JP3035074B2 - イソオキサゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗ウィルス剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウィルス活性を有す
る新規イソオキサゾリン誘導体およびその中間体および
それを有効成分とする抗ウィルス剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗ウィルス活性を有する化合物として、
従来より、下記に示す、リバビリン（特公昭５５−１９
２３９号公報）、イノシプレクス（特公昭４９−２１７
６５号公報）等のヌクレオシド抗生物質；ＬＹ−２５３
９６３（特開昭６２−１４８４７６号公報）；ＦＣＥ−
２００２８（特開昭６１−１６７６８７号公報）；アマ
ンタジン（米国特許３１５２１８０）等が知られてい
る。

【０００３】

【化３】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のように種々の抗
ウィルス剤が開発されているが、その活性は、特にイン
フルエンザウィルスに対しては未だ満足できるものでは
ない。

【０００５】本発明は、上記の欠点を解決しようとする
もので、その目的は、抗ウィルス活性、特に抗インフル
エンザ活性に優れた新規物質を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明のイソオキサゾリ
ン誘導体は、下記一般式（I）で表され、そのことによ
り上記課題が達成される：

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ
独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、または置
換されていてもよいフェニル基もしくはフェニルアルキ
ル基を表し、Ｒ₄は、水素原子、アルキル基、アルコキ
シアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、ハロアルキル基、ハロ
アルケニル基、ハロアルキニル基、シアノアルキル基、
置換されていてもよいフェニル基もしくはフェニルアル
キル基、または置換されていてもよい複素環基もしくは
複素環アルキル基を表し、Ｒ₅は、シアノ基、アルキル
基またはフェニル基を表す）。

【０００９】本発明のイソオキサゾリン誘導体は、下記
一般式（II）で表され、そのことにより上記課題が達成
される：

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ
独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、または置
換されていてもよいフェニル基もしくはフェニルアルキ
ル基を表す）。

【００１２】本発明の抗ウィルス剤は、前記に記載のイ
ソオキサゾリン誘導体を有効成分として含有し、そのこ
とにより上記課題が達成される。

【００１３】次に本発明を詳しく説明する。

【００１４】本発明のイソオキサゾリン誘導体は、前記
一般式（I）で表される化合物であり、Ｒ₁、Ｒ₂および
Ｒ₃は、それぞれフェニル基またはアルキル基が好まし
く、中でもＣ₁〜Ｃ₅アルキル基が特に好ましい。Ｒ₄は
アルキル基、アルケニル基またはベンジル基が好まし
く、中でもＣ₂〜Ｃ₇アルケニル基が特に好ましい。Ｒ₅
はシアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基またはフェニル基が好
ましく、中でもシアノ基またはメチル基が特に好まし
い。オキシム（＝Ｎ−ＯＲ₄）の立体配置はＥおよびＺ
のいずれでもよく、あるいはＥおよびＺの混合物でもよ
いが、Ｅであることが好ましい。

【００１５】本発明のイソオキサゾリン誘導体は、前記
一般式（II）で表される化合物であり、前記一般式
（I）で表されるイソオキサゾリン誘導体の中間体であ
る。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれＣ₁〜Ｃ₅アルキル基
が好ましい。

【００１６】本発明のイソオキサゾリン誘導体は以下に
示すタイプの構造（I-1）および（I-2）を有する化合物
を挙げることができる。

【００１７】

【化６】

【００１８】本発明のイソオキサゾリン誘導体について
説明する。

【００１９】本発明のイソオキサゾリン誘導体の好適に
タイプのひとつである、前記一般式（I-1）で表される
化合物は、以下の方法により製造される。

【００２０】

【化７】

【００２１】まず、J. Org. Chem ,48 336-372 (1983)
に記載の方法に準じて、上記一般式（III）で表される
オキシム誘導体と上記一般式（IV）で表される化合物と
を反応させて、上記一般式（V）で表されるイソオキサ
ゾリン誘導体を得る（工程１）。

【００２２】ここで、上記一般式（III）において、Ｒ⁶
はアルキル基を表し、中でもメチル基またはエチル基が
好ましい。そして上記一般式（IV）において、Ｒ¹、Ｒ²
およびＲ³は、それぞれ上記一般式（I）におけるＲ¹、
Ｒ²およびＲ³と同じ意味を表し、上記一般式（V）にお
いて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は、それぞれ上記一般式
（I）におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶と同じ意味を表
す。得られた上記一般式（V）で表されるイソオキサゾ
リン誘導体は、そのまま次の工程に使用してもよいが、
カラムクロマトグラフィー等の通常の方法により単離精
製してもよい。

