JP3062974B2 - 睡眠障害治療剤 - Google Patents
睡眠障害治療剤Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、睡眠障害治療剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】二三の睡眠障害例えば睡眠困難（ｄｙｓ
ｏｍｎｉａ）、夢遊障害、ジェット機疲れ及び或る情動
−、薬剤−又は年令−関連睡眠障害は、もしそれに罹っ
ている患者が、長い間逆説睡眠（ＲＥＭ）をとるように
されるならば、軽減される。
ｏｍｎｉａ）、夢遊障害、ジェット機疲れ及び或る情動
−、薬剤−又は年令−関連睡眠障害は、もしそれに罹っ
ている患者が、長い間逆説睡眠（ＲＥＭ）をとるように
されるならば、軽減される。
【０００３】残念ながら、大多数の周知の薬剤例えばト
ラゾドン及び他の５ＨＴ−２拮抗剤、ベンゾジアゼピン
鎮静剤、バルビタールなど（これらのタイプの障害に罹
ったヒトを助けるために与えられる）の使用は、一般に
ヒトに短いＲＥＭ睡眠時間又はより少ない深いＲＥＭ睡
眠をもたらし、初めのＲＥＭの症状の発現を遅らし即ち
ＲＥＭの潜伏を増大させ、そして夜間中に経験する分割
したＲＥＭの症状の発現の数を減少させる。
ラゾドン及び他の５ＨＴ−２拮抗剤、ベンゾジアゼピン
鎮静剤、バルビタールなど（これらのタイプの障害に罹
ったヒトを助けるために与えられる）の使用は、一般に
ヒトに短いＲＥＭ睡眠時間又はより少ない深いＲＥＭ睡
眠をもたらし、初めのＲＥＭの症状の発現を遅らし即ち
ＲＥＭの潜伏を増大させ、そして夜間中に経験する分割
したＲＥＭの症状の発現の数を減少させる。
【０００４】ＲＥＭ睡眠は、体の全体の満足にいく状態
に重要であると信じられている。それは、生理学上及び
／又は心理学上のストレスの結果として体に加えられる
傷害の多くが、修復又は軽減されるのは、ＲＥＭ睡眠の
期間中であるからである。
に重要であると信じられている。それは、生理学上及び
／又は心理学上のストレスの結果として体に加えられる
傷害の多くが、修復又は軽減されるのは、ＲＥＭ睡眠の
期間中であるからである。
【０００５】問題は、多くの抗うつ剤又は鎮静剤の急激
な中止が、普通「ＲＥＭ跳ね返り」（増大した夢の強さ
及び悪夢の発生をともなう）という事実により憎悪され
る。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、Ｍ
Ｎ、１９９０）により発行された「ＴｈｅＩｎ−ｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｄｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａ−ｎｕａｌ」の２
９７−３１３ページの「Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ」と題された章は、抗うつ剤が、夢の不安障害又は悪
夢障害に関する治療後中止されるとき、それが明らかに
なるとして跳ね返り効果を論じている（３０８ペー
ジ）。
な中止が、普通「ＲＥＭ跳ね返り」（増大した夢の強さ
及び悪夢の発生をともなう）という事実により憎悪され
る。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、Ｍ
Ｎ、１９９０）により発行された「ＴｈｅＩｎ−ｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｄｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａ−ｎｕａｌ」の２
９７−３１３ページの「Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ」と題された章は、抗うつ剤が、夢の不安障害又は悪
夢障害に関する治療後中止されるとき、それが明らかに
なるとして跳ね返り効果を論じている（３０８ペー
ジ）。
【０００６】鎮静剤及び催眠薬例えばベンゾジアゼピン
は、それらが、実際にＲＥＭ睡眠の時間を減少させ、Ｒ
ＥＭ潜伏を延長し、そしてＲＥＭ跳ね返りを生ずるの
で、一般に禁忌とされる。それ故、二三の例外を除い
て、抗うつ剤は、治療の目的が、より深い又はＲＥＭ睡
眠及びより軽くない睡眠の生成にあるとき、薬剤として
選ばれていない。
は、それらが、実際にＲＥＭ睡眠の時間を減少させ、Ｒ
ＥＭ潜伏を延長し、そしてＲＥＭ跳ね返りを生ずるの
で、一般に禁忌とされる。それ故、二三の例外を除い
て、抗うつ剤は、治療の目的が、より深い又はＲＥＭ睡
眠及びより軽くない睡眠の生成にあるとき、薬剤として
選ばれていない。
【０００７】二つの研究が、うつ病を治療するのに、三
環化合物であるアミネプチンの使用を論じている。睡眠
サイクルに対する薬剤の効果の討議も又提出されてい
る。Ｐ．Ｂｒａｍａｎｔｉら、「Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｈｙｎｉｃ Ｅｆｆ−ｅｃｔ ｏｆ Ａｍｉｎｅ
ｐｔｉｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｅａ−ｎ
ｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｔｅｓｔ
