の油が得
られ、これは次のスペクトルデ−タ−をもとにして2-[1
-(フェニルメチル)-4-ピペリジニリデン]プロパン酸エ
チルエステルと同定された：MS, CI/CH₄; m/z 274 (M+
H) (塩基）、228 (M+H-EtOH), 196(M+H-C₆H 6)。 実施
例１ｂ 2-[1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニリデン]プロパ
ノ−ルの製造 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の550mg(2.0mmol）の2
-[1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニリデン]プロパン
酸エチルエステルの氷冷攪拌溶液にトルエン中の4.0ml
の水素化ジイソピロピルアルミニウム(6.0mmol、1.5M）
を加えた。生じる混合物を更に１時間攪拌し、注意深く
メタノ−ルで０℃で停止させた。溶液を次にエ−テルで
希釈し、10％水酸化ナトリウムで洗浄した。生じるエマ
ルジョンをセライトを通して瀘過し、有機層を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去
し、460mgの油を与えこれは次のスペクトルデ−タ−を
もとにして2-[1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニリデ
ン]プロパノ−ルと同定された：C15H21NOに対して計算
されたＨＲＭＳ：232.1701；実測値：232.1699。 実施例２ 1-(1,5,9-トリメチルデシル)-β-メチル-4-ピペリジン
エタノ−ルの製造 2-[1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニリデン]-エチル
エステルプロパン酸の300mgの試料(12.2mmol）をメタノ
−ル中の塩酸の飽和溶液（HCl/CH₃OH)で処理し、溶媒を
回転蒸発により除去した。生じる残留物を25mlの乾燥エ
タノ−ル中に溶解し、パ−ル水素添加フラスコに移し
た。触媒量の10％パラジウム(C)(101mg)を加え、容器に
50psiで水素を充填した。37時間振盪した後、触媒をセ
ライトを通して瀘過し、溶媒を真空で除去した。生じる
残留物を再度HCl/CH₃OHで処理し、溶媒を真空で除去し
た。生じる塩化水素酸塩を、酢酸ナトリウム(180mg、2.
2mmol）、４オングストロ−ムの分子篩い(2.0g)、およ
び6,10-ジメチル-2-ウンデカノン（300mg、1.5mmol）及
び1mgのブロモクレゾ−ルグリ−ンの20mlの乾燥メタノ
−ル中のものと一緒にした。混合物を還流近くに１時間
温め、冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(138
mg、2.2mmol）を加えた。生じる溶液を30分間還流し、
その時点で薄層クロマトグラフィ−分析は完全な反応完
了を示した。溶媒は真空で除去し、残留物を10％水酸化
ナトリウム(20ml）で希釈した。水層をエ−テル(30ml）
で３回抽出し、一緒した抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を真空で除去すると油が得られ、これを
20mlの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、過剰の水素
化リチウムアルミニウム(10ml、エ−テル中1.0M溶液）
で処理した。30分後反応をフィ−ザ−アンドフィ−ザ−
（上記）の方法に従って停止させ、溶媒を除き、油がえ
られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ−によ
り、まず25％の酢酸エチル：ヘキサン溶液、続いて20％
のメタノ−ル：クロロホルム溶液を溶離剤として使用し
て精製した。メタノ−ル：クロロホルムフラクションを
濃縮すると、247mg（69％収率）の油がえられ、これは
次のスペクトルデ−タ−−を元にして1-(1,5,9-トリメ
チルデシル)-β-メチル-4-ピペリジンエタノ−ルと同定
された：MS, EI/70eV; m/z 325 (M+), 310 (M-CH₃)、17
0（基定）。 実施例３ β-メチル-4-ピペリジンエタノ−ルの製造 50mlの酢酸中の1.5g（5.5mmol）の2-[1-(フェニル-メチ
ル)-4-ピペリジンニリデン]エチルエステルプロパン酸
のパ−ル水素添加フラスコ中の溶液に500mgの10％パラ
ジウム(C)を加えた。容器に水素を50psi充填した。18時
間振盪した後、溶液をセライトを通して瀘過し、溶媒を
真空で除去した。生じる酢酸塩を250mlの丸底フラスコ
中の50mlのジクロロメタン中に溶解した。この溶液に1.
