KR100198178B1

KR100198178B1 - 치환 피페리딘 및 그의 콜레스테롤 합성 억제제로서의 용도

Info

Publication number: KR100198178B1
Application number: KR1019910012637A
Authority: KR
Inventors: 레이 맥카티 제임스; 루이스 바르니 샬로트; 더블유. 워너메이커 마리온
Original assignee: 슈테펜엘.네스비트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1990-07-24
Filing date: 1991-07-23
Publication date: 1999-06-15
Also published as: FI913532A; ZA915660B; CA2047389C; NO912875L; EP0468457B1; JP3072923B2; NO912875D0; FI913532A0; PT98424A; KR920002569A; AU638852B2; ES2087186T3; CN1058394A; NZ239023A; EP0468457A1; CA2047389A1; AU8111191A; HU912469D0; IL98919A0; IE912588A1

Abstract

본 발명은 포유 동물 및 진균류에서 콜레스테롤 합성 억제 작용이 있는 신규 치환 피페리딘 화합물군에 관한 것이다.

Description

치환 피페리딘 및 그의 콜레스테롤 합성 억제제로서의 용도

혈관 질환은 뇌, 심장, 신장, 사지 및 기타 생체기관에 영향을 주기 때문에, 미합중국 및 대부분의 서구권에서는 이병률(罹病率) 및 사망률의 주된 원인으로 되어 있다. 이러한 점 때문에, 동맥경화증, 아테롬성동맥결화증 및 지혈증에 대한 정보가 특히 콜레스테롤과 관련하여 많이 알려져 있다. 구체적으로 말하자면, 혈청 중의 고농도 콜레스테롤과 아테롬성동맥경화증 및 그의 합병증의 발병사이에는 상호관계가 있음이 확실히 입증되어 있다. 최근 들어, 혈청 콜레스테롤 농도를 감소시키는 것에 대한 관심이 높아지고 있다. 그러나, 몇몇 연구 결과에 따르면, 음식물 중의 콜레스테롤 함량을 과도하게 감소시킬지라도 혈장 콜레스테롤 감소율은 10 내지 15%로서 그다지 크지 않다고 한다. 따라서, 혈청 콜레스테롤을 좀더 감소시키기 위해서는 체 내에서의 콜레스테롤 합성을 생리적으로 억제시키는 방법을 포함하여 다른 치료 방법이 필요하다고 인식되어 왔다.

효소에 의한 콜레스테롤 생합성은 전체적으로 약 25개의 반응 단계를 필요로 하는 복잡한 과정이다. 그 경로는 3 단계 즉, (1) 아세트산을 메발론산으로 전환시키는 단계, (2) 메발론산을 스쿠알렌으로 전환시키는 단계, 및 (3) 스쿠알렌을 콜레스테롤로 전환시키는 단계로 나눌 수 있다. 상기 콜레스테롤 생합성 과정의 최종 단계에서, 스쿠알렌은 스쿠알렌 모노옥시게나제 (이 효소는 스쿠알렌 에폭시다제라고도 알려져 있음)가 촉매하는 산화반응에 의해 스쿠알렌 2,3-에폭시드로 전환된다. 이어서, 스쿠알렌 2,3-에폭시드는 고리화하여 라노스테롤로 전환되는데, 이 라노스테롤은 최초로 생성된 스테롤이다.

2,3-옥시도스쿠알렌이 고리화하여 라노스테롤로 전환되는 반응은 동물에서의 콜레스테롤 생합성에 있어서 중요한 반응이다. 이 고리화반응은 마이크로좀 효소인 2,3-옥시도스쿠알렌 라노스테롤시클라제에 의해 촉매된다. 이에 대해서는 문헌[The Journal of Biological Chemistry 제 261권 제15039-15044페이지 (1986)에 기재된, 테일러(Taylor), 프레드릭 알.(Frederick R.), 칸더트쉬(Kandutsch), 앤드루 에이.(Andrew A.), 게이엔(Gayen), 아푸르바 케이.(Apurba K.), 넬슨(Nelson), 제임스 에이.(James A.), 넬슨(Nelson), 샤론 에스. (Scharon S.), 피르와 (Phirwa), 셀로카 (Seloka), 스펜서 (Spencer) 및 토마스 에이. (Thomas A.)의 24, 25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutary-Co A Reductase]을 참조할 수 있으며, 본 명세서에서는 이 문헌을 참고하였다.

또한, 최근에는 알릴아민과 같은 몇몇 화합물이 진균류의 스쿠알렌 에폭시다제에 대한 억제제로서 효능이 있다고 보고되어 있다. 진균 감염(진균증)은 전세계적으로 발견되고 있다. 현재로서는, 극소수의 화합물군만이 진균증 치료를 위한 화학요법의 요건을 만족시키므로, 새로운 형태의 활성물질 발견을 위한 연구가 치료학적으로 매우 중요하다[참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 제26권 (1987) 제320-328 페이지에 기재된, 스투쯔(Stutz) 및 안톤(Anton)의 Allylamine Derivatives-A New Class of Active Substances in Antifungal Chemotherapy]. 동물의 스쿠알렌 에폭시다제에 대한 억제제로서 이용되는 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 합성 억제에 의한 진균감염 치료에 있어서 유용하다고 믿어진다.

본 발명은 하기 일반식(A)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

[상기 식에서, Y는이고, A는또는이고, D 및 E는 각각 독립적으로 이거나 또는 직접 결합이며; 단, D가또는로 이루어지는 군 중에서 선택되는 잔기인 경우에 E는 D와 동일한 군 중에서 선택되는 잔기일 수 없고, D가또는로 이루어지는 군 중에서 선택되는 잔기인 경우에 E는 D와 동일한 군 중에서 선택되는 잔기일 수 없으며, A가 -CH(CF3)인 경우에 D 및(또는) E는 또는로 이루어지는 군 중에서 선택되는 잔기일 수 없고, (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 메틸기에 의해 치환될 수 있는 탄소원자수 0 내지 5의 직쇄 알칼렌 잔기이지만, (A1K₂)의 탄소원자수가 0일 수 없는 것이거나; 또는 (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고, 이중결합수가 1 내지 2인 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 알케닐렌 잔기이고, R₁은 식의 기로서, 피페리딘 고리의 제3 또는 4위에 위치하고, R₃은 (C_1-C₄) 저급 알킬이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄) 저급 알킬이고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R₂는 수소, 히드록시 또는 (C₁-C₃) 저급 알킬이고, R', R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄) 저급알킬이다.]

본 발명의 바람직한 실시태양은 일반식(A)에서 R₁이 식의 기인 화합물이다.

본 명세서에서, (a) 알킬렌이라는 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 의미하고, (b) 알케닐렌이라는 용어는 상기 각 알킬렌이 그 사슬에 1 또는 2개의 이중결합을 가지는 것을 의미하고, (c) (C₁-C₃) 저급 알길이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필을 의미하고, (d) (C₁-C₄) 저급 알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.

또한, 치환체 R₂는 피페리딘 고리의 제 2 내지 6위 중에서 R₁이 존재하는 위치를 제외한 어느 한 위치에 존재할 수 있다. 치환체 R₂가 수소가 아닌 경우, 피페리딘 고리 둘레에서 이러한 독립적인 치환은 최대로 3개 있을 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법에 의해 제조된다. 후술하는 바와 같이, 본 발명의 모든 최종 생성물의 합성은 중간체(a)의 합성으로부터 출발한다.

[3- 및 4- 치환 피페리딘 중간체의 제조]

하기 반응도식 A에 나타낸 바와 같이, 중간체(a) (여기서, R₁및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같음)는 다음과 같이 제조할 수 있다.

먼저, 적당한 알킬 포스포네이트(1) [여기서, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R₃은 (C₁-C₄) 저급 알킬임]을 3 또는 4-피페리디논(2)와 반응시켜 중간체인 치환 피페리딘(3)을 생성시키는 위티그반응이 수행된다. 상기 화합물(1) 및 (2)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

피페리디논(2)는 질소가 존재하는 위치에서 보호기(PG)를 가지고 있다. 이러한 보호기로서 적절한 것은 당업계에 공지되어 있고, 벤질, 벤질옥시, P-메톡시벤질 및 기타 보호기를 열거할 수 있지만, 이와 같이 열거한 것들에만 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 알킬포스포네이트(1)은 그의 R₃및 n의 정의가 최종 생성물에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 상기 반응도식에서는 알킬포스포네이트(1)로서 트리에틸 에스테르를 이용하지만, 예를 들면 메틸 에스테르, 프로필 에스테르 또는 이소프로필 에스테르와 같은 다른 알킬 에스테르도 이용할 수 있으며, 또한 이와 같이 열거한 것들에만 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

알킬 포스포네이트(1)을 테트라히드로푸란(THF)와 같은 비양성자성 무수 용매 중에 용해시키고, 이 용액에 n-부틸 리튬을 헥산 중에 용해시킨 용액 또는 유사한 염기성 시약을 거의 동일한 몰량으로 저온(-78℃)에서 첨가한다. THF 중에 적당한 피페리디논(2)를 용해시킨 용액을 상기 반응 혼합물에 알킬포스포네이트(1)과 거의 동일한 몰비로 첨가하였다. 피페리디논(2)는 그의 카르보닐 산소가 최종 생성물에서 요구하는 치환 위치와 동일한 즉, 제3 또는 4위에 존재하는 것으로 선택한다. 이 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 바람직하게는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행한다. 중간체(3)은 당업계에 공지된 기술에 의해 용액으로부터 분리시키고, 정제시킬 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액으로 희석시키고, 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 조 오일을 얻는다. 이 조 오일은 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다.