ｓ」Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕ−ｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９８
５、９巻、１５７−６５ページ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ
ｒｅｓｓ Ｌｔｄ．１９８５）及びＲ．Ｄｉ Ｐｅｒｒ
ｉら、「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｍｉｎｅｐ
ｔｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｏｏｄ ａｎｄ Ｎｏｃｔ
ｕｒｎａｌＳｌｅｅｐ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ Ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ」Ｐｒｏｇ．Ｎｅ−ｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔ．１９８７、１１巻、６５−７０ページ（Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌｓ Ｌｔｄ．１９８７）参照。
環化合物であるアミネプチンの使用を論じている。睡眠
サイクルに対する薬剤の効果の討議も又提出されてい
る。Ｐ．Ｂｒａｍａｎｔｉら、「Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｈｙｎｉｃ Ｅｆｆ−ｅｃｔ ｏｆ Ａｍｉｎｅ
ｐｔｉｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｅａ−ｎ
ｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｔｅｓｔ
ｓ」Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕ−ｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９８
５、９巻、１５７−６５ページ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ
ｒｅｓｓ Ｌｔｄ．１９８５）及びＲ．Ｄｉ Ｐｅｒｒ
ｉら、「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｍｉｎｅｐ
ｔｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｏｏｄ ａｎｄ Ｎｏｃｔ
ｕｒｎａｌＳｌｅｅｐ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ Ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ」Ｐｒｏｇ．Ｎｅ−ｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔ．１９８７、１１巻、６５−７０ページ（Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌｓ Ｌｔｄ．１９８７）参照。
【０００８】他の研究では、Ｃ．Ｓｏｌｄａｔｏｓら
は、「Ｓ−３３４４」と呼ばれる実験的な三環抗うつ剤
がＲＥＭ睡眠を増大することを報告している。Ｐｒｏ
ｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆
Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉ−ａｔ．１９８８、１２巻、
８９９−９０７ページ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅ−ｓ
ｓ、１９８５）参照。
は、「Ｓ−３３４４」と呼ばれる実験的な三環抗うつ剤
がＲＥＭ睡眠を増大することを報告している。Ｐｒｏ
ｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆
Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉ−ａｔ．１９８８、１２巻、
８９９−９０７ページ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅ−ｓ
ｓ、１９８５）参照。
【０００９】
【発明の概要】或る化合物及びそれらの製薬上許容可能
な誘導体が、ＲＥＭ睡眠の持続及び発生の両方を増大す
るそれらの傾向のために、睡眠障害を治療するのに有効
であることが、見出された。
な誘導体が、ＲＥＭ睡眠の持続及び発生の両方を増大す
るそれらの傾向のために、睡眠障害を治療するのに有効
であることが、見出された。
【００１０】本発明の薬剤を用いて治療できる障害は、
通常、減少したＲＥＭ睡眠、減少した徐波（即ち状態３
又は４）睡眠又はその両者に伴う種々の状態を含む。そ
れらの中に、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠中絶、ジェ
ット機疲れ、交替勤務者睡眠障害、睡眠困難、夜驚、夢
遊障害、うつ病に伴う不眠及び他の情動／気分障害に伴
