JP3018264B2 - アザグリシン誘導体のアルキル化 - Google Patents
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- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
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- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
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Description
【０００１】
【従来の技術】ミツノブ系（Mitsunobu system）として
よく知られているレドックス縮合系のジエチルアゾジカ
ルボキシレート(ＤＥＡＤ)−トリフェニルホスフィン
(ＴＰＰ)は、アルキル化反応（例えばイミド、複素環構
造等に関する）を実施するのに極めてありふれた手法で
ある（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）。
よく知られているレドックス縮合系のジエチルアゾジカ
ルボキシレート(ＤＥＡＤ)−トリフェニルホスフィン
(ＴＰＰ)は、アルキル化反応（例えばイミド、複素環構
造等に関する）を実施するのに極めてありふれた手法で
ある（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】しかし、第１および第
２アミドは該系を用いてアルキル化されることができな
い（S. Bittner et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 171
2）。
２アミドは該系を用いてアルキル化されることができな
い（S. Bittner et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 171
2）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】意外なことに、本発明に
よればアシル化されたアザグリシン誘導体がミツノブ反
応を用いてアルキル化されうることが見出された。
よればアシル化されたアザグリシン誘導体がミツノブ反
応を用いてアルキル化されうることが見出された。
【０００４】すなわち、本発明は式Ｉ Ｘ−(Ａ)n−Ｎ(Ｒ)−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 （Ｉ） （式中、Ｘはアミノ保護基、Ｃ1−Ｃ8−アルカノイル、
Ｃ6−Ｃ14−アリールカルボニルまたはＣ6−Ｃ14−アリ
ール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルであり、Ａは第３官能基
が場合により保護されたアミノ酸基またはイミノ酸基で
あり、ｎは０〜１０であるが、ｎ＝０である場合にはＸ
はＣ1−Ｃ8−アルカノイル、Ｃ6−Ｃ14−アリールカル
ボニルまたはＣ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカ
ノイルであり、そしてＲはＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ6−
Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルまたはＣ5−
Ｃ12−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルであ
る）で表されるアルキル化アザグリシン誘導体の製造に
おいて、一般式II Ｘ−(Ａ)n−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 （II） （式中Ｘ、Ａおよびｎは前述の定義を有する）の化合物
を第１または第２アルコールおよび過剰の、好ましくは
約３当量のＤＥＡＤ並びにトリ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルホ
スフィン、トリ−Ｃ6−Ｃ14−アリールホスフィンまた
はピリジル−ジ−Ｃ6−Ｃ14−アリールホスフィン（こ
こでアリール部分は場合によりジ−Ｃ1−Ｃ 4−アルキル
アミノで置換されることができる）とエーテル中におい
て０℃〜３０℃で反応させ、次にアミノ保護基Ｘ（但
し、トリ−ｎ−ブチルホスフィンが用いられる場合には
ＸはＦｍｏｃではない）を所望により一般的に知られた
手法で除去することからなる前記の製造方法に関する。
Ｃ6−Ｃ14−アリールカルボニルまたはＣ6−Ｃ14−アリ
ール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルであり、Ａは第３官能基
が場合により保護されたアミノ酸基またはイミノ酸基で
あり、ｎは０〜１０であるが、ｎ＝０である場合にはＸ
はＣ1−Ｃ8−アルカノイル、Ｃ6−Ｃ14−アリールカル
ボニルまたはＣ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカ
ノイルであり、そしてＲはＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ6−
Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルまたはＣ5−
Ｃ12−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルであ
る）で表されるアルキル化アザグリシン誘導体の製造に
おいて、一般式II Ｘ−(Ａ)n−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 （II） （式中Ｘ、Ａおよびｎは前述の定義を有する）の化合物
を第１または第２アルコールおよび過剰の、好ましくは
約３当量のＤＥＡＤ並びにトリ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルホ
スフィン、トリ−Ｃ6−Ｃ14−アリールホスフィンまた
はピリジル−ジ−Ｃ6−Ｃ14−アリールホスフィン（こ
こでアリール部分は場合によりジ−Ｃ1−Ｃ 4−アルキル
アミノで置換されることができる）とエーテル中におい
て０℃〜３０℃で反応させ、次にアミノ保護基Ｘ（但
し、トリ−ｎ−ブチルホスフィンが用いられる場合には
ＸはＦｍｏｃではない）を所望により一般的に知られた
手法で除去することからなる前記の製造方法に関する。
【０００５】前記ホスフィン誘導体にはトリフェニルホ
スフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ｐ−ジメチル
アミノフェニルジフェニルホスフィン（M. von Itzstei
n etal., Synth. Comm. 1990, 20, 2049）、ピリジルジ
フェニルホスフィン（Ibid）およびポリマーに結合した
トリフェニルホスフィン(R. A. Amos, J. Org. Chem. 1
983, 48, 3598)があるが、特にトリフェニルホスフィン