이어서, 상기와 같이 정제시킨 중가체 치환 피페리딘 (3)은 다음과 같은 2단계 반응에 의하여 중간체(a) (여기서, R₁은 상기 정의와 동일함)로 환원된다. 이 환원 반응은 3가지 결과를 낳는다. 즉, 피페리딘에 결합된 탄소 이중결합을 수소첨가시키고, 말단 에스테르를 -CH₂OH로 환원시키며, 피페리딘 고리의 질소로부터 보호기를 제거시킨다. 먼저, 중간체(3)을 예를 들면 메탄올 중의 염산 포화용액으로 처리하여 대응하는 산 부가염으로 전환시킨 후, 용매를 제거한다. 환원 반응은 당업계에 공지된 기술에 의하여 수행된다. 예를 들면, 그 잔분을 무수 에탄올 중에 용해시키고, 수소 첨가용 파르(Parr) 플라스크에 옮긴다. 이 용기에 촉매량의 10% 팔라듐(Pd/C)을 첨가한 후, 수소로 3.4기압 (50psi)까지 충전시킨다. 수 시간 동안 진탕시킨 후, 예를 들면 셀라이트(Celite)를 이용하여 촉매를 여과시키고, 용매를 진공 중에서 제거시킨다. 용매를 제거시킨 후, 그 잔분을 10% 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다.

그 결과 얻은 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 추출시킨다. 예를 들면, 수성층을 에테르로 추출시키고, 그 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 진공 중에서 용매를 제거하여 오일을 얻은 후, 이 오일을 무수 THF 중에 용해시키고, 이 용액을 과량의 수소화알루미늄리튬(LAH)으로 처리한다. 문헌 [Fieser Fieser 제1권 제584페이지]에 기재된 방법과 같은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 반응물을 급랭시키고, 용매를 제거하여 오일을 얻어서, 이 오일을 당업계에 공지된 기술에 의하여 정제시킨다. 예를 들면, 용출제로서 25% 에틸 아세티이트 : 헥상 용액, 20% 메탄올 : 클로로포름 용액 순으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제시킬 수 있다. 메탄올:클로로포름 분획을 농축시켜 목적 생성물인 중간체 (a)를 얻는다.

[반응도식 I]

다음 반응도식에 의해 상기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, A가또는이고, (A1K₃)이 탄소원자수 0인 알킬렌잔기이고, E가 직접 결합이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R이 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물을 나타낸다.

상기 반응도식에서 제1 단계는 브로모알킬 에스테르 화합물(1)을 이용하여 피페리딘 중간체(a)를 N-알킬화시키는 것이다. 상기 반응도식 및 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용되는 Br이라는 약어는 브롬을 의미한다. 그러나, 클로로알킬 에스테르 화합물도 이용할 수 있다. 중간체(a)는 R₁및 R₂(각각의 정의는 상기와 같음)에 의해 치환된다. 메틸 에스테르, n-프로필에스테르 또는 이소프로필에스테르와 같은, 에틸(Et) 에스테르 이외의 에스테르도 사용할 수 있다.

적당한 출발 화합물은 브로모알킬 에스테르(1) (여기서, A 및 (A1K₁)의 정의는 최종 생성물(I)에서 요구하는 정의와 동일함) 및 중간체(a) (여기서, R₁및 R₂정의는 최종 생성물(I)에서 요구하는 정의와 동일함)이다. 화합물(1)은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의하여 용이하게 제조할 수 있다.

알킬화 반응은 당업계에 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 대표적인 예로는, 브로모알킬 에스테르(1) 및 중간체(a)를 약 1;2의 몰비로 벤젠과 같은 용매 중에서 혼합시키고, 이 반응 혼합물을 불활성 분위기하 환류온도에서 약 16시간 동안 가열시킨다. 별법으로서는, 브로모알킬 에스테르(1), 중간체(a) 및 트리에틸아민을 동일한 몰량으로 혼합시킬 수도 있다. 이어서, 반응 혼합물로부터 중간체(I)를 회수하여, 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킨다. 예를 들면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 에테르에 용해시켜, 여과시킴으로써 중간체(I)을 얻으며, 이 중간체(I)은 플래쉬 크로마토그래피법에 의해 정제시킬 수 있다.

상기 반응도식에서 제2 단계는 중간체(I)과 치환 아민(2) 사이의 아미드화 반응이다. 화합물(2)는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 치환 아민(2)는 그의 R 및 (A1K₂)의 정의가 최종 생성물(I)의 R 및 (A1K₂)의 정의와 동일한 것으로 선택한다. 2-히드록시피리딘 존재 하에 치환 아민(2) 및 중간체(I)을 1:1 내지 2:1의 몰비로 접촉시키고, 약 60℃에서 수시간 동안 가열시킨다. 이 결과 얻은 용액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출시켜, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 이 결과 얻은 최종 생성물은 플래쉬 크로마토그래피법과 같은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 더 정제시킨다.

[반응도식 II]

상기와 같이 제조되고 정의되는 일반식(I)의 아미드는 다음과 같은 방법에 의하여 대응하는 아민(II)로 환원시킬 수 있다.

일반식(II)의 화합물을 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, A가또는이고, E가 직접 결합이고, (A1K₃)이 탄소원자수 0의 알킬렌 잔기이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R은 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

반응도식 I의 방법으로 제조된 아미드를 THF 중에 용해시킨다. 이 용액을 약 10℃까지 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬(LAH)과 같은 환원제를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 예를 들면 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 환류 온도에서 가열시킨다.

이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고, 문헌[Fiser Fiser 제1권 제584페이지]에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 급랭시킨다. 이 결과 얻은 오일은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이 오일을 에테르 중에 용해시켜, 여과시키고, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시켜, 예를 들면 에틸 아세테이트/이소프로필 알코올 중에서 재결정 시킴으로써 일반식(II)의 최종 생성물을 얻는다.

[반응도식 III]

별법으로서, 상기와 같이 제조되고 정의되는 일반식(I)의 아미드는 다음과 같은 방법에 의하여 일반식(III)의 대응하는 아미딘으로 전환시킬 수 있다.

일반식(III)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, A가또는이고, (A1K₃)이 탄소원자수 0의 알킬렌 부분이고, E가 직접 결함이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R은 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

일반식(I)의 아미드를 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Et₃OBF₄)와 반응시킨 후, 식 R'-NH₂의 아민을 첨가한다. 이 아민은 그의 R' 정의가 최종 생성물(III)에서 요구하는 R' 정의화 동일한 것으로 선택한다.

반응도식 I에 의해 제조된 아미드를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 아미드(I)과 거의 동일한 몰량으로 사용하여 상기 용액을 처리하고, 이 용액을 바람직한 치환 아민 과량으로 다시 처리한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 환류 온도에서 가열시킨다.

이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액으로 급랭시키고, 유기 용매로 추출시킨 후, 황산마그네슘과 같은 건조제 상에서 건조시켜, 감압 하에서 농축시킨다. 이 결과 얻은 오일은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이 오일을 에테르에 용해시켜, 여과시키고, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시켜, 예를 들면 에틸 아세테이트/이소프로필 알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식(III)의 최종 생성물을 얻는다.

[반응도식 IV]

다음 반응도식에 의해 일반식(IV)의 아미딘을 제조할 수 있다.

일반식(IV)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, A가또는, (A1K₃)이 탄소원자수 0의 알킬렌 잔기이고, E가 직접 결합이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R은 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

상기 반응도식 IV에서 제1 단계는 알킬니트릴(1) (여기서, (A1K₂)의 정의는 최종 생성물 (IV)에서 요구하는 (A1K₂) 정의와 동일함)을 이미데이트 에스테르(3)으로 전환시키는 피너 (Pinner)반응이다. 화합물(1)은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 알킬니트릴(1) 및 메탄올(2)와 같은 적당한 알코올을 거의 동일한 몰량으로 에틸에테르와 같은 용매 중에서 혼합시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, 염산으로 포화시켜, 0℃내지 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 이미 데이트 에스테르(3)을 감압하에서 농축시키고, 에테르를 이용한 처리법, 여과법 및 공기 건조법과 같은 표준 방법에 의해 정제시킬 수 있다. 이어서, 이 결과 얻은 염을 그와 동일한 몰량의 적당한 N-치환 알킬아민 피페리딘 (중간체 (III)) 와 혼합시켜 아미딘 생성 반응을 수행한다.