う不眠がある。
通常、減少したＲＥＭ睡眠、減少した徐波（即ち状態３
又は４）睡眠又はその両者に伴う種々の状態を含む。そ
れらの中に、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠中絶、ジェ
ット機疲れ、交替勤務者睡眠障害、睡眠困難、夜驚、夢
遊障害、うつ病に伴う不眠及び他の情動／気分障害に伴
う不眠がある。
【００１１】さらに、或る薬剤は、又副作用としてＲＥ
Ｍ睡眠における減少を生じさせる。本発明の薬剤は、こ
れらのタイプの睡眠障害も治すのに使用できる。
Ｍ睡眠における減少を生じさせる。本発明の薬剤は、こ
れらのタイプの睡眠障害も治すのに使用できる。
【００１２】本発明の薬剤の有効成分は、化１のもの及
びそれらの誘導体である。化１は、
びそれらの誘導体である。化１は、
【００１３】
【化１】
【００１４】（式中、Ｘは直結の結合、Ｏ，Ｎ，ＮＨ又
はＳであり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素又は−Ｏ−又
は−Ｎ−結合を経て環に転換してもよい炭化水素又はＣ
１−６置換又は未置換の炭化水素基であり、さらに、Ｒ
１及び／又はＲ３は−ＯＲ４，−ＮＨＲ４，−Ｃ（Ｏ）
Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４は０−２の不
飽和の部位を有していてもよいＣ１−６炭化水素基であ
る）であり、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ直結の結合、Ｃ
１−８置換又は未置換の炭化水素基であり、そしてＹは
ハロゲン原子である）である。
はＳであり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素又は−Ｏ−又
は−Ｎ−結合を経て環に転換してもよい炭化水素又はＣ
１−６置換又は未置換の炭化水素基であり、さらに、Ｒ
１及び／又はＲ３は−ＯＲ４，−ＮＨＲ４，−Ｃ（Ｏ）
Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４は０−２の不
飽和の部位を有していてもよいＣ１−６炭化水素基であ
る）であり、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ直結の結合、Ｃ
１−８置換又は未置換の炭化水素基であり、そしてＹは
ハロゲン原子である）である。
【００１５】好ましい態様では、化２
【００１６】
【化２】
【００１７】を有する非鎮静性抗うつ剤である化合物ネ
ファゾドンは、ヒトボランティアで行われた臨床テスト
において顕著にＲＥＭ睡眠を増大した。ネファゾドン
は、又ＲＥＭ潜伏（即ちＲＥＭ相が開始する前の睡眠時
間）の増大を生ずるが、徐波睡眠の正常な持続を維持す
る。
ファゾドンは、ヒトボランティアで行われた臨床テスト
において顕著にＲＥＭ睡眠を増大した。ネファゾドン
は、又ＲＥＭ潜伏（即ちＲＥＭ相が開始する前の睡眠時
間）の増大を生ずるが、徐波睡眠の正常な持続を維持す
る。
【００１８】ネファゾドンは、米国特許第４３３８３１
７号に開示され、それはその生産及び抗うつ剤としての
使用を示す。二三のその塩も又開示されている。
７号に開示され、それはその生産及び抗うつ剤としての
使用を示す。二三のその塩も又開示されている。
【００１９】本発明の薬剤は、有効成分である化１の化
合物を適当量投与することにより睡眠障害を治療でき
る。
合物を適当量投与することにより睡眠障害を治療でき
る。
【００２０】さらに、それは、患者のＲＥＭ睡眠を増大
して、ＲＥＭ睡眠の異常に短い持続時間、ＲＥＭ睡眠の
遅れた開始又はＲＥＭの症状発現の減少した数に伴う或
る形の不眠の軽減が達成される。
して、ＲＥＭ睡眠の異常に短い持続時間、ＲＥＭ睡眠の
遅れた開始又はＲＥＭの症状発現の減少した数に伴う或
る形の不眠の軽減が達成される。
【００２１】本発明の薬剤は、睡眠障害に罹った患者の
ＲＥＭ睡眠を増大又は誘発する他の薬剤よりも二三の利
点を有する。
ＲＥＭ睡眠を増大又は誘発する他の薬剤よりも二三の利
点を有する。
【００２２】本発明の化合物は、鎮静剤ではない。それ
故、それらは、日中の眠り気を生じさせず、又は眠気を
促進せず又は一般に全睡眠時間（即ちＲＥＭ及びＮＲＥ
Ｍ即ち非レム睡眠の合わせた時間）の持続を延長しな
い。
故、それらは、日中の眠り気を生じさせず、又は眠気を
促進せず又は一般に全睡眠時間（即ちＲＥＭ及びＮＲＥ
Ｍ即ち非レム睡眠の合わせた時間）の持続を延長しな
い。
【００２３】さらに、それらは抗うつ剤であるが、本発
明の薬剤は、ＲＥＭ睡眠時間を短縮又は抑制しない。従
って、種々のストレスの作用を軽減するその試みで体を
助けるのに有利であるＲＥＭ睡眠が、最大になる。現在
まで、全ての周知の市販されている抗うつ剤は、ＲＥＭ
を減少させ、ＲＥＭ潜伏を延長させ、そして生ずるＲＥ
Ｍ症状の発現の数を減少させている。
明の薬剤は、ＲＥＭ睡眠時間を短縮又は抑制しない。従
って、種々のストレスの作用を軽減するその試みで体を
助けるのに有利であるＲＥＭ睡眠が、最大になる。現在
まで、全ての周知の市販されている抗うつ剤は、ＲＥＭ
を減少させ、ＲＥＭ潜伏を延長させ、そして生ずるＲＥ
Ｍ症状の発現の数を減少させている。
【００２４】又、本発明の化合物は抗うつ剤であるの