【００２３】次に、上記一般式（V）で表されるイソオ
キサゾリン誘導体を、適当な溶媒中、還元剤を用いて還
元することにより、上記一般式（VI）で表されるイソオ
キサゾリン誘導体を得る（工程２）。

【００２４】ここで、上記一般式（VI）において、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記と同じ意味を表す。

【００２５】この反応において、上記還元剤として、水
素化ホウ素ナトリウムが好適に使用され、その使用量
は、上記一般式（V）で表されるイソオキサゾリン誘導
体１当量に対して１〜２０当量が好ましく、１〜１０当
量がより好ましい。上記溶媒として、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコールが好適に使用
される。反応温度は−１０〜１３０℃が好ましく、０〜
１００℃がより好ましい。反応時間としては０．５〜２
４時間が好ましく、１〜８時間がより好ましい。

【００２６】上記一般式（VI）で表されるイソオキサゾ
リン誘導体は、Angew. Chem., 93 576-578 (1981)に記
載の方法で製造することもできる。このようにして得ら
れた上記一般式（VI）で表されるイソオキサゾリン誘導
体は、そのまま次の工程に使用してもよいが、カラムク
ロマトグラフィー等の通常の方法により単離精製しても
よい。

【００２７】次に、上記一般式（VI）で表されるイソオ
キサゾリン誘導体を、適当な溶媒中、ハロゲン化剤を用
いてハロゲン化することにより、上記一般式（VII）で
表されるイソオキサゾリン誘導体を得る（工程３）。

【００２８】ここで、上記一般式（VII）において、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記と同じ意味を表し、かつＸ
はハロゲン原子を表し、中でも塩素原子または臭素原子
が好ましい。

【００２９】この反応において、上記ハロゲン化剤とし
て、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニル等が
好適に使用され、その使用量は、上記一般式（VI）で表
されるイソオキサゾリン誘導体１当量に対して１〜５当
量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。上記溶媒と
して、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、ジクロロ
メタン等が好適に使用される。反応温度は−１０〜１３
０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。反応時
間としては、０．５〜２０時間が好ましく、１〜８時間
がより好ましい。このようにして得られた上記一般式
（VII）で表されるイソオキサゾリン誘導体は、そのま
ま次の工程に使用してもよいが、カラムクロマトグラフ
ィー等の通常の方法により単離精製してもよい。

【００３０】次に、上記一般式（VII）で表されるイソ
オキサゾリン誘導体を、適当な溶媒中、イミド誘導体金
属塩と反応させることにより、上記一般式（VIII）で表
されるイソオキサゾリン誘導体を得る（工程４）。

【００３１】ここで、上記一般式（VIII）において、Ｒ
¹、Ｒ²およびＲ³は、前記と同じ意味を表す。

【００３２】この反応において、イミド誘導体金属塩と
して、フタルイミドカリウムが好適に使用され、その使
用量は、上記一般式（VII）で表されるイソオキサゾリ
ン誘導体１当量に対して１〜５当量が好ましく、１〜２
当量がより好ましい。上記溶媒として、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセ
トン等が好適に使用される。反応温度は０〜１５０℃が
好ましく、１５〜８０℃がより好ましい。反応時間とし
ては、１〜１００時間が好ましく、３〜２４時間がより
好ましい。このようにして得られた上記一般式（VIII）
で表されるイソオキサゾリン誘導体は、そのまま次の工
程に使用してもよいが、カラムクロマトグラフィー等の
通常の方法により単離精製してもよい。

【００３３】次に、上記一般式（VIII）で表されるイソ
オキサゾリン誘導体を、適当な溶媒中、加水分解するこ
とにより、上記一般式（II）で表されるイソオキサゾリ
ン誘導体を得る（工程５）。