중간체 (II)는 다음 반응도식 (IVA)에 의해 제조할 수 있다.

[반응도식 IVA]

중간체 (a)는 그의 R₁및 R₂정의가 최종 생성물 (II)에서 요구하는 R₁및 R₂정의와 동일한 것으로 선택하고, 브로모알킬시아노 화합물(1')은 그의 A 및 (A1K₁)의 정의가 최종 생성물 (II)에서 요구하는 정의와 동일한 것을 선택한다. 화합물(1')은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 반응 물질을 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 촉매량의 요오드화나트륨과 혼합시키고, 환류 온도에서 가열시킨다. 이 반응 혼합물을 에테르와 중탄산나트륨 사이에 분배시킴으로써 알킬시아노 피페리딘 생성물(2')을 단리시킨다.

이어서, 알킬시아노 피페리딘(2')에 그와 거의 동일한 몰량의 수소화알루미늄리툼 분말이 용해된 테트라히드로푸란 용액을 적가하면서 혼합시킨다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시키고, 물 및 수산화나트륨으로 급랭시켜, 여과시키고, 세척시켜, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킴으로써 중간체(II)를 얻는다.

이어서, 중간체(II)와 이미데이트 에스테르 염산염 (3)을 거의 동일한 몰량으로 혼합시키고, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 일반식 (IV)의 최종 생성물은 예를 들면 에틸 아세테이트/ 이소프로필 알코올로부터 재결정시키는 방법과 같은 표준 기술에 의해 정제시킴으로써 얻을 수 있다.

[반응도식 V]

상기한 바와 같이 제조되고 정의되는 일반식(IV)의 아미딘을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 가수분해시킴으로써 일반식(V)의 아미디를 제조할 수 있다.

반응도식 일반식(V)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, A가또는이고, (A1K₃)이 탄소원자수 0의 알킬렌 잔기이고, E가 직접 결함이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R이 일반식(A)에서 정의한 바와 같 은 화합물이다. 일반식(V)의 최종 생성물을 그의 염산염의 형태로서 여과에 의해 수거하고 공기 건조시킨다.

[반응도식 VI]

상기한 바와 같이 제조되고 정의되는 일반식(V)의 아미드를 트리에틸옥소튬 테트라플루오로보레이트와 같은 알킬화제로 처리한 후, 식 H₂NR'의 치환 아민 과량을 도입하여 일반식(VI)의 치환 아미딘을 얻는다.

일반식(VI)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, A가또는이고, (A1K₃)이 탄소원자수 0의 알킬렌 잔기이고, E가 직접 결함이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R이 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다. 식 H₂NR'의 아민은 그의 R'정의가 최종 생성물 (VI)에서 요구하는 R' 정의와 동일한 것으로 선택한다. 일반식 (VI)의 최종 생성물은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이 결과 얻은 오일을 에테르 중에 용해시켜, 여과시키고, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시키고, 예를 들면 에틸아세테이트/이소프로필 알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식(VI)의 최종 생성물을 얻는다.

상기 생성물 이외에, 후술하는 반응도식에 의하여 알킬 측쇄가 아민과 아미드, 아민과 아미딘 또는 아미드와 아미딘을 포함 할 수 있는 복잡한 화합물을 제조할 수 있다.

[반응도식 VII]

다음 반응도식 VII에 의해 일반식(VII)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식(VII)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R, R', R₁및 R₂가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

중간체 (I)은 상기 반응도식 (I)에 기재된 방법으로 제조한다. 이어서, 2-히드록시피리딘 존재하에 중간체(I)과 디아민(1)을 약 1:1 내지 1:2의 몰비로 접촉시킨다. 디아민 화합물 (1)은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업계에 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 디아민 화합물 (1)은 그의 R', R, (A1K₂) 및 (A1K₃) 정의가 최종 생성물 (VII)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 60℃까지 가열시킨다.

이 결과 얻은 일반식(VII)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 추출시키고, 정제시킬 수 있다. 이 오일을 에테르 중에 용해시키고, 여과하여, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시키고, 예를 들면 에틸아세티이트/이소프로필알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식(VII)의 최종 생성물을 얻는다.

[반응도식 VIII]

상기한 바와 같이 제조되고 정의되는 일반식(VII)의 화합물을 트리에틸옥소튬 테트라플루오로보레이트와 같은 알킬화제로 처리한 후, 식 H₂NR'의 치환 아민을 과량으로 첨가하여 일반식(VIII)의 화합물을 얻는다.

일반식(VIII)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R, R', R₁및 R₂가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

식 H₂NR'의 아민은 그의 R' 정의가 최종 생성물 (VII)에서 요구하는 R' 정의와 동일한 것으로 선택한다. 반응도식 VII에 의해 제조되는 아미드를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 용액을 거의 동일한 몰량의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리한 후, 바람직한 치환 아민 과량으로 다시 처리한다. 일반식(VII)의 최종 생성물은 당업계에서 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 후, 환류 온도에서 가열 시킨다. 이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액으로 급랭시키고, 유기 용매로 추출시켜, 황산마그네슘과 같은 건조제 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 이 결과 얻은 오일은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이어서, 이 오일을 에테르 중에 용해시키고, 여과하여, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하여, 예를 들면 에틸아세테이트/이소프로필알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식(VIII)의 최종 생성물을 얻는다.

[반응도식 IX]

다음과 같은 방법에 의해 일반식(IX)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식(IX)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R, R', R₁및 R₂가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

반응도식 IX에서 제1 단계는 반응도식 IVA에 의해 제조되는 N-치환 피페리딘(중간체 II)를 브로모알킬 에스테르(1)을 이용하여 N-알킬화시키는 것이다. 적당한 출발물질은 브로모알킬 에스테르(1) (여기서, (A1K₂)의 정의는 최종 생성물 (IX)에서 요구하는 정의와 동일함) 및 치환 피페리딘 (중간체 II) (여기서, R', A 및 (A1K₁)의 정의는 최종 생성물에서 요구하는 정의와 동일함)이다. 브로모알킬에스테르(1)은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

일킬화 반응은 당업계에 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 대표적인 예로는, 브로모알킬 에스테르(1) 및 중간체(II)를 약 1:2의 몰비로 벤젠과 같은 용매 중에서 혼합시키고, 이 반응 혼합물을 불활성 분위기하 환류온도에서 수 시간 동안 가열시킨다. 별법으로서는, 브로모알킬 에스테르(1), 중간체(II) 및 트리에틸아민을 동일한 몰량으로 혼합시킬 수도 있다. 이어서, 반응 혼합물로부터 중간체(II)을 회수하여, 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킨다. 예를 들면 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 에테르에 용해시켜, 여과시킴으로써 중간체(III)을 얻는다.

상기 반응도식에서 제2 단계는 중간체(III)과 치환 아민@2) 사이의 아미드화 반응이다. 치환 아민(2)는 그의 R 및 (A1K₃) 정의가 최종 생성물(IX)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 치환 아민(2)은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 2-히드록시피리딘 존재하에 치환 아민(2) 및 중간체(III)을 약 1:1 내지 1:2의 몰비로 접촉시키고, 60℃에서 수 시간 동안 가열시킨다. 이 결과 얻은 생성물을 당업계에 공지된 기술에 의해 추출시키고 정제시킬 수 있다. 이 결과 얻은 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켜, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 이 결과 얻은 최종 생성물을 플래쉬 크로마토그래피법과 같은 당업계에 공지된 크로마토그래피법에 의해 더 정제시킨다.

[반응도식 X]

상기한 바와 같이 제조되고 정의되는 일반식(IX)의 화합물을 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킨 후, 식 R'-H₂NR'의 아민으로 다시 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 제조함으로써 대응하는 아미딘으로 전환시킬 수 있다.

일반식(X)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R', R, R', R₁및 R₂가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다. 아민은 그의 R' 정의가 최종 생성물(X)에서 요구하는 R' 정의와 동일한 것으로 선택한다. 반응도식 IX에 의해 제조되는 아미드를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 아미드와 거의 동일한 몰량의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리한 후, 바람직한 치환 아민을 과량으로 사용하여 다시 처리한다. 일반식(X)의 최종 생성물은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다.

마찬가지로, 본 발명의 기타 다른 복잡한 화합물은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.