を使用するのが好ましい。
スフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ｐ−ジメチル
アミノフェニルジフェニルホスフィン（M. von Itzstei
n etal., Synth. Comm. 1990, 20, 2049）、ピリジルジ
フェニルホスフィン（Ibid）およびポリマーに結合した
トリフェニルホスフィン(R. A. Amos, J. Org. Chem. 1
983, 48, 3598)があるが、特にトリフェニルホスフィン
を使用するのが好ましい。
【０００６】アルキル化に用いるアルコールは好ましく
は第１および第２Ｃ1−Ｃ18−アルキルアルカノール例
えばメタノール、エタノール、Ｃ6−Ｃ14−アリール−
Ｃ1−Ｃ4−アルカノール例えばベンジルアルコール、ナ
フチル−Ｃ1−Ｃ4−アルカノールまたはＣ5−Ｃ7−ヘテ
ロアリールアルコール例えばピリジル−Ｃ1−Ｃ4−アル
カノールである。ここで該アリールアルコールおよびヘ
テロアリールアルコールはさらに芳香族環がハロゲン例
えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されることが
可能である。
は第１および第２Ｃ1−Ｃ18−アルキルアルカノール例
えばメタノール、エタノール、Ｃ6−Ｃ14−アリール−
Ｃ1−Ｃ4−アルカノール例えばベンジルアルコール、ナ
フチル−Ｃ1−Ｃ4−アルカノールまたはＣ5−Ｃ7−ヘテ
ロアリールアルコール例えばピリジル−Ｃ1−Ｃ4−アル
カノールである。ここで該アリールアルコールおよびヘ
テロアリールアルコールはさらに芳香族環がハロゲン例
えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されることが
可能である。
【０００７】前記アミノ酸は天然または非天然のいずれ
かのアミノ酸であって、キラルである場合にはＤ−型ま
たはＬ−型で存在する。α−アミノ酸が好ましい。例と
して挙げられるのは下記のとおりである。
かのアミノ酸であって、キラルである場合にはＤ−型ま
たはＬ−型で存在する。α−アミノ酸が好ましい。例と
して挙げられるのは下記のとおりである。
【０００８】Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２Ａ
Ｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、
Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、(Ｃｙ
ｓ) 2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
ｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｒｏ、ｈ
Ｐｈｅ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈ
ｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋ
ｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、β
Ｌｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒ
ｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒ
ｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏ
ｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈ
ｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｌｙ、Ｔｉａ、Ｔｌ
ｅ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａｌ(＝３
−(２−ナフチル)アラニン)、Ｔｂｇ(＝tert.−ブチル
グリシン)、Ｎｐｇ(＝ネオペンチルグリシン)、Ｃｈｇ
(＝シクロヘキシルグリシン)、Ｃｈａ(＝シクロヘキシ
ルアラニン)、Ｔｈｉａ(＝２−チエニルアラニン)（例
えば、Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemi
e（Methods of Organic Chemistry）, Volume XV／1 an
d 2, Stuttgart 1974参照）。
Ｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、
Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、(Ｃｙ
ｓ) 2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
ｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｒｏ、ｈ
Ｐｈｅ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈ
ｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋ
ｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、β
Ｌｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒ
ｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒ
ｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏ
ｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈ
ｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｌｙ、Ｔｉａ、Ｔｌ
ｅ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａｌ(＝３
−(２−ナフチル)アラニン)、Ｔｂｇ(＝tert.−ブチル
グリシン)、Ｎｐｇ(＝ネオペンチルグリシン)、Ｃｈｇ
(＝シクロヘキシルグリシン)、Ｃｈａ(＝シクロヘキシ
ルアラニン)、Ｔｈｉａ(＝２−チエニルアラニン)（例
えば、Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemi
e（Methods of Organic Chemistry）, Volume XV／1 an
d 2, Stuttgart 1974参照）。
【０００９】イミノ酸は一般的には、アミノ基がモノ置
換されている天然または非天然のアミノ酸を意味するも
のとして解される。ここでは特にＣ1−Ｃ8−アルキルで
置換されうる化合物を挙げることができるが、該アルキ
ルは次いで場合によってはモノ−またはジ不飽和であり