【００３４】この反応において、上記の加水分解に使用
される塩基として、ヒドラジン、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムが好適に使用され、特にヒドラジンが好適
に使用される。その使用量としては、上記一般式（VII
I）で表されるイソオキサゾリン誘導体１当量に対し
て、１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好まし
い。さらに上記の加水分解は塩酸等の酸を用いて行って
もよく、その使用量としては、上記一般式（VIII）で表
されるイソオキサゾリン誘導体１当量に対して、１〜１
０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。上記溶
媒として、メタノール、エタノール等のアルコールおよ
び水が好適に使用される。反応温度としては、０〜１０
０℃が好ましく、０〜７０℃がより好ましい。反応時間
としては、０．５〜１００時間が好ましく、１〜２４時
間がより好ましい。このようにして得られた上記一般式
（II）で表されるイソオキサゾリン誘導体は、そのまま
次の工程に使用してもよいが、カラムクロマトグラフィ
ー等の通常の方法により単離精製してもよい。

【００３５】最後に、上記一般式（II）で表されるイソ
オキサゾリン誘導体と、上記一般式（IX）で表されるオ
キシム誘導体を、適当な溶媒中、反応させることによ
り、上記一般式（I-1）で表される、本発明のイソオキ
サゾリン誘導体を得る（工程６）。

【００３６】ここで、上記一般式（IX）において、Ｒ⁴
およびＲ⁵は前記と同じ意味を表し、かつＹはハロゲン
原子またはアルコキシ基を表し、中でも塩素原子、メト
キシ基またはエトキシ基が好ましい。また上記一般式
（IX）で表されるオキシム誘導体において、Ｒ⁵がシア
ノの化合物は、特開昭６３−３５５５３号公報、特開昭
６３−３５５５４号公報、およびJ.Gotoet al., J.Anti
biot., 37, 557 (1884)に記載の方法により製造するこ
とができる。

【００３７】この反応において、上記一般式（IX）で表
されるオキシム誘導体の使用量は、上記一般式（II）で
表されるイソオキサゾリン誘導体１当量に対して、１〜
１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。必要
に応じて、塩基存在下で反応させることもでき、上記塩
基として、トリエチルアミン、ピリジン等が好適に使用
され、その使用量は、上記一般式（II）で表されるイソ
オキサゾリン誘導体１当量に対して、１〜５当量が好ま
しく、１〜２当量がより好ましい。上記溶媒として、メ
タノール、エタノール等のアルコール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン等が好適に使用される。反応温
度としては、−１０〜１００℃が好ましく、０〜８０℃
がより好ましい。反応時間としては、０．５〜１００時
間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。このよう
にして得られた上記一般式（I-1）で表されるイソオキ
サゾリン誘導体は、カラムクロマトグラフィー等の通常
の方法により単離精製してもよい。

【００３８】前記一般式（I-1）で表されるイソオキサ
ゾリン誘導体の製造は、以下の方法により製造すること
もできる。

【００３９】

【化８】

【００４０】上記一般式（VII）で表されるイソオキサ
ゾリン誘導体と、上記一般式（X）で表されるオキシム
誘導体を、塩基の存在下、適当な溶媒中、反応させるこ
とにより、上記一般式（I-1）で表される本発明のイソ
オキサゾリン誘導体を得る（工程７）。

【００４１】ここで上記一般式（X）において、Ｒ⁴およ
びＲ⁵は前記と同じ意味を表す。

【００４２】この反応において、上記一般式（VII）で
表されるオキシム誘導体の使用量は、上記一般式（X）
で表されるイソオキサゾリン誘導体１当量に対して、１
〜１．５当量が好ましく、１．０〜１．１当量がより好
ましい。上記塩基として、水素化ナトリウムが好適に使
用され、その使用量は上記一般式（X）で表されるイソ
オキサゾリン誘導体１当量に対して、１〜５当量が好ま
しく、１〜１．２当量がより好ましい。上記溶媒とし
て、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
好適に使用される。反応温度としては、１０〜５０℃が
好ましく、１０〜２４℃がより好ましい。反応時間とし
ては、１〜５時間が好ましく、１時間がより好ましい。
このようにして得られた上記一般式（I-1）で表される
本発明のイソオキサゾリン誘導体は、カラムクロマトグ
ラフィー等の通常の方法により単離精製してもよい。

【００４３】本発明のイソオキサゾリン誘導体の好適に
タイプのもうひとつである、前記一般式（I-2）で表さ
れる化合物は、以下の方法により製造される。

【００４４】

【化９】

【００４５】まず、上記一般式（IX）で表されるオキシ
ム誘導体と上記一般式（XI）で表されるアミン誘導体と
を、適当な溶媒中、上記一般式（XII）で表されるアミ
ド誘導体を得る（工程８）。