[반응도식 XI]

다음 반응도식 XI에 의해 일반식(XI)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(XI)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R', R, R₁및 R₂가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

상기 반응도식에서 제1 단계는 브로모알킬에스테르 (1)을 이용하여 적당한 치환 아민 (2)를 N-알킬화시키는 것이다. 적당한 출발 물질은 브로모알킬 에스테르(1) (여기서, (A1K₂)의 정의는 최종 생성물 (XI)에서 요구하는 (AlK₂)정의와 동일함) 및 치환 알킬 아민(2) (여기서, R' 및 (A1K₃)의 정의는 최종 생성물 (XI)에서 요구하는 정의와 동일함)이다. 화합물(1) 및 (2)는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 당업계에 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 대표적인 예로는, 브로모알킬 에스테르(1) 및 치환 아민 (2)를 약 1:2의 몰비로 벤젠과 같은 용매 중에서 혼합시키고, 이 반응 혼합물을 불활성 분위기하 환류온도에서 수 시간 동안 가열시킨다. 별법으로서는, 브로모알킬 에스테르(1), 치환 알킬 아민(2) 및 트리에틸아민을 동일한 몰량으로 혼합시킬 수도 있다. 이어서, 반응 혼합물로부터 알킬아민 에스테르(3)을 회수하여 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킨다. 예를 들면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 에테르에 용해시켜, 여과시킴으로써 알킬아민 에스테르(3)을 얻는다.

상기 반응도식에서 제2 단계는 알킬 아민 에스테르 (3)과 중간체(II) 사이의 아미드화 반응이다. 반응도 IVA에 의해 제조되는 중간체 (II)는 그의 R₁, R₂, R 및 (A1K₁)의 정의가 최종 생성물(XI)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다.

2-히드록시피리딘 존재 하에 중간체(II)와 알킬아민 에스테르(3)을 약 1:1 내지 2:1의 몰비로 접촉시키고, 약 60℃에서 약 72 시간 동안 가열시켜 일반식 (XI)의 화합물을 얻는다.

이어서, 상기 최종 생성물을 당업계에 공지된 기술에 의해 추출시키고 정제시킬 수 있다. 이 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켜, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 이 결과 얻은 최종 생성물을 플래쉬 크로마토그래피법과 같은 당업계에 공지된 크로마토그래피법에 의해 더 정제시킬 수 있다.

[반응도식 XII]

상기한 바와 같이 제조되고 정의되는 일반식(XI)의 아미드를 식 H₂NR'의 아민과 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식(XII)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 D가이고, E가이고, A가또는이고, (A1K₃)이 탄소원자수 0의 알킬렌 부분이고, (A1K₁), (A1K₂), R₁, R₂및 R이 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

상기 아민은 그의 R' 정의가 최종 생성물 (VII)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 반응도식 XI에 의해 제조되는 아미드를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 아미드와 거의 동일한 몰량의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리한 후, 바람직한 치환 아민을 과량으로 사용하여 다시 처리한다. 일반적으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 후, 환류온도까지 가열시킨다. 이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 수산화 나트륨으로 급랭시켜, 황산마그네슘과 같은 건조제 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다.

이 결과 얻은 오일을 당업계 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이 오일을 에테르 중에 용해시키고, 여과시켜, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/이소프로필알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식 (XII)의 최종 생성물을 얻을 수 있다.

일반식(XII) 및 (XIV)의 화합물을 다음 반응도식들에 의해 제조할 수 있다.

[반응도식 XIII]

다음과 같은 방법에 의해 일반식(XIII)의 아민 및 아미드 모두를 가지는 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(XIII)의 화합물은 일반식 (A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R', R, R₁및 R₂가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

상기 반응도식에서 제1 단계는 아미노알코올(1)로 산클로라이드(2)를 아미드화시키는 것이다. 산 클로라이드(2)와 아미노알코올(1)은 그들의 R, (A1K₂) 및 (A1K₃)의 정의가 최종 생성물(XIII)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 화합물(1) 및 (2)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 불활성 분위기 하 0 내지 10℃에서 염화메틸렌 중에서 상기 반응 물질을 거의 동일한 몰량으로 혼합시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물로부터 생성물(3)을 회수하고, 당업계에 공지된 기술 (예 : 플래쉬 크로마토그래피법)에 의해 정제시킨다.

상기 반응도식에서 제2단계는 당업계에 공지된 기술에 의해 알코올(3)을 0-토실화시켜 토실레이트(4)를 제공하는 것이다.

상기 반응도식에서 제3단계는 반응도식IVA에 의해 제조되는 중간체(II)를 이용하여 토실레이트(4)를 N-알킬회시키는 것이다. 중간체(II)는 그의 R₁, R₂, A, (A1K₁) 및 R'의 정의가 최종 생성물(XII)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 반응물질을 벤젠과 같은 용매 중에서 약 1;1 내지 1:2의 몰비로 혼합시키고, 불활성 분위기 하 환류온도에서 약 16시간 동안 가열시킨다. 이 결과 얻은 생성물은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 이 결과 얻은 오일은 에테르 중에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 여과하여, 무수 염산으로 처리할 수 있다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하여, 예를 들면 에틸아세테이트/이소프로필 알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식(XIII)의 최종 생성물을 염산염으로서 얻는다.

[반응도식 XIV]

상기한 바와 같이 제조되고 정의되는 일반식(XIII)의 화합물을 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 식 H₂NR'의 아민과 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물을 얻을 수 있다.

일반식(XIV)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중 A가또는이고, D가이고, E가이고, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), R₁, R₂, R', R 및 R' 의 정의가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물을 나타낸다. 식 H₂NR'의 아민은 그의 R' 정의가 최종 생성물 (XIV)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다.

반응도식XIII에 의해 제조되는 아미드를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 아미드와 거의 동일한 몰량의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보에리트로 상기 용액을 처리한 후, 바람직한 치환 아민을 과량으로 사용하여 다시 처리한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 후, 환류 온도까지 가열시킨다. 이 결과 얻은 생성물은 당업계에 공지된 기술에 의해 추출시키고, 정제시킬 수 있다. 이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 수산화나트륨으로 급랭시키고, 황산마그네슘과 같은 건조제 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 이 결과 얻은 오일을 에테르 중에 용해시키고, 여과하여, 무수 염산으로 처리한다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하여, 에틸 아세테이트/이소프로필 알코올 중에서 재결정시킴으로써 일반식(XIV)의 최종 생성물을 얻는다.

[반응도식 XV]

다음 반응도식에 의해 일반식(XV)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(XV)의 화합물은 일반식(A)의 화합물 중에서 A가이고, D 및 E가 모두 직접 결합을 나타내고, (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)이 (A1K_X) (여기서, X는 1 내지 18의 정수임)로 나타내어지는 화합물을 나타낸다.

상기 반응도식에서 제 1단계는 알킬 시아나이드(1)과 메탄올(2)와 같은 적당한 알코올 사이에서 일어나는 피너 반응이다. 적당한 출발물질은 알킬 사아나이드(1) (여기서, (A1K_X)는 최종 생성물(XV)에서 요구하는 정의와 동일함)이다. 화합물(1)은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 입수 가능한 물질을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.

피너 반응은 당업계에 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 일반적으로, 알킬 시아나이드(1) 및 적당한 알코올(2)를 거의 동일한 몰량으로 에테르와 같은 용매 중에서 접촉시킨다. 이 시약들을 혼합시키고, 약 0℃까지 냉각시킨 후, 포화될 때 까지 염산과 같은 산을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시킨다.

상기 반응에 의해 제조되는 이미데이트 에스테르 염산염(3)을 상기 반응 혼합물로부터 회수하여, 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킨다. 예를 들면, 이 결과 얻은 침전물을 감압 하에서 농축시키고, 에테르로 처리하여, 여과시키고, 공기 건조시킴으로써 이미데이트 에스테르(3)을 염산염으로서 얻는다.

상기 반응도식에서 제2단계는 아미드화 반응을 수행하는 것이다. 상기 생성물 및 반응도식 A로부터 제조되는 중간체 (a)를 거의 동일한 몰량으로 메탄올 중에서 혼합시키고, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다.

당업계에 공지된 기술에 의해 최종 생성물을 회수하여, 정제시킬 수 있다. 예를 들면, 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에테르로 처리하여, 생성된 고체 생성물을 진공여과법에 의해 모으고, 이것을 에테르로 세척하여, 공기 건조시킴으로써 일반식(XV)의 최종 생성물을 얻는다.

[반응도식 XVI]

다음과 같은 방법에 의해 일반식(XVI)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(XVI)의 화합물은 일반식 (A)의 화합물 중 A가 -CHX(여기서, X는 수소 또는 -CH₃임)이고, D 및 E가 직접 결합인 화합물을 나타낸다.

중간체(a)는 반응도식 A에 기재된 방법으로 제조된다. 중간체(a)는 그의 R₁및 R₂가 최종 생성물(XVI)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 알데히드 또는 케톤(1)은 그의 X, (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)의 정의가 최종 생성물(XVI)에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 화합물(1)은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 입수가능한 물질을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.

중간체(a)를 메탄올 중에서 염산으로 처리하고, 용매를 진공중에서 제거한다. 이 결과 얻은 염산염을의 분자체와 거의 동일한 몰량의 바람직한 알데히드 또는 케톤(1)과 함께 아세트산나트륨을 약 1:2의 몰비로 혼합시킨다. 무수 메탄올 중의 브로모크레졸 그린 1mg을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도 근처에 도달할 때까지 약 1시간 동안 승온시키고, 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로히드리드를 중간체 (a)와의 몰비가 약 2:1이 되는 양으로 첨가한다. 이 결과 얻은 용액을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완결이 확인될때까지 환류시킨다.