かつメルカプト；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ7−アルコキ
シ；カルバモイル；Ｃ1−Ｃ8−アルカノイル；カルボキ
シル；Ｃ1−Ｃ7−アルコキシカルボニル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂ
ｒ；Ｉ；アミノ；場合により１個、２個または３個のＣ
1−Ｃ6−アルキル基で置換されうるアミジノ；場合によ
り１個または２個のベンジルオキシカルボニル基でまた
は１個、２個、３個または４個のＣ1−Ｃ8−アルキル基
で置換されうるグアニジノ；Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミ
ノ；ジ−Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ6−アルコ
キシカルボニルアミノ；Ｃ7−Ｃ15−アラルコキシカル
ボニル；Ｃ7−Ｃ15−アラルコキシカルボニルアミノ；
フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；９−フルオレニルメ
トキシカルボニルアミノ；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニ
ル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ；ヒドロキシアミノ；ヒド
ロキシイミノ；スルファモイル；スルホ；カルボキサミ
ド；ホルミル；ヒドラゾノおよびイミノからなる群より
選択される３個までの同一または相異なる基で置換され
うる。適当な複素環はまた下記の群から選択される。
換されている天然または非天然のアミノ酸を意味するも
のとして解される。ここでは特にＣ1−Ｃ8−アルキルで
置換されうる化合物を挙げることができるが、該アルキ
ルは次いで場合によってはモノ−またはジ不飽和であり
かつメルカプト；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ7−アルコキ
シ；カルバモイル；Ｃ1−Ｃ8−アルカノイル；カルボキ
シル；Ｃ1−Ｃ7−アルコキシカルボニル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂ
ｒ；Ｉ；アミノ；場合により１個、２個または３個のＣ
1−Ｃ6−アルキル基で置換されうるアミジノ；場合によ
り１個または２個のベンジルオキシカルボニル基でまた
は１個、２個、３個または４個のＣ1−Ｃ8−アルキル基
で置換されうるグアニジノ；Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミ
ノ；ジ−Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ6−アルコ
キシカルボニルアミノ；Ｃ7−Ｃ15−アラルコキシカル
ボニル；Ｃ7−Ｃ15−アラルコキシカルボニルアミノ；
フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；９−フルオレニルメ
トキシカルボニルアミノ；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニ
ル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ；ヒドロキシアミノ；ヒド
ロキシイミノ；スルファモイル；スルホ；カルボキサミ
ド；ホルミル；ヒドラゾノおよびイミノからなる群より
選択される３個までの同一または相異なる基で置換され
うる。適当な複素環はまた下記の群から選択される。
【００１０】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、
２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン
酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カル
ボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボ
ン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン
酸、スピロ〔(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン)−２,３
−ピロリジン−５−カルボン酸〕、スピロ〔(ビシクロ
〔２.２.２〕オクタン)−２,３−ピロリジン−５−カル
ボン酸〕、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカ
ン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソイ
ンドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキ
サヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール
−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カル
ボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリ
ジン−３−カルボン酸、ヒドロキシプロリン−２−カル
ボン酸（これらは全て場合により置換されうる）。
−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、
２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン
酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カル
ボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボ
ン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン
酸、スピロ〔(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン)−２,３
−ピロリジン−５−カルボン酸〕、スピロ〔(ビシクロ
〔２.２.２〕オクタン)−２,３−ピロリジン−５−カル
ボン酸〕、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカ
ン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソイ
ンドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキ
サヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール
−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カル
ボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリ
ジン−３−カルボン酸、ヒドロキシプロリン−２−カル