【００４６】ここで、上記一般式（XI）におけるＲ²お
よびＲ³、および上記一般式（XII）におけるＲ²、Ｒ³、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記と同じ意味を表す。

【００４７】反応において、上記一般式（XI）で表され
るアミン誘導体の使用量は、上記一般式（IX）で表され
るオキシム誘導体１当量に対して１〜１０当量が好まし
く、１〜５当量がより好ましい。必要に応じて、塩基存
在下で反応させてもよく、塩基として、トリエチルアミ
ン、ピリジン等が好適に使用され、その使用量は、上記
一般式（IX）で表されるオキシム誘導体１当量に対して
１〜５当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。上
記溶媒として、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン等が好適に使用される。反応温
度は−１０〜１００℃が好ましく、０〜８０℃がより好
ましい。反応時間としては、０．５〜１００時間が好ま
しく、１〜２４時間がより好ましい。上記一般式（XI
I）で表されるアミド誘導体において、Ｒ⁵がシアノの化
合物は特開昭６１−２４３０５７号公報に記載の方法で
製造することもできる。このようにして得られた上記一
般式（XII）で表されるアミド誘導体は、そのまま次の
工程に使用してもよいが、カラムクロマトグラフィー等
の通常の方法により単離精製してもよい。

【００４８】最後に、上記一般式（XII）で表されるア
ミド誘導体と上記一般式（XIII）で表されるヒドロキサ
ム酸クロリドとを、適当な溶媒中、塩基存在下、上記一
般式（I-2）で表される本発明のイソオキサゾリン誘導
体を得る（工程９）。

【００４９】ここで、上記一般式（XIII）において、Ｒ
¹は前記と同じ意味を表す。

【００５０】反応において、上記一般式（XIII）で表さ
れるヒドロキサム酸クロリドの使用量は、上記一般式
（XII）で表されるアミド誘導体１当量に対して１〜２
０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。上記塩
基として、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基およびトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基が好適に使用され、その使用量は、上記
一般式（XII）で表されるアミド誘導体１当量に対して
１〜５当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。上
記溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコールが好
適に使用される。反応温度は−１０〜１２０℃が好まし
く、０〜８０℃がより好ましい。反応時間としては、１
〜２００時間が好ましく、３〜４８時間がより好まし
い。このようにして得られた上記一般式（I-2）で表さ
れる本発明のイソオキサゾリン誘導体は、カラムクロマ
トグラフィー等の通常の方法により単離精製してもよ
い。

【００５１】本発明のイソオキサゾリン誘導体を有効成
分として含有する組成物は、抗ウィルス剤、特に抗イン
フルエンザ活性を有する薬剤として投与される。投与形
態は、経口または非経口投与である。投与の形態として
は、注射剤（静脈注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用ア
ンプル剤、バイヤル剤、液剤、懸濁剤等）、外用剤、局
所投与剤（点耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、スプレー
剤、坐剤等）、経口投与剤等がある。注射による投与、
経皮、経粘膜投与等が好適である。上記製剤は、イソオ
キサゾリン誘導体を０．１重量％以上の割合で含有し、
投与形態に応じて適当な賦形剤、助剤、安定剤、浸潤
剤、乳化剤、その他の添加剤等を含有する。それらは、
製剤学的、薬理学的に利用可能で、カルバペネム誘導体
に対しても影響を与えない物質であることが必要であ
る。例えば、経口用の製剤には、乳糖、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コ
ーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
花生油、オリーブ油、カカオ油、エチレングリコール、
酒石酸、クエン酸、フマル酸等が含有される。非経口用
の製剤には、溶剤（アルコール、緩衝剤、オレイン酸メ
チル、水等）、緩衝剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤
（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ
安息香酸エチル、ソルビン酸等）、吸収促進剤（グリセ
リンのモノまたはジオクタン酸エステル等）、抗酸化
剤、芳香剤、鎮痛剤、懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強
物質（吸収排泄調節剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメ
ース阻害剤、他種抗菌剤等）等が含有される。

【００５２】本発明のイソオキサゾリン誘導体の投与量
は、患者の年齢、疾患の種類および状態、使用する化合
物の種類等によって異なる。一般的には、患者に一日当
り５０〜５０００ｍｇ／個体の量であり、必要に応じて
それ以上の量が投与され得る。