일반식(XVI)의 바람직한 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 추출시키고, 정제시킬 수 있다. 예를 들면, 용매를 진공 중에서 제거시키고, 그 잔분을 10% 수산화나트륨수용액으로 희석시킨다. 수성층을 에테르로 추출시키고, 그 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 이 생성물을 당업계에 공지된 크로마토그래피법에 의해 정제시킬 수 있다.

[반응도식 XVII]

다음과 같은 방법에 의해 일반식(XVII)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(XVII)의 화합물은 일반식 (A)의 화합물 중에서 A가 -CH(CH₃)-이고, R₁, R₂, R', R, R', D, E, (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)의 정의가 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

먼저, 3- 또는 4- 치환 피페리디닐리덴 프로피오네이트(1)은 반응도식 A에 기재된 방법으로 제조한다(반응도식 A의 화합물(3)). 먼저, 치환 피페리딘(1)을 염산 포화용액과 같은 적당한 산으로 처리하여 보호기(PG)를 제거하고 올레핀을 환원시킨 후, 진공 중에서 용매를 제거한다. 이 결과 얻은 잔분을 무수 에탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 수소 첨가용 플라스크에 옮긴다. 이 용기에 촉매량의 10% 팔라듐(10% Pd/C)을 첨가한 후, 약 3.4 기압(50 psi)에 도달할때 까지 수소로 충전시킨다. 수 시간 동안 진탕시킨 후, 예를 들면, 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과시키고, 진공 중에서 용매를 제거하여 3- 또는 4- 치환 피페리디닐 프로피오네이트의 염산염 (2)를 얻는다. 이어서, 3- 또는 4- 치환 피페리디닐 프로피오네이트의 염산염(2)를 화합물(3)과 같은 트리플루오로메틸 케톤과 반응시킨다. 이 트리플루오로메틸케톤(3)은 하기 반응도식 (XVIIA)에 의해 제조된다.

반응도식 XVIIA에서, (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), D 및 E는 상기 일반식(A)에서 정의한 바와 같지만, 단 D 또는 E는 또는은 아니다.

먼저, 마그네슘 브로마이드 트리플루오로아세테이트(2')은 반응도식 XVIIA1에 의해 제조된다. 무수 에테르와 같은 적당한 유기용매 중에 용해시킨 트리플루오로아세트산(1') 용액에, 질소 분위기하 저온(-5℃)에서 무수 에테르 중에 용해시킨 에틸마그네슘 브로마이드(EtMgBr)와 같은그리냐르 시약을 거의 동일한 몰량으로 첨가한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨다.

다음으로, 바람직한 알킬마그네슘 브로마이드(4')을 반응도식 XVIIA2에 의해 제조한다. 적당한 알킬브로마이드(3')은 그의 (A1K₁), (A1K₂), (A1K₃), D 및 E의 정의가 최종 생성물(4')에서 요구하는 정의와 동일한 것으로 선택한다. 알킬브로마이드(3')은 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 무수 에테르 중에 용해시킨 알킬브로마이드(3') 용액을 무수 에테르 중의 마그네슘에 첨가한다 (이 경우, 알킬브로마이드(3')과 마그네슘의 몰량은 동일함). 이 반응 혼합물을 마그네슘이 용해될 때까지 실온에서 교반시킨다.

마그네슘 브로마이드 트리플루오로아세테이트(2')을 함유하는 플라스크에 상기 알킬마그네슘 브로마이드(4')을 거의 동일한 몰량으로 질소 분위기하 저온(-5℃)에서 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반시키고, 수 시간 동안 환류시켜, 약 0℃까지 냉각시킨 후, 예를 들면 5N HCI을 적가함으로써 가수분해시킨다. 이어서, 층을 분리하여, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 추출물을 한데 모아서, 이것을 차가운 중탄산나트륨 포화용액으로 세척시키고, 건조시킨다. 이 결과 얻은 물질을 증발시켜, 오일을 얻으며, 이 오일을 증류하여 정제시킴으로써 반응도식 XVIIA에 의한 트리플루오로메틸알킬 케톤(3)을 얻는다.

이어서, 질소 분위기하 약 10℃에서 과량의 트리메틸아민 및 무수 염화메틸렌 존재하에 트리플루오로메틸알킬 케톤(3) 및 치환 피페리딘(2)을 거의 동일한 몰량으로 혼합시킨다. 이 반응 혼합물에 사염화티탄을 트리플루오로메틸알킬 케톤(3)의 몰량에 대해 약 0.5 몰량이 되는 양으로 약 10분에 걸쳐 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 거의 48시간 동안 교반시킨 후, 과량의 소듐시아노보로히드리드가 용해되어 있는 메탄올 용액으로 조심스럽게 급랭시킨다. 이 반응 혼합물에 5N HCI을 첨가하여 산성이 되게 한 후, 예를 들면 5N NaOH를 첨가하여 염기성이 되게 한다. 이것을 에틸아세테이트로 추출시키고, 환상마그네슘 상에서 건조시켜, 증발시킴으로써 바람직한 생성물인 트리플루오로메틸알킬 치환 피페리딘에스테르(4)를 얻는다.

마지막으로, 트리플루오로메틸알킬 치환 피페리딘 에스테르(4)를 대응하는 알코올(5)로 환원시킨다. 무수 THF 중에 트리플루오로메틸알킬 치환 피페리딘 에스테르(4)를 용해시켜, 교반시키고, 얼음으로 냉각시킨 용액에 톨루엔 중의 과량의 디이소프로필알루미늄히드리드를 첨가한다. 이 결과 얻은 혼합물을 약 1시간 동안 교반시키고, 0℃의 메탄올로 조심스럽게 급랭시킨다. 이어서, 이 용액을 에테르로 희석시키고, 10% NaOH로 세척한다. 이 결과 얻은 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과시키고, 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 제거시킴으로써 생성물(5)를 얻는다.

본 발명 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:

1. (4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)-1-피페리딘부탄아미드.

2.-메틸-1-[4-[(3-메틸부틸)아미노]부틸]-4-피레리딘에탄올.

3. 1-(1-이미노-4-메틸펜틸)--메틸-4-피페리딘에탄올.

4. N-부틸-4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-메틸-1-피페리딘부탄아미드.

5. 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리딘부탄니트릴.

6. 1-(4-아미노부틸)--메틸-4-피페리딘에탄올.

7. N-[4-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리디닐]부틸]-4-메틸펜탄이미드아미드.

8. 1-(1-이미노옥틸)--메틸-4-피페리딘에탄올.

9. 1-(1,5,9-트리메틸데실)--메틸-4-피페리딘에탄올.

10. 2-[1-(트리플루오로메틸)운데실-4-피페리디닐]-프로판올.

다음과 같은 시험 방법을 이용하여 2,3-옥시도스쿠알렌라노스테롤-시클라제 또는 에폭시다제에 대한 본 발명 화합물의 억제능을 시험하였다. 쥐의 간 균등질을 초원심분리하여 제조한 마이크로좀을 60μM³H-스쿠알렌, 2.0mM NADPH, 0.01mM FAD, 및 마이크로좀 제조시 얻은 고속의 상징액 부분 존재하에 37℃에서 45분동안 배양 시킨다. 상기 성분 중 NADPH를 첨가하지 않은 대조액을 이용하여 시험하합물과 동시에 실험하였다. 시험화합물의 농도는 0.0μM 보다는 높지만 100.0μM 이하였다.

[방법 1]

샘플들을 배양시킨 후, 비누화시킨다. 각 샘플에 표준 물질을 첨가한 후, 헥산을 이용하여 반응물질을 추출시킨다. 헥산 추출물을 건조시키고, 이 건조시킨 추출물을 클로로포름에 다시 용해시킨다. 이어서, TLC를 이용하여 추출물 중에 함유되어 있는 반응 생성물을 분리시킨다. TLC 판으로부터 반응 생성물 함유 지점을 잘라내어, 신틸레이션계수기를 이용하여 방사능을 계수한다. 최종적으로, IC₅₀을 계산한다.

[방법 2]

샘플들을 배양시킨 후, 클로로포름:메탄올을 첨가하여 반응을 중단시키고, 표준물질을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 반응 생성물 및 표준물질을 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 건조시키고, 그 잔분을 톨루엔:메탄올 중에 용해시킨다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 상기 용해시킨 잔분 중에 함유되어 있는 반응 생성물 및 표준물질을 분리시킨다. HPLC칼럼과 직렬로 연결된 유동 신틸레이션계수기를 이용하여 반응 생성물을 함유하는 크로마토그램 피이크에 대해 방사능을 검사한다. 대조구 및 샘플 중에서 검출되는 방사능을 기본으로하여 IC₅₀을 계산한다.