で、それらは、それらを使用している患者が彼らの目覚
めている時間中快適であると感じさせるようにする。
で、それらは、それらを使用している患者が彼らの目覚
めている時間中快適であると感じさせるようにする。
【００２５】これら及び他の利点は、以下の記述を考え
ると明らかになるだろう。
ると明らかになるだろう。
【００２６】本発明の薬剤の有効成分である化合物は、
化１の化合物又はそれらの製薬上許容可能な誘導体であ
る。化１は、
化１の化合物又はそれらの製薬上許容可能な誘導体であ
る。化１は、
【００２７】
【化１】
【００２８】（式中、Ｘは直結の結合、Ｏ，Ｎ，ＮＨ又
はＳであり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素又は−Ｏ−又
は−Ｎ−結合を経て環に転換してもよい炭化水素又はＣ
１−６置換又は未置換の炭化水素基であり、さらに、Ｒ
１及び／又はＲ３は−ＯＲ４，−ＮＨＲ４，−Ｃ（Ｏ）
Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４は０−２の不
飽和の部位を有していてもよいＣ１−６炭化水素基であ
る）であり、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ直結の結合、Ｃ
１−８置換又は未置換の炭化水素基であり、そしてＹは
ハロゲン原子である）である。
はＳであり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素又は−Ｏ−又
は−Ｎ−結合を経て環に転換してもよい炭化水素又はＣ
１−６置換又は未置換の炭化水素基であり、さらに、Ｒ
１及び／又はＲ３は−ＯＲ４，−ＮＨＲ４，−Ｃ（Ｏ）
Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４は０−２の不
飽和の部位を有していてもよいＣ１−６炭化水素基であ
る）であり、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ直結の結合、Ｃ
１−８置換又は未置換の炭化水素基であり、そしてＹは
ハロゲン原子である）である。
【００２９】１種以上の化１の化合物及び／又はそれら
の誘導体の混合物も使用できる。
の誘導体の混合物も使用できる。
【００３０】Ｘは、直結の結合、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ
Ｈ−又は−Ｓ−であり、好ましくはＸは、−Ｏ−又は−
Ｓ−であり、−Ｏ−が最も好ましい。
Ｈ−又は−Ｓ−であり、好ましくはＸは、−Ｏ−又は−
Ｓ−であり、−Ｏ−が最も好ましい。
【００３１】Ｒ１及びＲ３は、Ｃ１−６炭化水素基又は
０−２の不飽和の部位を有する置換Ｃ１−６炭化水素基
である。それらが炭化水素基そして好ましくはアルキル
基であることが好ましいが、Ｒ１及びＲ３の一つ又は両
者は、３個までの置換基を有することができる。さら
に、Ｒ１及びＲ３は、−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）又は−Ｎ−結
合を含むことができる。Ｒ１及び／又はＲ３の有用な置
換基は、Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＮＨ２，ＰＯ４などであ
る。それらが原子を介してそれらの１個以上の環に結合
するとき、Ｒ１及び／又はＲ３は、−ＯＲ４，−ＮＨＲ
４，−Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４
は０−２の不飽和の部位を有するＣ１−６炭化水素基で
ある）であってもよい。
０−２の不飽和の部位を有する置換Ｃ１−６炭化水素基
である。それらが炭化水素基そして好ましくはアルキル
基であることが好ましいが、Ｒ１及びＲ３の一つ又は両
者は、３個までの置換基を有することができる。さら
に、Ｒ１及びＲ３は、−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）又は−Ｎ−結
合を含むことができる。Ｒ１及び／又はＲ３の有用な置
換基は、Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＮＨ２，ＰＯ４などであ
る。それらが原子を介してそれらの１個以上の環に結合
するとき、Ｒ１及び／又はＲ３は、−ＯＲ４，−ＮＨＲ
４，−Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４
は０−２の不飽和の部位を有するＣ１−６炭化水素基で
ある）であってもよい。
【００３２】しかし、Ｒ１及びＲ３はそれぞれＨ及びＣ
１−３アルキル基であるのが好ましい。Ｒ１がＨであ
り、Ｒ３がＣ２Ｈ５であるのが特に好ましい。
１−３アルキル基であるのが好ましい。Ｒ１がＨであ
り、Ｒ３がＣ２Ｈ５であるのが特に好ましい。
【００３３】Ｒ２及びＲ４は、それぞれ直結の結合又は
Ｃ１−８炭化水素基である。炭化水素基は、不飽和の１
又は２部位を有することができるが、それが何も有せ
ず、Ｒ２及Ｒ４がともに飽和されているのが好ましい。
好ましくは、Ｒ２及びＲ４は、Ｃ２−５アルキレン橋で
ある。最も好ましくは、Ｒ２はＣ２Ｈ４であり、Ｒ４は
Ｃ３Ｈ６であって、ともに脂肪族である。
Ｃ１−８炭化水素基である。炭化水素基は、不飽和の１