【００５３】

【実施例】次に本発明を実施例および比較例を挙げて説
明する。

【００５４】本発明において、¹Ｈ−ＮＭＲは２７０Ｍ
Ｈｚで測定し、重クロロホルム中、テトラメチルシラン
を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で表し、結合定数
（Ｊ）はＨｚで表した。ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは
三重線、ｑは四重線、ｓｅｐｔは七重線、ｂｒｓは幅の
広い一重線、ｍは多重線を意味する。

【００５５】（実施例１）５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−３−カルボン
酸エチルの調製 （工程１） ２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル６．０６
ｇ（０．０４ｍｏｌ）に、イソプロパノール４０ｍｌ、
３,３−ジメチル−１−ブテン６．７３ｇ（０．０８ｍ
ｏｌ）と炭酸水素ナトリウム４．０３ｇ（０．０４８ｍ
ｏｌ）とを加え、４０℃で２２時間攪拌した。反応後、
水２５０ｍｌを加え、次いで塩化メチレンで抽出し、抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する
ことにより無色液体の５−ｔ−ブチル−２−イソオキソ
ゾリン−３−カルボン酸エチル７．８１ｇを得た（収率
９８．０％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲを以下に示
す。

【００５６】¹H-NMR (CDCl₃) δppm : 0.94 (9H, s),
1.37 (3H, t, J=6.8), 2.96 (1H, dd, J=17.6, 9.8),
3.09 (1H, dd ,J=17.6, 11.7), 4.34 (2H, q, J=6.8),
4.52 (1H, dd, J=11.7, 9.8)。

【００５７】５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−
２−イソオキサゾリンの調製（工程２） ５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−３−カルボン
酸エチル２５．９１ｇ（０．１３ｍｏｌ）をメタノール
２６０ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下１５分間に
わたって水素化ホウ素ナトリウム２９．５１ｇ（０．７
８ｍｏｌ）を加え、その後１時間加熱還流した。反応
後、水１０００ｍｌを加えて、次いで、塩化メチレンで
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧濃縮することにより、無色結晶の５−ｔ−ブチル−２
−ヒドロキシメチル−２−イソオキサゾリン１９．５ｇ
を得た（収率９５．５％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ
を以下に示す。

【００５８】¹H-NMR (CDCl₃) δppm : 0.92 (9H, s),
2.04 (1H, brs), 2.79 (1H, dd, J=17.6, 9.8), 2.93
(1H, dd, J=17.6, 10.7), 4.35 (1H, dd, J=10.7, 9.
8), 4.39(2H, s)。

【００５９】１−（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾ
リン−３−イルメチル）フタルイミドの調製（工程３お
よび４） ５−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−イソオキ
サゾリン１９．５３ｇ（０．１２４ｍｏｌ）に乾燥ベン
ゼン２００ｍｌと塩化チオニル１９．０４ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、その後１時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮し、次いで乾燥Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２００ｍｌとフタルイミドカリウム
２９．９１ｇ（０．１６ｍｏｌ）とを加え、室温で１９
時間攪拌した。反応後、エチルエーテル７００ｍｌを加
え、有機層を水洗後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、淡
褐色結晶の１−（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリ
ン−３−イルメチル）フタルイミド２０．００ｇを得た
（収率５６．３％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲを以下
に示す。

【００６０】¹H-NMR (CDCl₃) δppm : 0.88 (9H, s),
2.71 (1H, dd, J=17.6, 9.8), 2.86(1H, dd, J=17.6, 1
0.7), 4.33 (1H, dd, J=10.7, 8.8), 4.57 (2H, s), 7.
71-7.90 (4H, m)。

【００６１】３−アミノメチル−５−ｔ−ブチル−２−
イソオキサゾリンの製造（工程５） １−（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−３−イ
ルメチル）フタルイミド１０．３２ｇ（０．０３６ｍｏ
ｌ）にメタノール７２ｍｌと８０％ヒドラジン１水和物
２．７４ｇ（０．０４３２ｍｏｌ）とを加え、６０℃で
１５時間攪拌した。反応後、この溶液に１Ｎ苛性ソーダ
水溶液２００ｍｌを加え、次いで、塩化メチレンで抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃
縮することにより、褐色油状物の３−アミノメチル−５
−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン（化合物番号１）
４．５３ｇを得た（収率８０．５％）。