[2,3-옥시도스쿠알렌 라노스테롤-사클라제 억제제의 제약 제제]

본 발명의 화합물은 유리 염기 형태 및 산 부가염 형태로서 유용하다. 산 부가염은 유리 염기보다는 사용하기가 더 편리한 형태에 지나지 않으며, 사실상 산 부가염을 사용하는 것은 유리 염기를 사용하는 것과 같다. 제약학적으로 허용되는 산 부가염이라는 표현은 상기 염기 형태 화합물의 비독성 유기산 또는 무기산 부가염에 적용되는 것이다. 적절한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 소듐 모노히드로겐오르토포스페이트 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 있다. 적절한 염을 형성하는 유기산의 예로는 P-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산과 같은 술폰산이 있다. 모노 또는 디 산염이 형성될 수 있고, 이러한 염들은 수화물 형태로 존재하거나 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 산 부가염은 물, 물-알코올 또는 다른 적절한 용매 중에 적절한 산＼을 용해시킨 용액에 유리 염기를 용해시키고, 이 용액을 증발시켜 단리시키는 방법 또는 유기 용매 중에서 유리 염기를 반응시켜 그 생성된 염을 직접 분리시키거나 또는 용액을 농축시켜 염을 얻어내는 방법과 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.

바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 융해제, 분말제, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고상 또는 액상 조제물로 제제할 수 있다. 고상 단위투여형은 캡슐제일 수 있다. 이 캡슐제는 예를 들면 계면활성제, 휸활제, 및 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 결질 또는 연질 외피를 가지는 젤라틴 형태일 수 있다. 또 다른 실시태양에서는, 본 발명의 화합물을 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재와 함께, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 투여 후 정제의 분해 및 용해를 돕기위한 감자전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아르고무와 같은 붕해제; 정제에 함유된 과립의 유동을 개선시키고, 정제 물질이 정제 제제용 다이 및 펀치에 부착되는 것을 방지하기 위한 예를 들면, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산아연과 같은 윤활제; 및 정제의 미적 특성을 증진시켜, 환자가 더 용이하게 받아들일 수 있도록 해주는 안료, 착색제 및 풍미제를 혼합하여 정제로 제제할 수 있다. 경구 투여용 액상 투여형에 사용하기 적절한 부형제는 물 및 알코올[예: 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)과 같은 희석제를 포함하며, 여기에 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가할 수도 있고 첨가하지 않을 수도 있다.

본 발명 화합물은 생리학적으로 허용되는 희석제 중에서 제약용 담체와 혼합시키고, 여기에 제약학적으로 허용되는 비누 또는 세정제와 같은 계면활성제, 펙틴, 카르보머, 메틸렐룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 또는 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 현탁화제 또는 유화제 및 기타 제약용 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 주사가능한 투여형태로서 비경구 투여 즉, 피하투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 복강내 투여할 수도 있다. 제약용 담체는 물, 염수, 덱스트로스 및 관련 당 수용액, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 지방신 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드와 같은 무균 액체 또는 액체 혼합물일 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경구 투여용으로 제제함에 있어서 사용할 수 있는 오일의 예로는 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광물성유와 같은 석유원(源)오일, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일이 있다. 적절한 지방산으로는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 있다. 적절한 지방신 에스테르로는 예를 들면 에틸 올레이트 및 이소프로필미리스테이트가 있다. 적절한 비누로는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염이 있고, 적절한 세정제로는 예를 들면, 디메틸디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민아세테이트와 같은 양이온 세정제; 예를 들면 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트와 같은 음이온 세정제; 예를 들면 지방 아민 옥시드, 지방산 알카놀아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 코폴리머와 같은 비이온 세정제; 예를 들면 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염과 같은 양쪽성 세정제, 및 이들의 혼합물이 있다.

일반적으로, 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 용액 중에 유효성분을 약 0.5 내지 약 25 중량% 함유할 것이다. 또한, 방부제 및 완충제를 사용하는 것도 유리하다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위하여, 이러한 조성물은 친수성-친유성 밸런스가 (HLB Valance)가 약 12 내기 약 17인 비이온 계면활성제를 함유할 수도 있다. 이 조성물 중의 계면활성제 함량은 약 5 내지 약 15 중량%이다. 계면활성제는 상기 HLB가를 가지는 단일 성분이거나 또는 바람직한 HLB가를 가지는 성분2종 이상의 혼합물일 수 있다. 비경구투여용 제제에 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예: 소르비탄 모노올레이트) 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜을 축합시켜 제조하는 소수성 염기와 에틸렌 옥시드로 이루어지는 고분자량 부가물이다.

본 발명 화합물(들)의 정확한 사용량, 즉 바람직한 효과를 제공하기에 충분한 본 발명 화합물(들)의 양은 사용되는 화합물 자체, 투여 형태, 동물의 체격, 연령 및 종류, 투여 경로, 투여 간격, 투여 횟수, 목적하는 생리학적 효과와 같은 다양한 요인에 좌우된다. 특별한 경우에 있어서, 투여량은 통상의 투여량을 결정하는 기술에 의해 확정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체 즉, 유효성분과 화학적으로 불활성이고, 사용 조건하에서 유해한 부작용 또는 독성을 가지지 않는 담체와 혼합시킨 조성물 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 담체 1ml 당 약 0.1μg 내지 500mg의 유효 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합시킨 유효화합물 약 99 중량% 이하로 함유할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 당업계 공지된 기술에 의한 통상의 혈청분석 혈액 농도, 요 농도 측정에 사용할 수 있도록 불활성 담체와 혼합할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 조립물, 사료 혼합물, 사료 보충물 및 농축물, 분말제, 과립제 등과 같은 고체 형태; 및 주사용 무균 현탁액제, 경구 투여용 현탁액제 또는 용액제와 같은 액체 형태일 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 표면 활성 분산화제, 현탁화제, 정제화 결합제, 윤활제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Manufacturing 제 13판(1965); Mack Publishing Co.에서 출판함(미합중국 펜실바니아주 이스톤 소재)]에 기재되어 있다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것으로 해석되어서 안된다.

[실시예 1a]

[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-에틸 에스테르 프로판산의 제조]

아르곤하 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 250ml 중에 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 5.72g(24mmol)을 용해하여 교반시킨 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 16.3ml(26mmol)을 첨가하였다. 이 결과 얻은 반응 혼합물을 10분 동안 더 교반시키고, 여기에 시린지를 이용하여 테트라히드로푸란 50ml 중의 N-벤질-4-피페리디논 2.89g(20mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 실온까지 승온시키고, 17시간 동안 더 교반시켰다. 이어서, 이 용액을 염화암모늄 포화용액 100ml로 희석시키고, 10% NaOH로 2화 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 증발시킴으로써 조 오일 6.58g을 얻었다. 이 조 오일을 용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산 용액을 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 진공 중에서 용매를 제거하여 무색 오일 5.25g(수율 = 96%)을 얻었다. 이 무색 오일을 다음과 같은 스펙트럼 분석 결과에 의하여 2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]프로판산 에틸 에스테르임이 확인되었다: MS, CI/CH₄; m/z 274(M+H)(기준 피이크), 228(M+H-EtOH), 196(M+H-C₆H₆)

[실시예 1b]

[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]프로판올의 제조]

무수 테트라히드로푸란 50ml 중에 2-[1-페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]프로판산 에틸 에스테르 550mg(2.0mmol)을 용해시켜, 교반시키고, 얼음으로 냉각시킨 용액에 톨루엔 중의 디이소프로필 알루미늄 히드리드 용액(1.5M) 4.0ml (6.0mmol)을 첨가하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 1시간 동안 더 교반시키고, 0℃의 메탄올로 급랭시켰다. 이어서, 이 용액을 에테르로 희석시키고, 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이 결과 얻은 에멀젼을 셀라이트를 이용하여 여과시키고, 유기층을 분리하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발법을 이용하여 용매를 제거하여 오일 460mg을 얻었다. 이 오일은 다음과 같은 스텍트럼 분석 결과 2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]프로판올임이 확인되었다. C₁₅H₂₁NO에 대한 HRMS 이론치 : 232.1701; 실측치 : 232.1699

[실시예 2]

[1-(1,5,9-트리메틸데실)--메틸-4-피페리딘에탄올의 제조]