33g(6.1mmol)のジ-5-ブチルジカ−ボネ−ト及びトリエ
チルアミン（５ml）を加えた。30分室温で攪拌した後、
溶媒を除去し残留物をエ−テル(100ml)に溶解した。エ
−テルを２Ｎ ＨＣlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を除去し、10％酢酸エチル／ヘキサンを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィ−によって1.57g
のカルバメ−トが得られた。この物質は即座にテトラヒ
ドロフラン(50ml)中に溶解され、０℃で窒素下で12.0ml
(12.0mmol)のジイソブチルアルミニウムハイドライドで
処理された。溶液を室温に温め、15分間攪拌した。混合
物を次に５℃に冷却し、メタノ−ルの注意深い添加によ
って停止させた。生じるエマルジョンをエ−テル(100m
l)で希釈し、セライトを通して瀘過した。溶媒を除去す
ると960mgの保護されたアルコ−ルが得られた（MS, CI/
CH₄ m/z [M+H]⁺ 244)。上のアルコ−ルを５℃に冷却し
て25mlのトリフルオロ酢酸中に溶解した。二酸化炭素の
発生が完了した後溶媒を除去し、残留物をエ−テル(100
ml)中に溶解し、10％水酸化ナトリウムで洗浄した。塩
基層を続いてエ−テル抽出すると247mgのβ-メチル-4-
ピペリジンエタノ−ルが得られ、これは次のスペクトル
デ−タ−−で同定された：MS, CI/CH₄ m/z [M+H]⁺ 144
(基定）。 実施例４ 4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-(3-メチルブチル)
-1-ピペリジンブタンアミド塩酸塩の製造 50mlの乾燥ベンゼン中の995mg(5.1mmol)のエチル4-ブロ
モブチロエ−ト及び730mg(5.1mmol)のβ-メチル-4-ピペ
リジンエタノ−ルを含有する攪拌溶液に840μl(6.1mmo
l)のトリエチルアミンを加えた。混合物を還流に窒素雰
囲気下で一夜加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、エ−テ
ルを加え、瀘過した。瀘液を10％水酸化ナトリウムで洗
浄し、有機層を集め硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させて4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリジン
ブタン酸エチルエステルを生成物として得た。4-(2-ヒ
ドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリジンブタン酸エチ
ルエステル（1.0g、3.9mmol)を次に850mg(9.8mmol)のイ
ソペンチルアミン及び367mg(3.86mmol)の2-ヒドロキシ
ピリジンと一緒にし、60℃で密封管中で一緒に加熱し
た。反応が完了と判断されたのちに（ガスクロマトグラ
フィ−による）、溶液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して生
成物として4-(-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-3-メチ
ルブチル)-1-ピペリジンブタンアミドを得た。この物質
をエ−テル中に溶解し、無水塩化水素酸で処理し、溶媒
の除去の後、固体を与えこれを再結晶化で精製し、生成
物として4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-(3-メチ
ルブチル)-1-ピペリジンブタンアミド塩酸塩を生成物と
して得た。 実施例５ β-メチル-1-[4-[(3-メチルブチル)アミノ]-ブチル]-4-
ピペリジンエタノ−ル塩酸塩の製造 ０℃で窒素下で100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4-
(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-(3-メチルブチル)-1
-ピペリジンブタンアミド（1.0g、3.3mmolの塩酸塩から
塩基抽出で製造）の攪拌溶液にエ−テル中の水素化リチ
ウムアルミニウム（4.0ml、1.0M）の溶液を注射器から
滴下することによって加えた。生じる混合物を室温で一
夜攪拌し、続いて還流で加熱した。溶液を次に冷却し、
水及び15％の水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応
を停止させた。沈殿を瀘過し、溶媒を蒸発させ生成物を
得た。この物質をエ−テル中に溶解し、無水塩化水素酸
で処理し溶媒の除去の後、固体を与え、これを再結晶で
精製し、β-メチル-1-[4-[(3-メチルブチル)アミノ]-ブ
チル]-4-ピペリジンエタノ−ル塩酸塩を生成物として得
た。 実施例６ 1-(1-イミノ-4-メチルペンチル)-β-メチル-4-ピペリジ
ンエタン−ル塩酸塩の製造 まず4-メチルバレロニトリル（10.0g、0.103モル）及び