【００６２】上記の実施例１に準じて調製された一般式
（II）で示されるイソオキサゾリン誘導体の¹Ｈ−ＮＭ
Ｒを表１に示す。

【００６３】

【表１】

【００６４】（Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−２−シ
アノ−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−
３−イルメチル）アセトアミドの調製（工程６） ３−アミノメチル−５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾ
リン０．３１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）に、メタノール４ｍ
ｌと、（Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−２−シアノ酢
酸エチル０．４０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）と、トリエチル
アミン０．２４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）とを加え、室温で
１５時間攪拌した。反応後、この溶液に水８０ｍｌを加
え、次いで濃塩酸を加えてｐＨ２に調製した。次いで、
この溶液にエーテルを加えて抽出した。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、淡褐色結晶の（Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−２
−シアノ−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリ
ン−３−イルメチル）アセトアミド（化合物番号１３）
０．３８ｇを得た（収率６５．０％）。

【００６５】上記の実施例１に準じて調製された一般式
（I）で示される、イソオキサゾリン誘導体（化合物番
号５〜１８）の物性を表２に、¹Ｈ−ＮＭＲデータを表
３に示す。

【００６６】（実施例２）（Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−２−フェニル−Ｎ−
（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−３−イルメ
チル）アセトアミドの調製 （工程６） ３−アミノメチル−５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾ
リン１６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−２−アリル
オキシイミノ−２−フェニル−酢酸エチル２９３ｍｇ
（１．３ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間攪拌し
た。反応後この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製することにより、油状物の（Ｅ）−２−アリルオ
キシイミノ−２−フェニル−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２
−イソオキサゾリン−３−イルメチル）アセトアミド
（化合物番号１９）６０ｍｇを得た（収率１７％）。こ
の化合物の物性を表２に、¹Ｈ−ＮＭＲデータを表３に
示す。

【００６７】（実施例３）５−ｔ−ブチル−３−クロロメチル−２−イソオキサゾ
リンの調製 （工程３） ５−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−イソオキ
サゾリン３００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）に乾燥ジクロロ
メタン３ｍｌと、塩化チオニル６８０ｍｇ（５．７ｍｍ
ｏｌ）とを加えて、５０℃で１時間加熱した。この反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム１
ｇを加えて中和し、次いで、ジエチルエーテルを加えて
抽出した。得られた抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧濃縮することにより、５−ｔ−ブチ
ル−３−クロロメチル−２−イソオキサゾリン３０１ｍ
ｇを得た（収率９０％）。

【００６８】（Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−Ｎ−
（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−３−イルメ
チル）プロピオンアミドの調製（工程７） （Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−プロピオンアミド２
７１ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）と、乾燥ジメチルホルムア
ミド２．７ｍｌと、水素化ナトリウム９２ｍｇ（２．３
ｍｍｏｌ、６０％オイル分散物）とを反応させた溶液
に、５−ｔ−ブチル−３−クロロメチル−２−イソオキ
サゾリン３０１ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１５分間反応させた。その後、この溶液に氷水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、油状物の（Ｅ）−２−アリルオキシイミノ−Ｎ−
（５−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−３−イルメ
チル）プロピオンアミド（化合物番号２０）５０ｍｇを
得た（収率１０％）。この化合物の物性を表２に、¹Ｈ
−ＮＭＲデータを表３または表４に示す。

【００６９】

【表２】

【００７０】

【表３】

【００７１】

【表４】

【００７２】（実施例４）（Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−シアノ−Ｎ−アリル
アセトアミドの調製 （工程８） （Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−シアノ酢酸エチル
１．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、アリルアミン０．６９
ｇ（１２ｍｍｏｌ）と、メタノール２０ｍｌと、トリエ
チルアミン１．２１ｇ（１２ｍｍｏｌ）とを加え、室温
で２４時間攪拌した。反応後、この溶液に水２００ｍｌ
を加え、次いで濃塩酸でｐＨ２に調製した。その後、塩
化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色油状物
の（Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−シアノ−Ｎ−アリ
ルアセトアミド１．２１ｇを得た（収率７２．５％）。
この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。

【００７３】¹H-NMR (CDCl₃) δppm : 4.01 (2H, t, J=
5.9), 4.25 (3H, s), 5.20-5.28 (1H, m), 5.79-5.94
(1H, m), 6.87 (1H,brs)。