메탄올 중의 염산 포화용액(HCI/CHl₃OH)으로 2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-에틸 에테르 프로판산 300mg(12.2mmol)을 처리하고, 회전 증발법을 이용하여 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 잔분을 무수 에탄올 25ml 중에 용해시키고, 이 용액을 수소첨가용 파르플라스크로 옮겼다. 촉매량(101mg)의 10% 팔라듐(C)을 첨가하고, 3.4기압(50psi)에 도달할때까지 수소로 충전시켰다. 37시간 동안 진탕시킨 후, 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 잔분을 다시 HCI/CH₃OH로 처리하고, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 염산염을 아세트산나트륨 180mg(2.2mmol), 4Å 분자체 2.0g, 6, 10-디메틸-2-운데카논 300mg(1.5mmol) 및 무수 메탄올 20ml 중의 브로모크레졸그린 1mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류 온도 근처까지 승온시키고, 냉각시켜, 소듐 시아노보로히드리드 138mg(2.2mmol)을 첨가하였다. 이 결과 얻은 용액을 30시간 동안 환류시키고, 이때 박막크로마토그래피 분석결과 반응완결을 확인하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 그 잔분을 10% 수산화나트륨 수용액 20ml로 희석시켰다. 수성층을 에테르 30ml를 사용하여 3회에 걸쳐 추출하고, 추출물을 한데 모아서, 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 오일을 얻었으며, 이 오일을 무수 테트라히드로푸란 20ml 중에 용해시키고, 과량의 수소화알루미늄리튬(에테르 중에 용해시킨 1.0M용액) 10ml로 처리하였다. 30분 후, 상기 문헌[Fieser Fieser]에 기재된 방법으로 이 반응혼합물을 급랭시키고, 용매를 제거하여 오일을 얻었으며, 이 오일을 용출제로서 25% 에틸 아세테이트 : 헥산 용액, 20% 메탄올 : 클로로포름 용액 순으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 메탄올 : 클로로포름 용액 분획을 농축시켜 오일 247mg (수율 = 69%)을 얻었다. 이 오일은 다음과 같은 스펙트럼 분석 결과 1-(1,5,9-트리메틸데실)--메틸-4-피페리딘에탄올임이 확인되었다 : MS, EI/70ev; m/z 325(M⁺), 310(M-CH₃), 170(기준 피이크).

[실시예 3]

[-메틸-4-피페리딘에탄올의 제조]

수소첨가용 파르 플라스크에서 아세트산 50ml 중에 2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]에틸 에스테르 프로판산 1.5g(5.5mmol)을 용해시킨 용액에 10% 팔라듐(C) 500mg을 첨가하였다. 이 용기를 3.4기압(50psi)이 될 때까지 수소로 충정시켰다. 18시간 동안 진탕시킨 후, 셀라이트를 이용하여 용액을 여과하고, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 아세테이트염을 250ml 둥근 바닥 플라스크에 함유된 디클로로메탄 50ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 디-5-부틸디카르보네이트 1.33(6.1mmol) 및 트리에틸아민 5ml를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 그 잔분을 에테르 100ml 중에 용해시켰다. 이 에테르 용액을 2N HCI로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 10% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 카르바메이트 1.57g을 얻었다. 즉시, 이 물질을 테트라히드로푸란 50ml 중에 용해시키고, 이 용액을 질소 하 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드리드 12.0ml(12.0mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온까지 승온시키고, 15시간 동안 방치하였다. 이어서, 이 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 여기에 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 급랭시켰다. 이 결과 얻은 에멀젼을 에테르 100ml로 희석시키고, 셀라이트를 이용하여 여과시켰다. 용매를 제거하여 보호된 알코올 960mg을 얻었다. 스텍트럼 분석 결과는 다음과 같다 : MS, CI/CH₄; m/z [M+H]⁺244.

상기 알코올을 5℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 25ml 중에 용해시켰다. 이산화탄소 발생이 완료된 후, 용매를 제거하고, 그 잔분을 에테르 100ml 중에 용해시키고, 10% 수산화나트륨으로 세척하였다. 이어서, 염기성 층을 에테르로 추출하여, 생성물 247mg을 얻었으며 이 생성물은 다음과 같은 스펙트럼 분석 결과-메틸-4-피페리딘에탄올임이 확인되었다. : MS, CI/CH₄; m/z [M+H]⁺144(기준 피이크).

[실시예 4]

[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)-1-피페리딘부탄아미드]

[염산염의 제조]

무수 벤젠 50ml 중에 에틸 4-브로모부티로에이트 995mg(5.1mmol) 및-메틸-4-피페리딘에탄올 730mg(5.1mmol)을 용해시켜, 교반시킨 용액에 트리에틸아민 840㎕(6.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 질소 분위기 하 환류온도에서 가열하였다. 감압 하에서 용액을 농축시키고, 에테르를 첨가하여, 여과하였다. 이 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 모아서, 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리딘부탄산 에틸 에스테르를 얻었다.

이어서, 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리딘부탄산 에틸 에스테르 1.0g(3.9mmol)을 이소펜틸아민 850mg(9.8mmol) 및 2-히드록시피리딘 367mg(3.86mmol)과 혼합시키고, 이 물질을 밀폐관 중에서 60℃에서 가열시켰다. 가스 크로마토그래피를 이용하여 반응완결을 확인한 후, 이 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-3-메틸부틸)-1-피페리딘부탄아미드를 얻었다. 이 물질을 에테르 중에 용해시키고, 무수 욤산으로 처리하여, 용매를 증발시킴으로써 고체 생성물을 얻었다. 이 생성물을 재결정시켜 정제함으로써 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)-1-피페리딘부탄아미드의 염산염을 얻었다.

[실시예 5]

[-메틸-1-[4-[(3-메틸부틸)아미노]-부틸]-4-피페리딘에탄올 염산염의 제조]

질소 하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 100ml 중에 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)-1-피페리딘부탄아미드(이 화합물은 그의 염산염을 염기 추출하여 제조함) 1.0g(3.3mmol)을 용해하여, 교반시킨 용액에 수소화알루미늄리튬을 에테르 중에 용해시킨 1.0M 용액 4.0ml를 시린지를 이용하여 적가하였다. 이 결과 얻는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 이 용액을 냉각시키고, 물 및 15% NaOH수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 침전물을 여과하여 걸러내고, 그 용매를 증발시켜 생성물을 얻었다. 이 물질을 에테르 중에 용해시키고, 무수 염산으로 처리하고, 용매를 제거하여 고체 생성물을 얻었으며, 이 생성물은 재결정시켜-메틸-1-[4-[(3-메틸부틸)아미노]부틸]-4-피페리딘에탄올이 염산염을 얻었다.

[실시예 6]

[1-(1-이미노-4-메틸펜틸)--메틸-4-피페리딘에탄올 염산염의 제조]

먼저, 에틸 에테르 100ml 중에 4-메틸발레로니트릴 10.0g(0.103mol) 및 메탄올 3.5g(0.11mol)을 용해시키고, 0℃까지 냉각시켜, 무수 염산으로 포화시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 결과 얻은 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에테르로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 4-메틸펜탄이미드산 메틸에스테르의 염산염을 얻었다. 무수 메탄올 중에-메틸-4-피페리딘에탄올 1.0g(7.0mmol) 및 4-메틸-펜탄이미드산 메틸에스테르의 염산염 1.16g(7.0mmol)을 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 용매를 농축시키고, 에테르를 첨가하였다. 이 결과 얻은 침전물을 여과하여 1-(1-이미노-4-메틸펜틸)--메틸-4-피페리딘 에탄올의 염산염을 얻었다.

[실시예 7]

[N-부틸-4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-메틸-1-피페리딘부탄아미드]

[염산염의 제조]

4-(2-히드록시-1-메틸에틸0-1-피페리딘부탄산 에틸 에스테르 1.0g(3.9mmol)을 N-메틸부틸아민 854mg(9.8mmol) 및 2-히드록시피리딘 367mg(3.86mmol)과 혼합하고, 이 물질들을 밀폐관 중에서 60℃에서 가열하였다. 가스크로마토그래피를 이용하여 반응 완결을 확인한 후, 이 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켜, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 생성물을 얻었다. 이 물질을 에테르 중에 용해시키고, 무수 염산으로 처리하고, 용매를 제거함으로써 고체 생성물을 얻었고, 이 생성물을 재결정시켜 N-부틸-4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-메틸-1-피페리딘부탄아미드의 염산염을 얻었다.

[실시예 8]

[N-[4-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리디닐]부틸]-4-메틸펜탄]

[이미드아미드 염산염의 제조]

무수 벤젠 50ml 중에 4-브로모부티로니트릴 1.04g(7.0mmol) 및-메틸-4-피페리딘에탄올 1.0g(7.0mmol)을 용해하여, 교반시킨 용액에 트리에틸아민 1.15ml(8.4mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 질소 하 환류온도에서 가열하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에테르를 첨가하여, 여과시켰다. 그 용액을 10% NaOH 수용액으로 세척하고, 유기층을 모아서, 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리딘부탄니트릴을 얻었다.

질소 분위기 하 무수 테트라히드로푸란 50ml 중에 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리딘부탄니트릴 1.0g(4.8mmol)을 용해시키고, 교반시켜, 얼음으로 냉각시킨 용액에 수소화알루미늄 리튬을 에테르 중에 용해시킨 1.0M 용액 5.0ml를 시린지를 이용하여 적가하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시키고, 이어서 환류온도에서 가열시켰다. 이어서, 이 용액을 냉각시키고, 여기에 물 및 15% NaOH 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켜 1-(4-아미노부틸)--메틸-4-피페리딘에탄올 얻었다.