ボン酸（これらは全て場合により置換されうる）。
【００１１】前記の各基が形成される複素環は例えばＵ
Ｓ−Ａ 4,344,949、ＵＳ−Ａ 4,374,847、ＵＳ−Ａ 4,3
50,703、ＥＰ−Ａ 29 488、ＥＰ−Ａ 31 741、ＥＰ−Ａ
46953、ＥＰ−Ａ 49 605、ＥＰ−Ａ 49 658、ＥＰ−Ａ
50 800、ＥＰ−Ａ 51 020、ＥＰ−Ａ 52 870、ＥＰ−
Ａ 79 022、ＥＰ−Ａ 84 164、ＥＰ−Ａ 89 637、ＥＰ
−Ａ 90 341、ＥＰ−Ａ 90 362、ＥＰ−Ａ 105 102、Ｅ
Ｐ−Ａ 109 020、ＥＰ−Ａ 111 873、ＥＰ−Ａ 113 88
0、ＥＰ−Ａ 271 865およびＥＰ−Ａ 344 682の各明細
書中で知られている。
Ｓ−Ａ 4,344,949、ＵＳ−Ａ 4,374,847、ＵＳ−Ａ 4,3
50,703、ＥＰ−Ａ 29 488、ＥＰ−Ａ 31 741、ＥＰ−Ａ
46953、ＥＰ−Ａ 49 605、ＥＰ−Ａ 49 658、ＥＰ−Ａ
50 800、ＥＰ−Ａ 51 020、ＥＰ−Ａ 52 870、ＥＰ−
Ａ 79 022、ＥＰ−Ａ 84 164、ＥＰ−Ａ 89 637、ＥＰ
−Ａ 90 341、ＥＰ−Ａ 90 362、ＥＰ−Ａ 105 102、Ｅ
Ｐ−Ａ 109 020、ＥＰ−Ａ 111 873、ＥＰ−Ａ 113 88
0、ＥＰ−Ａ 271 865およびＥＰ−Ａ 344 682の各明細
書中で知られている。
【００１２】アミノ保護基はペプチド化学で慣用の全ア
ミノ保護基を意味するものと解される。例としてはアセ
トアミドメチル（Ａｃｍ）、１−アダマンチルオキシカ
ルボニル（Ａｄｏｃ）、１−(１−アダマンチル)−１−
メチル−エトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、アリルオ
キシカルボニル（Ａｌｏｃ）、tert.−ブチルオキシカ
ルボニル（Ｂｏｃ）、１−(４−ビフェニリル)−１−メ
チル−エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、α,α−ジメ
チル−３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
（Ｄｄｚ）、４−ジヒドロキサボリルベンジルオキシカ
ルボニル（Ｄｏｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル（Ｆｍｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニ
ル（Ｉｂｏｃ）、１−メチルシクロブチルオキシカルボ
ニル（Ｍｂｏｃ）、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル（Ｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル
（Ｍｓｃ）、２−ホスホニオエトキシカルボニル（Ｐｅ
ｏｃ）、フェニルスルホニルエトキシカルボニル（Ｐｓ
ｅ）、４−ピリジルメトキシカルボニル（Ｐｙｏｃ）、
２,２,２−トリクロロ−tert.−ブチルオキシカルボニ
ル（Ｔｃｂｏｃ）、トルオルスルホニルエトキシカルボ
ニル（Ｔｓｅ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ハ
ロゲン置換ベンジルオキシカルボニル（Ｚ(Ｈａ
ｌn)）、４−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ(Ｎ
Ｏ2)）を挙げることができる（さらにまた例えばT. W.
Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry",
New York, John Wiley & Sons, 1981; A. Hubbuch, Ko
ntakte Merck1979, No.3, pages 14〜23も参照された
い）。Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＺが好ましい。アミノ酸
またはイミノ酸の第３官能基は例えばE. E. Buellesbac
h, Kontakte Merck 1980, No.1, p 23〜35に記載のよう
な適当な保護基により保護されうるか、またはグリコシ
ル化されうる（例えばＥＰ−Ａ 263 521号参照）。特に
以下の保護基：Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）、Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｏ
ｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｃｌ−２）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、
Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）を挙げることがで
きる。
ミノ保護基を意味するものと解される。例としてはアセ
トアミドメチル（Ａｃｍ）、１−アダマンチルオキシカ
ルボニル（Ａｄｏｃ）、１−(１−アダマンチル)−１−
メチル−エトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、アリルオ
キシカルボニル（Ａｌｏｃ）、tert.−ブチルオキシカ
ルボニル（Ｂｏｃ）、１−(４−ビフェニリル)−１−メ
チル−エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、α,α−ジメ
チル−３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
（Ｄｄｚ）、４−ジヒドロキサボリルベンジルオキシカ
ルボニル（Ｄｏｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル（Ｆｍｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニ
ル（Ｉｂｏｃ）、１−メチルシクロブチルオキシカルボ
ニル（Ｍｂｏｃ）、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル（Ｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル
（Ｍｓｃ）、２−ホスホニオエトキシカルボニル（Ｐｅ
ｏｃ）、フェニルスルホニルエトキシカルボニル（Ｐｓ
ｅ）、４−ピリジルメトキシカルボニル（Ｐｙｏｃ）、
２,２,２−トリクロロ−tert.−ブチルオキシカルボニ
ル（Ｔｃｂｏｃ）、トルオルスルホニルエトキシカルボ
ニル（Ｔｓｅ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ハ
ロゲン置換ベンジルオキシカルボニル（Ｚ(Ｈａ
ｌn)）、４−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ(Ｎ
Ｏ2)）を挙げることができる（さらにまた例えばT. W.
Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry",
New York, John Wiley & Sons, 1981; A. Hubbuch, Ko
ntakte Merck1979, No.3, pages 14〜23も参照された
い）。Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＺが好ましい。アミノ酸
またはイミノ酸の第３官能基は例えばE. E. Buellesbac
h, Kontakte Merck 1980, No.1, p 23〜35に記載のよう
な適当な保護基により保護されうるか、またはグリコシ
ル化されうる（例えばＥＰ−Ａ 263 521号参照）。特に
以下の保護基：Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）、Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｏ
ｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｃｌ−２）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、
Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）を挙げることがで
きる。
【００１３】Ｃ6−Ｃ14−アリールは例えばフェニル、
ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フ
ェニルおよびナフチルが好ましい。Ｃ5−Ｃ12−ヘテロ
アリールは、酸性−ＮＨ基を含有しない単環式、二環式
または三環式ヘテロ芳香族を意味するものと解される。
例としてはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリ
ル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノ
リル、キノキザリニル、キナゾリニル、シノリニルまた
はβ−カルボリニルがある。
ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フ
ェニルおよびナフチルが好ましい。Ｃ5−Ｃ12−ヘテロ
アリールは、酸性−ＮＨ基を含有しない単環式、二環式
または三環式ヘテロ芳香族を意味するものと解される。
例としてはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリ
ル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノ
リル、キノキザリニル、キナゾリニル、シノリニルまた
はβ−カルボリニルがある。
【００１４】アルキル化ペプチドは結晶化によりまたは
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製されうる。ト
リフェニルホスフィンを用いる場合、反応中に生成され
るトリフェニルホスフィンオキシドは分離困難な場合が
多い。この問題は水溶性のトリアリールホスフィン例え
ばｐ−ジメチルアミノジフェニルホスフィンを用いる場
合には起らない。この場合に生成されるホスフィンオキ
シド誘導体は、酸性の水性媒体中で易溶性であるために
親油性化合物例えば保護されたアルキル化ペプチドから
極めて容易に分離除去される（M. von Itzstein et a
l., Synth. Comm.1990, 20, 2049）。しかし、またトリ
フェニルホスフィンオキシドはアミノ保護基を除去し次
に得られたペプチドの水溶性塩を親油性トリフェニルホ
スフィンオキシドから、水と酢酸エチルまたはエーテル
との間における分配によって容易に分離除去することに
よっても分離除去されうる。ポリマーに結合したトリフ
ェニルホスフィンを用いる場合には、生成されるトリフ
ェニルホスフィンオキシド誘導体は濾過により分離除去
されうる。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＰＢｕ3）を
用いる場合には、該試薬はＦｍｏｃ保護基と相溶性でな
いということが見出された。前述のアミノ保護基は一部
分、反応中で除去されるので、この場合には塩基安定性
保護基（例えばＢｏｃ基）を用いるべきである。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製されうる。ト
リフェニルホスフィンを用いる場合、反応中に生成され
るトリフェニルホスフィンオキシドは分離困難な場合が
多い。この問題は水溶性のトリアリールホスフィン例え
ばｐ−ジメチルアミノジフェニルホスフィンを用いる場
合には起らない。この場合に生成されるホスフィンオキ
シド誘導体は、酸性の水性媒体中で易溶性であるために
親油性化合物例えば保護されたアルキル化ペプチドから
極めて容易に分離除去される（M. von Itzstein et a
l., Synth. Comm.1990, 20, 2049）。しかし、またトリ
フェニルホスフィンオキシドはアミノ保護基を除去し次
に得られたペプチドの水溶性塩を親油性トリフェニルホ
スフィンオキシドから、水と酢酸エチルまたはエーテル
との間における分配によって容易に分離除去することに
よっても分離除去されうる。ポリマーに結合したトリフ
ェニルホスフィンを用いる場合には、生成されるトリフ
ェニルホスフィンオキシド誘導体は濾過により分離除去
されうる。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＰＢｕ3）を
用いる場合には、該試薬はＦｍｏｃ保護基と相溶性でな
いということが見出された。前述のアミノ保護基は一部
分、反応中で除去されるので、この場合には塩基安定性
保護基（例えばＢｏｃ基）を用いるべきである。
【００１５】
出発物質： ａ) Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2（Ｃ25Ｈ24Ｎ4
Ｏ4，ＭＷ ４４４） ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、以下ＤＭＦと略記す
る）７０ml中に溶解したＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ １５
ｇ（３８.７６mmol）の溶液にＨＯＢｔ ５.４３ｇ（１e
q.）、セミカルバジドＨＣｌ４.３２ｇ（１eq.）および
ＮＡＭ（Ｎ−アセチルモルホリン、以下ＮＡＭと略記す
る）４.９０ml（１eq.）を加える。この混合物を０℃に
冷却し、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド、以