又は２部位を有することができるが、それが何も有せ
ず、Ｒ２及Ｒ４がともに飽和されているのが好ましい。
好ましくは、Ｒ２及びＲ４は、Ｃ２−５アルキレン橋で
ある。最も好ましくは、Ｒ２はＣ２Ｈ４であり、Ｒ４は
Ｃ３Ｈ６であって、ともに脂肪族である。
【００３４】Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであるが、好まし
くはＣｌ又はＢｒであり、最も好ましくはＣｌである。
くはＣｌ又はＢｒであり、最も好ましくはＣｌである。
【００３５】化１の化合物の製薬上許容可能な誘導体
は、塩、エステルなどを含む。有用な塩は、塩酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、モン
デル酸、リン酸、硝酸、ムシン酸、イセチオン酸、パル
ミチン酸、ヘプトム酸などの酸を用いて形成できる。
は、塩、エステルなどを含む。有用な塩は、塩酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、モン
デル酸、リン酸、硝酸、ムシン酸、イセチオン酸、パル
ミチン酸、ヘプトム酸などの酸を用いて形成できる。
【００３６】本発明の化合物は、従来の技術により生成
される一般に周知の化合物である。例えば、ネファゾド
ンは、米国特許第４３３８３１７号に記載された方法に
より生成される。
される一般に周知の化合物である。例えば、ネファゾド
ンは、米国特許第４３３８３１７号に記載された方法に
より生成される。
【００３７】他の誘導体例えば塩又はエステルの製造
は、一般に塩基と酸又は他の適当な反応剤との接触によ
り行われる。この接触は、好ましくは反応剤が溶液状で
ある間に行われる。誘導体を製造する他の従来の方法も
使用される。
は、一般に塩基と酸又は他の適当な反応剤との接触によ
り行われる。この接触は、好ましくは反応剤が溶液状で
ある間に行われる。誘導体を製造する他の従来の方法も
使用される。
【００３８】本発明の化合物は、個々の患者の必要性に
従ってそして能力のある医師の監督の下に投与されるべ
きである。一般に、しかし、それらは、約２５ｍｇ／日
−約１５００ｍｇ／日好ましくは約２５−約６００ｍｇ
／日特に好ましくは約１００−約４００ｍｇ／日の投与
量で使用される。
従ってそして能力のある医師の監督の下に投与されるべ
きである。一般に、しかし、それらは、約２５ｍｇ／日
−約１５００ｍｇ／日好ましくは約２５−約６００ｍｇ
／日特に好ましくは約１００−約４００ｍｇ／日の投与
量で使用される。
【００３９】薬剤は、一般に１日当り１−３回投与され
て、１日当りの全投与量は、前記の範囲内にあるように
する。
て、１日当りの全投与量は、前記の範囲内にあるように
する。
【００４０】経口投与が好ましいが、本発明の化合物
は、種々の経路を経て投与できる。静脈内、筋肉内、皮
下、経鼻、経皮、口腔内及び直腸内の経路も行われる。
は、種々の経路を経て投与できる。静脈内、筋肉内、皮
下、経鼻、経皮、口腔内及び直腸内の経路も行われる。
【００４１】経皮、口腔内又は他の局所用の伝達経路が
用いられるとき、本発明の薬剤は、好適な処方に処方さ
れるだろう。これらの処方は、従来の成分例えば充填
剤、着色剤、浸透増加剤、安定剤などを適当な量で含む
だろう。
用いられるとき、本発明の薬剤は、好適な処方に処方さ
れるだろう。これらの処方は、従来の成分例えば充填
剤、着色剤、浸透増加剤、安定剤などを適当な量で含む
だろう。
【００４２】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明する。 実施例 他に述べていない限り、示された全ての％は、全薬剤重
量に基づく重量％である。そして、全ての時間及び％
は、最も近い整数にされた。
量に基づく重量％である。そして、全ての時間及び％
は、最も近い整数にされた。
【００４３】ヒトの患者について行われた臨床上の研究
において、４００ｍｇのネファゾドンを１２人のヒトに
経口投与した。１２人のコントロール群に、プラセボを
与えた。それぞれ１１人及び１２人のヒトの２種の他の
群に、経口で２００ｍｇのトラゾドン及びブスピロンを
与えた。これらの薬剤の両者は、一般に鎮静性抗うつ剤
と考えられている。
において、４００ｍｇのネファゾドンを１２人のヒトに
経口投与した。１２人のコントロール群に、プラセボを
与えた。それぞれ１１人及び１２人のヒトの２種の他の
群に、経口で２００ｍｇのトラゾドン及びブスピロンを
与えた。これらの薬剤の両者は、一般に鎮静性抗うつ剤
と考えられている。
【００４４】ナファゾドン群は、プラセボ（コントロー
ル）群における９６分のＲＥＭ睡眠に比べて、平均１１
６分のＲＥＭ又は状態５の睡眠を経験した。トラゾドン
及びブスピロンの群は、平均６７及び７０分のＲＥＭ睡
眠であった。
ル）群における９６分のＲＥＭ睡眠に比べて、平均１１
６分のＲＥＭ又は状態５の睡眠を経験した。トラゾドン
及びブスピロンの群は、平均６７及び７０分のＲＥＭ睡
眠であった。
【００４５】全睡眠時間に基づくＲＥＭ睡眠時間の％を
見るとき、ネファゾドン群の全睡眠の約２８％は、ＲＥ
Ｍ睡眠であるが、全睡眠の２２％のみが、プラセボ群に
関するＲＥＭ睡眠であったことが分かる。トラゾドン及
びブスピロンに関するＲＥＭ睡眠／全睡眠の％は、１６
％及び１７％であった。
見るとき、ネファゾドン群の全睡眠の約２８％は、ＲＥ