メタノ−ル（3.5g、0.11モル）をエチルエ−テル（100m
l）中に溶解し、０℃に冷却し、無水塩化水素酸で飽和
させ、一夜攪拌した。生じる溶液を減圧下で濃縮し、エ
−テルと共にすり砕いた。形成する沈殿を瀘過し、風乾
し、生成物としてメチル 4-メチル-ペンタンイミド酸メ
チルエステル塩酸塩を得た。乾燥メタノ−ル中に1.0g
（7.0mmol）のβ-メチル-4-ピペリジンエタノ−ル及び
1.16g(7.0mmol）の4-メチル-ペンタンイミド酸メチルエ
ステル塩酸塩の混合物を含有する溶液を室温で一夜攪拌
し、溶媒を濃縮し、エ−テルを加えた。生じる沈殿を瀘
過し、1-(1-イミノ-4-メチルペンチル)-β-メチル-4-ピ
ペリジンエタン−ル塩酸塩を得た。 実施例７ N-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-
1-ピペリジンブタンアミド塩酸塩の製造 4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリジンブタン
酸エチルエステル（1.0g、3.9mmol）を854mg（9.8mmo
l）のN-メチルブチルアミン及び367mg（3.86mmol)の2-
ヒドロキシピリジンと一緒にし60℃で密封管中で一緒に
加熱した。反応が完了と判断された後（ガスクロマトグ
ラフィ−）、溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し生成物を
得た。この物質をエ−テル中に溶解し、無水塩化水素酸
で処理し、溶媒を除去した後に、固体を与え、これを再
結晶で精製し、N-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエ
チル)-N-メチル-1-ピペリジンブタンアミド塩酸塩を生
成物として得た。 実施例８ N-[4-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリジニ
ル]ブチル]-4-メチルペンタンアミド塩酸塩の製造 50mlの乾燥ベンゼン中に1.04g（7.0mmol）の4-ブロモブ
チロニトリル及び1.0g(7.0mmol）のβ-メチル-4-プペリ
ジンエタノ−ルを含有している攪拌溶液に1.15ml（8.4m
mol）のトリエチルアミンを加えた。混合物を還流で窒
素雰囲気下で一夜加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、エ
−テルを加え瀘過した。瀘液を10％水酸化ナトリウムで
洗浄し、有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させて4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-ピペリ
ジンブタンニトリルを生成物として得た。氷冷した50ml
の無水テトラヒドロフラン中の4-(2-ヒドロキシ-1-メチ
ルエチル)-1-ピペリジンブタンニトリル（1.0g、4.8mmo
l）の攪拌溶液に窒素雰囲気下でエ−テル中（5.0ml、1.
0M）の水素化リチウムアルミニウムを注射器から滴下し
た。生じる混合物を室温で一夜攪拌し、続いて還流で加
熱した。溶液を次に冷却し、反応を水の添加で停止さ
せ、水及び15％の水酸化ナトリウム溶液の添加で停止さ
せた。沈殿を瀘過し、溶媒を蒸発させ、生成物として1-
(4-アミノブチル)-β-メチル-4-ピペリジンエタノ−ル
を得た。乾燥メタンノ−ル中に1.0g（4.7mmol）の1-(4-
アミノブチル)-β-メチル-4-ピペリジンエタノ−ル及び
1.16g（7.0mmol）の4-メチル-ペンタンイミド酸メチル
エステル塩酸塩の混合物を含有する溶液を室温で一夜攪
拌し、溶媒を濃縮し、エ−テルを加えた。生じる沈殿を
瀘過し、生成物としてN-[4-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチル
エチル)-1-ピペリジニル]ブチル]-4-メチルペンタンイ
ミドアミド塩酸塩を得た。 実施例９ 1-(1-イミノオクチル)-β-メチル-4-ピペリジンエタノ
−ル塩酸塩の製造 シアン化オクチル（10.0g、0.079モル）及びメタノ−ル
（2.56g、0.08モル）を50mlのエチルエ−テル中に溶解
し、０℃に冷却し、無水塩化水素酸で飽和させ、一夜攪
拌した。生じる溶液を減圧下で濃縮し、エ−テルと共に
すり砕いた。形成する沈殿を瀘過し、風乾し、生成物と
してオクタイミド酸メチルエステル塩酸塩を得た。乾燥
メタノ−ル中に1.0g（7.0mmol）のβ-メチル-4-ピペリ
ジンエタノ−ル及び1.36g（7.0mmol）のオクタンイミド
酸メチルエステル塩酸塩の混合物を含有する溶液を室温
で一夜攪拌し、溶媒を濃縮しエ−テルを加えた。生じる
沈殿を瀘過し、乾燥して生成物として1-(1-イミノオク
チル)-β-メチル-4-ピペリジンエタノ−ル塩酸塩を得
た。 実施例１０ 2-[1-(1-トリフルオロメチル)-ウンデシル-4-ピペリジ
ニル]プロパノ−ルの製造マグネシウムブロマイドトリフルオロアセテ−ト(1)の