下ＤＣＣと略記する）８.１４ｇ（１eq.）を撹拌下に加
える。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その溶液を一
夜放置する。次に溶液を濾過し、ついで回転蒸発器中で
濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔ／水の間に分配する。抽
出中振とうによりペプチドが沈殿する。沈殿を吸引濾去
し、水次いでエーテルで充分に洗浄しそして高真空中で
乾燥する。ペプチド１３.１０ｇ（２９.５０mmol）が得
られる。母液(ＡｃＯＥｔ相)を常套手段で処理する（飽
和ＮａＨＣＯ3溶液(２回)、水、ＫＨＳＯ4溶液、水で洗
浄し次に硫酸ナトリウムで乾燥する）。有機相を回転蒸
発器中で濃縮し、沈殿をエーテルで摩砕しついで吸引濾
過器で濾去する。次にそれを高真空中で乾燥する。さら
にペプチド０.９２ｇ（２mmol）が得られる。 収量：１４.０２ｇ（３１.５７mmol）＝８１％ Ｍ.ｐ.：１９３℃ 〔α〕D 23：−１６.２°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
Ｏ4，ＭＷ ４４４） ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、以下ＤＭＦと略記す
る）７０ml中に溶解したＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ １５
ｇ（３８.７６mmol）の溶液にＨＯＢｔ ５.４３ｇ（１e
q.）、セミカルバジドＨＣｌ４.３２ｇ（１eq.）および
ＮＡＭ（Ｎ−アセチルモルホリン、以下ＮＡＭと略記す
る）４.９０ml（１eq.）を加える。この混合物を０℃に
冷却し、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド、以
下ＤＣＣと略記する）８.１４ｇ（１eq.）を撹拌下に加
える。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その溶液を一
夜放置する。次に溶液を濾過し、ついで回転蒸発器中で
濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔ／水の間に分配する。抽
出中振とうによりペプチドが沈殿する。沈殿を吸引濾去
し、水次いでエーテルで充分に洗浄しそして高真空中で
乾燥する。ペプチド１３.１０ｇ（２９.５０mmol）が得
られる。母液(ＡｃＯＥｔ相)を常套手段で処理する（飽
和ＮａＨＣＯ3溶液(２回)、水、ＫＨＳＯ4溶液、水で洗
浄し次に硫酸ナトリウムで乾燥する）。有機相を回転蒸
発器中で濃縮し、沈殿をエーテルで摩砕しついで吸引濾
過器で濾去する。次にそれを高真空中で乾燥する。さら
にペプチド０.９２ｇ（２mmol）が得られる。 収量：１４.０２ｇ（３１.５７mmol）＝８１％ Ｍ.ｐ.：１９３℃ 〔α〕D 23：−１６.２°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００１６】ｂ) Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2（Ｃ
15Ｈ22Ｎ4Ｏ4，ＭＷ ３２２） ＤＭＦ１００ml中に溶解したＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ ３
０ｇ（１１３.２mmol）の溶液にＨＯＢｔ １５.８５ｇ
（１eq.）、セミカルバジドＨＣｌ １２.６１ｇ（１e
q.）およびＮＡＭ １４.３３ml（１eq.）を加える。こ
の混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ ２３.７７ｇ（１e
q.）を撹拌下に加える。この混合物をさらに１時間撹拌
し、週末にわたって放置する。次に溶液を濾過し、回転
蒸発器中で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔと水との間に
分配し、有機相を逐次、飽和ＮａＨＣＯ 3溶液（３
回）、水、ＫＨＳＯ4溶液（２回）および水で洗浄す
る。乾燥後、溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をエー
テルで摩砕し、吸引濾過器で濾去しついで高真空中で乾
燥する。 収量：２０.３１ｇ（６３mmol）＝５７％ 〔α〕D 23：＋２.２°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
15Ｈ22Ｎ4Ｏ4，ＭＷ ３２２） ＤＭＦ１００ml中に溶解したＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ ３
０ｇ（１１３.２mmol）の溶液にＨＯＢｔ １５.８５ｇ
（１eq.）、セミカルバジドＨＣｌ １２.６１ｇ（１e
q.）およびＮＡＭ １４.３３ml（１eq.）を加える。こ
の混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ ２３.７７ｇ（１e
q.）を撹拌下に加える。この混合物をさらに１時間撹拌
し、週末にわたって放置する。次に溶液を濾過し、回転
蒸発器中で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔと水との間に
分配し、有機相を逐次、飽和ＮａＨＣＯ 3溶液（３
回）、水、ＫＨＳＯ4溶液（２回）および水で洗浄す
る。乾燥後、溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をエー
テルで摩砕し、吸引濾過器で濾去しついで高真空中で乾
燥する。 収量：２０.３１ｇ（６３mmol）＝５７％ 〔α〕D 23：＋２.２°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００１７】実施例１ ａ) Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｍｅ)−ＮＨ−ＣＯＮＨ
2（Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ4，ＭＷ４５８） 無水ＴＨＦ ５０mlに０℃で懸濁液としてのＦｍｏｃ−
Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2２.５ｇ（５.６３mmol）、Ｍｅ
ＯＨ １.８３ml（８eq.）、トリフェニルホスフィン
（ＰＰｈ3）２.９６ｇ（２eq.）、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（ＤＥＡＤ）１.７７３ml(２eq.)を滴加し
ついで１５分間撹拌後にさらにＰＰｈ3 ７３８mg（０.