Ｍ睡眠であるが、全睡眠の２２％のみが、プラセボ群に
関するＲＥＭ睡眠であったことが分かる。トラゾドン及
びブスピロンに関するＲＥＭ睡眠／全睡眠の％は、１６
％及び１７％であった。
【００４６】ネファゾドン群に関するデルタ睡眠即ち相
３及び４の睡眠値は、コントロールに対する２７分（相
３）及び２８分（相４）からネファゾドン群に対する２
５（相３及び４の両者）に僅かに低下したことは、明ら
かであった。
３及び４の睡眠値は、コントロールに対する２７分（相
３）及び２８分（相４）からネファゾドン群に対する２
５（相３及び４の両者）に僅かに低下したことは、明ら
かであった。
【００４７】さらに顕著なことは、睡眠潜伏及び「軽
い」睡眠（即ち段階０、１及び２の睡眠）の両者が顕著
に低下したという事実である。
い」睡眠（即ち段階０、１及び２の睡眠）の両者が顕著
に低下したという事実である。
【００４８】睡眠潜伏（睡眠が開始するまでの時間）
は、コントロール群の平均９分からネファゾドン群の平
均５分に低下した。
は、コントロール群の平均９分からネファゾドン群の平
均５分に低下した。
【００４９】軽い睡眠は、コントロール群において１２
分（段階０）、１１分（段階１）及び２６７分（段階
２）の平均時間を特徴とする。ネファゾドン群は、軽い
睡眠について低い平均即ち１５分（段階０）、９分（段
階１）及び２３５分（段階２）を有した。
分（段階０）、１１分（段階１）及び２６７分（段階
２）の平均時間を特徴とする。ネファゾドン群は、軽い
睡眠について低い平均即ち１５分（段階０）、９分（段
階１）及び２３５分（段階２）を有した。
【００５０】ネファゾドン群に関する全睡眠時間は、プ
ラセボ群に関する４２４分の全睡眠時間並びにトラゾド
ン及びブスピロン群に関する４０９及び４１１分の合計
に比べて、４１５分であった。
ラセボ群に関する４２４分の全睡眠時間並びにトラゾド
ン及びブスピロン群に関する４０９及び４１１分の合計
に比べて、４１５分であった。
【００５１】ネファゾドン群は、コントロール群に比べ
たとき、全睡眠時間を失うが（約９分）、デルタ睡眠
（深いがＲＥＭ睡眠ほど深くない）及びＲＥＭ（最も深
くしかも最も有益な）睡眠の両者を得たことは、明らか
である。
たとき、全睡眠時間を失うが（約９分）、デルタ睡眠
（深いがＲＥＭ睡眠ほど深くない）及びＲＥＭ（最も深
くしかも最も有益な）睡眠の両者を得たことは、明らか
である。
【００５２】全睡眠時間は非常に変化しないので、失わ
れた睡眠時間の多くは、軽い即ち段階０、１及び２の相
であったことは、注目に値する。ヒトは、段階０、１及
び２中に睡眠から容易に目覚めるので、このタイプの軽
い睡眠がデルタ又はＲＥＭタイプより有益でないと一般
に信じられている。
れた睡眠時間の多くは、軽い即ち段階０、１及び２の相
であったことは、注目に値する。ヒトは、段階０、１及
び２中に睡眠から容易に目覚めるので、このタイプの軽
い睡眠がデルタ又はＲＥＭタイプより有益でないと一般
に信じられている。
【００５３】又、トラゾドン及びブスピロンの群が両方
の全睡眠時間（即ちナファゾドンの合計の約４１５分及
びコントロールの４２４分に比べて４０９及び４１０
分）を失い、そして伝統的に「鎮静化された」群の両者
が、約１１６分のネファゾドンＲＥＭ平均に比べて、約
６７及び７０分のＲＥＭ睡眠のみを経験したことに注意
する必要がある。ネファゾドンは、ＲＥＭ睡眠に関し
て、トラゾドンより１７３％そしてブスピロンより１６
５％の改善を表わす。
の全睡眠時間（即ちナファゾドンの合計の約４１５分及
びコントロールの４２４分に比べて４０９及び４１０
分）を失い、そして伝統的に「鎮静化された」群の両者
が、約１１６分のネファゾドンＲＥＭ平均に比べて、約
６７及び７０分のＲＥＭ睡眠のみを経験したことに注意
する必要がある。ネファゾドンは、ＲＥＭ睡眠に関し
て、トラゾドンより１７３％そしてブスピロンより１６
５％の改善を表わす。
【００５４】さらに、１１６分というネファゾドン群の
ＲＥＭの平均は、プラセボ群の９６分より１２０％良好
であった。
ＲＥＭの平均は、プラセボ群の９６分より１２０％良好
であった。
【００５５】可能な変化例えば当業者にとり行いうるよ
うなものは、本発明の範囲を外れることなく行うことが
できる。
うなものは、本発明の範囲を外れることなく行うことが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−36469（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−46073（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−159774（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/496 A61P 25/20 C07D 249/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｘは直結の結合、Ｏ，Ｎ，ＮＨ又はＳであり、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素又は−Ｏ−又は−Ｎ−結合
を経て環に転換してもよい炭化水素又はＣ１−６置換又
は未置換の炭化水素基であり、さらに、Ｒ １ 及び／又は