【００７４】（Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−シアノ
−Ｎ−（３−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリル−５−
イルメチル）アセトアミドの調製（工程９） （Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−シアノ−Ｎ−アリル
アセトアミド０．５ｇ（３ｍｍｏｌ）に、１−クロロ−
２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド オキシム０．
７６ｇ（５．６ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール５ｍｌ
と、炭酸水素ナトリウム０．５ｇ（６ｍｍｏｌ）を加
え、室温で６５時間攪拌した。反応後、この溶液に、水
１５０ｍｌを加えてエーテルで抽出し、抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することによ
り、無色油状物の（Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−シ
アノ−Ｎ−（３−ｔ−ブチル−２−イソオキサゾリン−
５−イルメチル）アセトアミド（化合物番号２１）０．
１９ｇを得た（収率２３．８％)。この化合物の¹Ｈ−Ｎ
ＭＲを以下に示す。

【００７５】¹H-NMR (CDCl₃) δppm : 1.19 (9H, s),
2.72 (1H, dd, J=17.6, 5.9), 3.10(1H, dd, J=17.6, 1
0.7), 3.39-3.48 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.25
(3H,s), 4.67-4.76 (1H, m), 6.87 (1H, brs)。

【００７６】（実験例）上記実施例で得られた化合物５
〜１４および化合物１９〜２１について以下に示す生物
試験を行った。その結果を表５に示す。

【００７７】抗ウィルス活性 Influenza AO/WSN株を鶏発育卵で増殖させ、感染価を測
定して保存した。これとは別に、ＭＤＢＫ細胞（ウシ腎
由来）細胞を９６穴マイクロテストプレートに入れ、１
０％牛胎児血清を添加し、次いで、Ｅ−ＭＥＭ培地にて
５％炭酸ガス中、３７℃で一夜培養した。その後、各実
施例で得られたイソオキサゾリン化合物１０ｍｇをジメ
チルスルホキシド０．５ｍｌに溶解し、さらにＥ−ＭＥ
Ｍ（Eagle's mimimum essential medium）培地で５０〜
５０００倍に希釈した液を、５０μｌづつ上記プレート
の各ウェルに加えた。次いで上記ウィルスのＥ−ＭＥＭ
培地による希釈液５０μｌ（１×１０⁴ plaque forming
unit）を上記プレートの各ウェルに加え、５％炭酸ガ
ス中、３７℃で４８時間培養した。ウィルスによる、Ｍ
ＤＢＫ細胞障害を５０％抑制するイソオキサゾリン化合
物の濃度をＥＣ５０とした。

【００７８】細胞毒性 ウィルスのＥ−ＭＥＭ培地による希釈液５０μｌの代わ
りに、Ｅ−ＭＥＭ培地５０μｌを加えたこと以外は、上
記抗ウィスル活性の評価と同様に行った。イソオキサゾ
リン化合物により細胞が５０％死滅する濃度をＣＣ５０
とした。

【００７９】

【表５】

【００８０】表５より、実施例で得られた化合物は、抗
インフルエンザ活性が高く、かつ毒性が低いことがわか
る。

【００８１】

【発明の効果】以上の説明で明かなように、本発明によ
れば、抗ウィルス活性、特に抗インフルエンザ活性に優
れ、且つ毒性が低い新規なイソオキサゾリン誘導体およ
びこのイソオキサゾリン誘導体を含有する抗ウィルス剤
を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤原 民雄 兵庫県神戸市東灘区青木２−２−１− 1017 (72)発明者 尾形 秀 兵庫県神戸市東灘区住吉山手８−20−８ (72)発明者 松本 博 大阪府茨木市山手台５−10−25 (56)参考文献 特開 平４−234857（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 261/04 A61K 31/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（I）で表されるイソオキサゾ
   リン誘導体： 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して水素
   原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シク
   ロアルキル基、ハロアルキル基、または置換されていて
   もよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基を表し、
   Ｒ₄は、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
   基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
   シクロアルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル
   基、ハロアルキニル基、シアノアルキル基、置換されて
   いてもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、ま
   たは置換されていてもよい複素環基もしくは複素環アル
   キル基を表し、Ｒ₅は、シアノ基、アルキル基またはフ
   ェニル基を表す）。
2. 【請求項２】下記一般式（II）で表されるイソオキサゾ
   リン誘導体： 【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して水素
   原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シク
   ロアルキル基、ハロアルキル基、または置換されていて
   もよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基を表す）
3. 【請求項３】請求項１に記載のイソオキサゾリン誘導体
   を有効成分として含有する、抗ウィルス剤。