５eq.）およびＤＥＡＤ ０.４４３ml（０.５eq.）を加
える。さらに１５分経過後にＰＰｈ3およびＤＥＡＤを
同一量で再び加える。この懸濁液をＲＴに置きついで４
時間撹拌する（もはや出発物質は存在しない）。この懸
濁液を濾過し、沈殿をエーテルで洗浄しついで高真空中
で乾燥する。純粋なＮ−Ｍｅ誘導体９３０mg（２.０３m
mol）が得られる（３６％)。母液を回転蒸発器中で濃縮
し、残留物をエーテルで摩砕しついで吸引濾去する。こ
の沈殿は目的化合物およびトリフェニルホスフィンオキ
シド（ＰＯＰｈ3）を含有する。 Ｍ.ｐ.：１７３〜１７４℃ 〔α〕D 23：＋２７°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
2（Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ4，ＭＷ４５８） 無水ＴＨＦ ５０mlに０℃で懸濁液としてのＦｍｏｃ−
Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2２.５ｇ（５.６３mmol）、Ｍｅ
ＯＨ １.８３ml（８eq.）、トリフェニルホスフィン
（ＰＰｈ3）２.９６ｇ（２eq.）、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（ＤＥＡＤ）１.７７３ml(２eq.)を滴加し
ついで１５分間撹拌後にさらにＰＰｈ3 ７３８mg（０.
５eq.）およびＤＥＡＤ ０.４４３ml（０.５eq.）を加
える。さらに１５分経過後にＰＰｈ3およびＤＥＡＤを
同一量で再び加える。この懸濁液をＲＴに置きついで４
時間撹拌する（もはや出発物質は存在しない）。この懸
濁液を濾過し、沈殿をエーテルで洗浄しついで高真空中
で乾燥する。純粋なＮ−Ｍｅ誘導体９３０mg（２.０３m
mol）が得られる（３６％)。母液を回転蒸発器中で濃縮
し、残留物をエーテルで摩砕しついで吸引濾去する。こ
の沈殿は目的化合物およびトリフェニルホスフィンオキ
シド（ＰＯＰｈ3）を含有する。 Ｍ.ｐ.：１７３〜１７４℃ 〔α〕D 23：＋２７°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００１８】ｂ) ＨＣｌ−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｍｅ)−ＮＨ−
ＣＯＮＨ2（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2，ＭＷ２３６） 純粋なＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｍｅ)−ＮＨ−ＣＯＮＨ2
９００mg（１.９６mmol）をＤＭＦ １５ml中に溶解す
る。次にＥｔ2ＮＨ ２.１６ml（１０eq.）をこれに加え
る。混合物を１５分間撹拌し、その溶液を回転蒸発器中
で濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾過器で
濾去する。次にこの化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、その
溶液を１Ｎ ＨＣｌでpH６.４０にしついで回転蒸発器中
で濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾過器で
濾去しついで高真空中で乾燥する。 収量：４３０mg（１.５８mmol）＝８０％ Ｍ.ｐ.：９８〜１０５℃ 〔α〕D 23：＋２３℃（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
ＣＯＮＨ2（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2，ＭＷ２３６） 純粋なＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｍｅ)−ＮＨ−ＣＯＮＨ2
９００mg（１.９６mmol）をＤＭＦ １５ml中に溶解す
る。次にＥｔ2ＮＨ ２.１６ml（１０eq.）をこれに加え
る。混合物を１５分間撹拌し、その溶液を回転蒸発器中
で濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾過器で
濾去する。次にこの化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、その
溶液を１Ｎ ＨＣｌでpH６.４０にしついで回転蒸発器中
で濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾過器で
濾去しついで高真空中で乾燥する。 収量：４３０mg（１.５８mmol）＝８０％ Ｍ.ｐ.：９８〜１０５℃ 〔α〕D 23：＋２３℃（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００１９】実施例２ ａ) Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｅｔ)−ＮＨ−ＣＯＮＨ
2（Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4，ＭＷ４７２） 無水ＴＨＦ ５０mlに懸濁液としてのＦｍｏｃ−Ｐｈｅ
−Azagly−ＮＨ2 ４ｇ（９mmol）、ＥｔＯＨ ４.２３ml
（８eq.）、ＰＰｈ3 ４.７２ｇ（２eq.）およびＤＥＡ
Ｄ ２.８３４ml（２eq.）を加える。１５分経過後に、
再びＰＰｈ3 １.１８ｇ（０.５eq.）およびＤＥＡＤ
０.７０８mlをさらに２回加える。第２の添加後に、懸