무수메탄올중에1-(4-아미노부틸)--메틸-4-피페리딘에탄올 1.0g(4.7mmol) 및 4-메틸-펜탄이미드산 메틸 에스테르의 염산염 1.16g(7.0mmol)을 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 용매를 농축시켜, 에테르를 첨가하였다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하여 N-[4-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리디닐]부틸]-4-메틸펜탄이미드아미드의 염산염을 얻었다.

[실시예 9]

[1-(1-이미노옥틸)--메틸-4-피페리딘에탄올 염산염의 제조]

에틸 에테르 50ml 중에 시안화옥틸 10.0g(0.079mol) 및 메탄올 2.56g(0.08mol)을 용해시켜서, 0℃까지 냉각시키고, 무수 염산으로 포화시켜, 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 결과 얻은 용액을 감압하에서 농축시켜, 에테르로 처리하였다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하여, 공기 건조시킴으로써 옥탄이미드산 메틸 에스테르의 염산염을 얻었다.

무수 메탄올 중에-메틸-4-피페리딘에탄올 1.0g(4.7mmol) 옥탄이미드산 메틸 에스테르의 염산염 1.36g(7.0mmol)을 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켜, 용매를 농축시키고, 에테르를 첨가하였다. 이 결과 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 1-(1-이미노옥틸)--메틸-4-피페리딘에탄올 염산염을 얻었다.

[실시예 10]

[2-[1-(1-트리플루오로메틸)-1-운데실-4-피페리디닐]프로판올의 제조]

[마그네슘 브로마이드 트리플루오로아세테이트(1)의 제조]

트리플루오로아세트산 15g(0.132mmol) 및 무수 에테르 50ml를 함유하는 건조한 플라스크에 질소 분위기하 -5℃에서 무수 에테르 50ml 중에 에틸마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 중에 용해시킨 2M 용액) 66ml(0.132mmol)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다.

[데카닐마그네슘 브로마이드(2)의 제조]

마그네슘 2.64g(0.11mmol) 및 무수 에테르 50ml를 함유하는 플라스크에 무수 에테르 50ml 중에 1-브로모데칸 24.3g(0.11mmol)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마그네슘이 용해될때까지 실온에서 교반시켰다.

[트리플루오로메틸-2-도데카논(3)의 제조]

마그네슘 브로마이드 트리플루오로아세테이트(1)을 함유하는 플라스크에 질소 분위기 하 -5℃에서 데카닐마그네슘 브로마이드용액(2)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 12시간 동안 환류시켜, 0℃까지 냉각시키고, 5N HCI 50ml를 적가하여 가수분해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트 2 x 20ml로 추출시켜, 유기층을 한데 모아서, 이것을 차가운 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이것을 증발시켜 노란색 오일 14.1g을 얻었으며, 이 오일을 증류시켜 정제함으로써 트리플루오로메틸-2-도데카논 10.1g(수율=38%)을 맑은색 오일로서 얻었다. 비점=125℃(0.1mmHg에서의 비점)

¹H NMR(300MHz, CDCI₃) δ 0.85(3H, t), 1.30(14H, brs), 1.65(2H, m), 2.70(2H, t).¹⁹

F-NMR(CDCI₃) δ -80.02(S)

MS (CI/CH₄) 239(M+H), 169(M+H-HCF₃).

[에틸 2-(4-피페리디닐)프로피오네이트ㆍ HCI(4)의 제조]

2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]에틸에스테르 프로판산 300mg(12.2mmol)을 메탄올 중의 염산 포화용액으로 처리하고, 회전증발법을 이용하여 용매를 제거하였다. 이 결과 얻는 잔분을 무수 에탄올 25ml 중에 용해시키고, 이 용액을 수소 첨가용 파르플라스크로 옮겼다. 여기에 촉매량(101mg)의 10% 팔라듐(C)을 첨가하고, 3.4기압(50psi)가 될 때까지 수소로 충전시켰다. 37시간 동안 진탕시킨 후, 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 진공중에서 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 잔분을 다시 메탄올 중의 염산 용액으로 처리하고, 진공 중에서 용매를 제거하여 에틸 2-(4-피페리디닐)프로피오네이트ㆍHCI(4)를 얻었다.

[2-[1-(1-트리플루오로메틸)운데실-4-피페리딜]프로판산 에틸에스테르(5)의 제조]

질소 준의기 하 10℃에서 트리플루오로메틸-2-도데카논(3) 4.0g(16.8mmol), 에틸 2-(4-피페리디닐)프로피오네이트ㆍHCI 3.17g(15.1mmol), 트리에틸아민 5g(50.4mmol) 및 무수 염화메틸렌 80ml를 함유하는 건조한 플라스크에 사염화티탄(염화메틸렌 중에 용해시킨 1M용액) 8.4ml(8.4mmol)을 10분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 메탄올 20ml 중에 소듐 시아노보로히드리드 3.4g(50.4mmol)을 용해시킨 용액을 조심스럽게 첨가하여 급랭시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 5N HCI을 조심스럽게 첨가하여 pH1이 되도록 조절한 후, 30분 동안 교반시키고, 5N NaOH를 첨가하여 pH 13이 되도록 조절하였다. 이것을 에틸 아세테이트 3 x 75ml로 추출시키고, 추출물을 한데 모아서, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 증발시킴으로써 바람직한 생성물인 2-[1-(1-트리플루오로메틸)운데실-4-피페리디닐]프로판산 에틸 에스테르(5)를 얻었다.

[2-[1-(1-트리플루오로메틸)운데실-4-피페리디딜]프로판올(6)의 제조]

무수 테트라히드로푸란 50ml 중에 2-[1-(1-트리플루오로메틸)운데실-4-피페리디닐]에틸 에스테르 프로판산 779mg(2.0mmol)을 용해시켜, 교반시키고, 얼음으로 냉각시킨 용액에 톨루엔 중에 디이소프로필알루미늄 히드리드를 용해시킨 1.5M 용액 4.0ml(6.0mmol)을 첨가하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 1시간 동안 더 교반시키고, 0℃의 메탄올로 조심스럽게 급랭시켰다. 이어서, 이 용액을 에테르로 희석시키고, 10% NaOH로 세척하였다. 이 결과 얻은 에멀젼을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 유기층을 분리하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발법에 의해 용매를 제거하여 2-[1-(1-트리플루오로메틸)운데실-4-피페리디딜]프로판올(6)을 얻었다.

Claims

하기 일반식(A)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.

화학식 [상기 식에서, Y는이고, A는또는이고, D 및 E는 각각 독립적으로 이거나 또는 직접 결합이며, 단, D가또는로 이루어지는 군 중에서 선택되는 잔기인 경우에 E는 D와 동일한 군 중에서 선택되는 잔기일 수 없고, D가 또는로 이루어지는 군 중에서 선택되는 잔기인 경우에 E는 D와 동일한 군 중에서 선택되는 잔기일 수 없으며, A가 CH(CF₃)인 경우에 D 및(또는) E는또는로 이루어지는 군 중에서 선택되는 잔기일 수 없고, (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 메틸기에 의해 치환될 수 있는 탄소원자수 0 내지 5의 직쇄 알킬렌 잔기이지만, (A1K₂)의 탄소원자수는 0일 수 없는 것이거나; 또는 (A1K₁), (A1K₂) 및 (A1K₃)은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고 이중결합수가 1 내지 2인 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 알케닐렌 잔기이고, R₁은 식의 기로서, 피페리딘 고리의 제 3 또는 4위에 위치하고, R₃은 (C_1-C₃) 저급 알킬이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄) 저급 알킬이고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R₂는 수소, 히드록시 또는 (C₁-C₄) 저급 알킬이고, R', R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄) 저급알킬이다.]
제1항에 있어서, R₁이 식의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)-1-피페리딘부탄아미드,-메틸-1-[4-(3-메틸부틸)-아미노]부틸]-4-피페리딘에탄올, 1-(1-이미노-4-메틸펜틸)--메틸-4-피페리딘에탄올, N-부틸-4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-N-메틸-1-피페리딘부탄아미드, 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리딘 부탄니트릴, 1-(4-아미노부틸)--메틸-4-피페리딘 에탄올, N-[4-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-피페리디닐]부틸]-4-메틸-펜탄이미드아미드, 1-(1-이미노옥틸)--메틸-4-피페리딘에탄올, 1-(1,5,9-트리메틸데실)--메틸-4-피페리딘에탄올, 2-[1-(1-트리플루오로메틸)운데실-4-피페리디닐]프로판올 및 2-(1-페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-1-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항 기재의 화합물 유효 투여량을 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물의 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
제1항 기재의 화합물 유효 투여량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 동물의 진균 감염을 치료하는 방법.
제1항 기재의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는, 포유동물의 혈장 콜레스테롤을 감소시키기 위한 제약 조성물.
제1항 기재의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는, 동물의 진균 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.