Ｒ ３ は−ＯＲ ４ ，−ＮＨＲ ４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ または−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４ （式中、Ｒ ４ は０−２の不飽和の部位を
有していてもよいＣ １−６ 炭化水素基である）であり、
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ直結の結合、Ｃ１−８置換又は
未置換の炭化水素基であり、そしてＹはハロゲン原子で
ある）の少なくとも１種の化合物を有効成分として含む
減少したＲＥＭ睡眠及び／又は減少した徐波睡眠を含む
睡眠障害治療剤。 - 【請求項２】睡眠障害は、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡
眠中絶、ジェット機疲れ、交替勤務者睡眠障害、睡眠困
難、夜驚、うつ病の不眠、夢遊障害及び他の情動／気分
障害よりなる群から選ばれる請求項１の睡眠障害治療
剤。 - 【請求項３】化合物は、ネファゾドン又はその製薬上許
容可能な誘導体である請求項１の睡眠障害治療剤。 - 【請求項４】約２５ｍｇ／日−約６００ｍｇ／日の投与
量で投与される請求項３の睡眠障害治療剤。
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|---|---|---|---|
| US620696 | 1990-12-03 | ||
| US07/620,696 US5116852A (en) | 1990-12-03 | 1990-12-03 | Treatment of sleep disorders |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04300873A JPH04300873A (ja) | 1992-10-23 |
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| JP (1) | JP3062974B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| US5256664A (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones |
| US5502047A (en) * | 1993-03-22 | 1996-03-26 | Kavey; Neil B. | Treatment for insomnia |
| AU7025396A (en) | 1995-10-17 | 1997-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone: treatment of panic attack |
| AU2452397A (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone: use in migraine prophylaxis |
| US5852020A (en) * | 1996-11-22 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone: use in treating post traumatic stress disorder |
| WO1998024411A2 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for oral administration of buspirone |
| DE69930952T2 (de) * | 1998-11-02 | 2006-08-31 | Alza Corp., Mountain View | Verfahren und Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe pharmazeutischer Mittel sowie Dosierungsform hierfür |
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| US6469008B2 (en) | 1999-04-09 | 2002-10-22 | Sepracor Inc. | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| ES2262515T3 (es) | 1999-04-09 | 2006-12-01 | Sepracor Inc. | R-hidroxinefazodona. |
| JP2002541192A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | セプラコール， インク． | Ｓ−ヒドロキシネファゾドン |
| US20030232839A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-12-18 | Hypnion, Inc. | Treatment of sleeping disorders using CNS sleep target modulators |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| PT1691811E (pt) * | 2003-12-11 | 2014-10-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão |
| CA2567249A1 (en) * | 2004-04-19 | 2006-10-05 | Jds Pharmaceuticals, Llc | Lithium combinations, and uses related thereto |
| US20100179215A1 (en) * | 2006-05-19 | 2010-07-15 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Doxepin isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders |
| US20100179214A1 (en) | 2006-05-19 | 2010-07-15 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Doxepin trans isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders |
| WO2007136845A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Low-dose doxepin for treatment of sleep disorders in elderly patients |
| WO2007136741A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | N-desmethyl-doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders |
| CA2687118A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-12-13 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| WO2008011150A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin |
| WO2008085567A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-07-17 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| WO2008052139A2 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders |
| US20110077200A1 (en) | 2006-12-06 | 2011-03-31 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| EP2148659A2 (en) | 2007-04-13 | 2010-02-03 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Low-dose doxepin formulations |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
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|---|---|---|---|---|
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
-
1990
- 1990-12-03 US US07/620,696 patent/US5116852A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-07 JP JP3350548A patent/JP3062974B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1991-11-29 DE DE69118859T patent/DE69118859T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1991-11-29 AT AT91120587T patent/ATE136777T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-22 GR GR950403454T patent/GR3019692T3/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102512798B1 (ko) | 2020-08-21 | 2023-03-22 | 베이징 시아오미 모바일 소프트웨어 컴퍼니 리미티드 | 접이식 구조, 접이식 설비 및 접이식 바이크 |
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