製造 トリフルオロ酢酸（15g、0.132mmol）及び無水エ−テル
（50ml）を含有する乾燥フラスコに無水エ−テル（50m
l)中のエチルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフ
ラン中の２Ｍ溶液66ml、0.132mmol）の溶液を−５℃で
窒素雰囲気下で加えた。反応を室温に温めた。デカニルマグネシウムブロマイド(2)の製造 マグネシウム（2.64g、0.11mmol）及び無水エ−テル（5
0ml）を含有している乾燥フラスコに無水エ−テル（50m
l）中の1-ブロモ-デカン(24,3g、0.11mmol)の溶液を窒
素雰囲気下で加えた。反応を室温でマグネシウムが溶解
するまで攪拌した。トリフルオロメチル-2-ドデカノン(3)の製造 臭化マグネシウムトリフルオロアセテ−ト(1)を含有す
るフラスコに−５℃で窒素雰囲気下でデカニルマグネシ
ウムブロマイド(2)の溶液を加えた。反応物を室温で１
時間攪拌し、12時間還流し、０℃に冷却し、５Ｎ塩酸
（50ml）の滴下で加水分解した。層を分離し、水性抽出
物を酢酸エチル（2 x 20ml)で抽出し、一緒にした有機
物を冷たい飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次に塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発によって
14.1g の黄色の油が得られ、これを蒸留で精製し、トリ
フルオロメチル-2-ドデカノンを透明な油として与えた
(10.1g、38％）、沸点125℃ @ 0.1mm Hg。¹H-NMR(300 M
Hz, CDCl₃) δ0.85(3H.t), 1.30(14H, br s), 1.65(2H,
m), 2.70(2H, t); ¹⁹F-NMR(CDCL₃) δ-80.02(s); MS(C
I/CH₄) 239 (M+H), 169(M+H -HCF₃)。 エチル2-(4-ピペリジニル)プロピオネ−ト・HCl(4)の製
造 2-[1-(フェニルメチル)-4-[ピペリジニリデン]エチルエ
ステルプロパン酸の300mg（12.2mmol）の試料をメタノ
−ル中の塩化水素酸の飽和溶液で処理し、溶媒を回転蒸
発器で除去した。生じる残留物を25mlの乾燥エタノ−ル
中に溶解しパ−ル水素添加フラスコに移した。触媒量の
10％パラジウム（Ｃ）(101mg）を加え、容器に水素を50
psi充填した。37時間振盪した後、触媒をセライトを通
して瀘過し、溶媒を真空で除去した。生じる残留物を再
度メタノ−ル中の塩化水素酸で処理し、溶媒を真空で除
去し、エチル 2-(4-ピペリジニル)プロピオネ−ト塩酸
(4)を得た。 2-[1-(1-トリフルオロメチル)ウンデシル-4-ピペリジニ
ル]プロパン酸エチルエステル(5)の製造 トリフルオロメチル-2-ドデカノン(3)(4.0g、16.8mmo
l）、エチル 2-(4-ピペリジニル)プロピオネ−ト塩酸塩
（3.17g、15.1mmol）、トリエチルアミン(5g、50.4mmo
l）及び無水塩化メチレン（80ml）を含有する乾燥フラ
スコに10℃で窒素雰囲気下で10分間かけて四塩化チタン
（塩化メチレン中の１Ｍ溶液8.4ml、8.4mmol）を滴下に
より加えた。反応を室温で48時間攪拌し、次に注意深く
ナトリウムシアノボロハイドライド（3.4g、20mlメタノ
−ル中50.4mmol）のメタノ−ル性溶液で注意深く停止さ
せた。反応物を１時間攪拌し、注意深く５Ｎ塩酸でpH１
に調節し、30分間攪拌し、次に５Ｎ水酸化ナトリウムで
pH13にした。所望の生成物を酢酸エチルで抽出し（3 x
75ml）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ
て2-[1-(1-トリフルオロメチル)ウンデシル-4-ピペリジ
ニル]プロピオン酸エチルエステル(5)を得た。 2-[1-(1-トリフルオロメチル)ウンデシル-4-ピペリジニ
ル]プロパノ−ル(6)の製造 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の2-[1-(1-トリフルオ
ロメチル)ウンデシル-4-ピペリジニル]エチルエステル
プロパン酸（779mg、2.0mmol）の氷冷攪拌溶液にトルエ
ン中の水素化ジイソプロピルアルミニウム4.0ml（6.0mm
ol、1.5M）を加えた。生じる混合物をさらに１時間攪拌
し、０℃でメタノ−ルで注意深く停止させた。溶液を次
にエ−テルで希釈し、10％水酸化ナトリウムで洗浄し
た。生じるエマルジョンをセライトとを通して瀘過し、
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
回転蒸発器で除去し2-[1-(1-トリフルオロメチル)ウン
デシル-4-ピペリジニル]-プロパノ−ル(6)を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャ−ロット ルイス バ−ニ− アメリカ合衆国 45212 オハイオ州 シンシナチフェアウェイ ドライブ 6152 (72)発明者 マリオン ダブリュ． ワナマ−カ− アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエストチェスタ− ヘリテイジ ドラ イブ 7187 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｙは-Ａ-(Ａｌｋ₁)-Ｄ-(Ａｌｋ₂)-Ｅ-(Ａｌｋ₃)-
   ＣＨ₃であり、ここでＡは-ＣＨ₂-、 【化２】 であり、Ｄ及びＥはそれぞれ独立に 【化３】 【化４】 又は直接結合であるが、但しＤが 【化５】 群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分であ
   り得ないことを条件とし、そしてＤが 【化６】 群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分であ
   り得ないことを条件とし、そしてまたＡが-ＣＨ(ＣＦ₃)
   であるときは、Ｄ及び／又はＥは 【化７】 群からの部分であり得ないことを条件とし、(Ａｌ
   ｋ₁)、(Ａｌｋ₂)及び(Ａｌｋ₃)はそれぞれ独立に０〜５
   個の炭素原子を含有している直鎖アルキレン部分であ
   り、任意付加的に１から３個までのメチル基で置換され
   てもよいものであり、但しＡｌｋ₂は０個の炭素原子の
   値を有することはあり得ないか又はＡｌｋ₁、(Ａｌ
   ｋ₂)、及び(Ａｌｋ₃)はそれぞれ独立に１〜２個の二重
   結合を有する２〜６個までの炭素原子を含有する直鎖ア
   ルキレン部分であり、任意付加的に１〜３個までのメチ
   ル基で置換されることもあり得、 Ｒ₁は式 【化８】 の基であって、ピペリジン環の３又は４位のいずれかに
   位置し、ここでＲ₃は(Ｃ₁〜Ｃ₃)低級アルキル、Ｒ₄とＲ
   ₅はそれぞれ独立に水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₄)低級アルキルで
   あり、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｒ₂は水素、ヒ
   ドロキシ、又は(Ｃ₁〜Ｃ₄)低級アルキルであり、Ｒ'、
   Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立に水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₄)低
   級アルキルである〕の化合物およびその製薬上受け入れ
   られる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が式 【化９】 の基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-(3
   -メチルブチル)-1-ピペリジンブタンアミド及び製薬上
   受け入れられるその塩である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 β-メチル-1-[4-[(3-メチルブチル)-ア
   ミノ]ブチル]-4-ピペリジンエタノ−ル及び製薬上受け
   入れられるその塩である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 1-(1-イミノ-4-メチルペンチル)-β-メ
   チル-4-ピペリジンエタノ−ル及び製薬上受け入れられ
   るその塩である請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｎ-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエ
   チル)-Ｎ-メチル-1-ピペリジンブタンアミンド及び製薬
   上受け入れられるその塩である請求項１に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｎ−[4-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチ
   ル)-1-ピペリジニル]ブチル]-4-メチル-ペンタンイミド
   アミド及び製薬上受け入れられるその塩である請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 1-(1-イミノオクチル)-β-メチル-4-ピ
   ペリジンエタノ−ル及び製薬上受け入れられるその塩で
   ある請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 1-(1,5,9-トリメチルデシル)-β-メチル
   -4-ピペリジンエタノ−ル及び製薬上受け入れられるそ
   の塩である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 2-[1-(1-トリフルオロメチル)ウンデ
    シル-4-ピペリジニル]プロパノ−ル及び製薬上受け入れ
    られるその塩である請求項１に記載の化合物。