濁液を４時間撹拌する。次にこの溶液を回転蒸発器中で
濃縮し、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ＝９／１およびＣＨ2Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ＝９.５：０.５）により精製する。フラクシ
ョン（ＰＯＰｈ3で汚染された）を回転蒸発器中で濃縮
し、残留物を石油エーテル（ＰＥ）で摩砕し、吸引濾過
器で濾過しついで高真空中で乾燥する。
2（Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4，ＭＷ４７２） 無水ＴＨＦ ５０mlに懸濁液としてのＦｍｏｃ−Ｐｈｅ
−Azagly−ＮＨ2 ４ｇ（９mmol）、ＥｔＯＨ ４.２３ml
（８eq.）、ＰＰｈ3 ４.７２ｇ（２eq.）およびＤＥＡ
Ｄ ２.８３４ml（２eq.）を加える。１５分経過後に、
再びＰＰｈ3 １.１８ｇ（０.５eq.）およびＤＥＡＤ
０.７０８mlをさらに２回加える。第２の添加後に、懸
濁液を４時間撹拌する。次にこの溶液を回転蒸発器中で
濃縮し、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ＝９／１およびＣＨ2Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ＝９.５：０.５）により精製する。フラクシ
ョン（ＰＯＰｈ3で汚染された）を回転蒸発器中で濃縮
し、残留物を石油エーテル（ＰＥ）で摩砕し、吸引濾過
器で濾過しついで高真空中で乾燥する。
【００２０】ｂ) ＨＣｌ−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｅｔ)−ＮＨ−
ＣＯＮＨ2（Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ2，ＭＷ２５０） 前記で得たペプチド９mmol（ＰＯＰｈ3を含有してい
る；計算値としては１００％収率）をＤＭＦ ２０ml中
に溶解する。Ｅｔ2ＮＨ ９.９０ml（１０eq.）の添加後
に、混合物を３０分間撹拌しついで溶液を回転蒸発器中
で濃縮する。残留物をＰＥで２回摩砕し、次にＡｃＯＥ
ｔ／水の混合物中に懸濁しそして撹拌下で１Ｎ ＨＣｌ
によりpH６.４０にする。この混合物を振とうにより抽
出し、水相をエーテルで３回洗浄し、回転蒸発器中でい
くらか濃縮し（エーテルおよびＡｃＯＥｔの残留物は蒸
留除去する）、濾過しついで凍結乾燥する。 収量：１.４２ｇ（５.６８mmol）＝５６％ Ｍ.ｐ.：９１〜９４℃ 〔α〕D 23：＋６２.５°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
ＣＯＮＨ2（Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ2，ＭＷ２５０） 前記で得たペプチド９mmol（ＰＯＰｈ3を含有してい
る；計算値としては１００％収率）をＤＭＦ ２０ml中
に溶解する。Ｅｔ2ＮＨ ９.９０ml（１０eq.）の添加後
に、混合物を３０分間撹拌しついで溶液を回転蒸発器中
で濃縮する。残留物をＰＥで２回摩砕し、次にＡｃＯＥ
ｔ／水の混合物中に懸濁しそして撹拌下で１Ｎ ＨＣｌ
によりpH６.４０にする。この混合物を振とうにより抽
出し、水相をエーテルで３回洗浄し、回転蒸発器中でい
くらか濃縮し（エーテルおよびＡｃＯＥｔの残留物は蒸
留除去する）、濾過しついで凍結乾燥する。 収量：１.４２ｇ（５.６８mmol）＝５６％ Ｍ.ｐ.：９１〜９４℃ 〔α〕D 23：＋６２.５°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００２１】実施例３ ａ) Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ｉＰｒ)−ＮＨ−ＣＯＮＨ2
（Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4，ＭＷ４８６） 標記化合物は実施例２ａと類似の方法で製造される。 試薬： − Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2：４ｇ、９mmol − ｉＰｒＯＨ：５.５０ml（８eq.） − ＰＰｈ3：４.７２ｇ（２eq.） − ＤＥＡＤ：２.８３４ml（２eq.） − １.１８ｇのＰＰｈ3（０.５eq.）および０.７０８m
lのＤＥＡＤ（０.５eq.）（２回使用） ４時間後に溶液を回転蒸発器中で濃縮し、ペプチドをシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ａ
ｃＯＥｔ＝９：１およびＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：
１）により精製する。フラクション（ＰＯＰｈ3を含有
するペプチド）を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＰＥ
で摩砕し、吸引濾過器で濾去しついで高真空中で乾燥す
る。
（Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4，ＭＷ４８６） 標記化合物は実施例２ａと類似の方法で製造される。 試薬： − Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2：４ｇ、９mmol − ｉＰｒＯＨ：５.５０ml（８eq.） − ＰＰｈ3：４.７２ｇ（２eq.） − ＤＥＡＤ：２.８３４ml（２eq.） − １.１８ｇのＰＰｈ3（０.５eq.）および０.７０８m
lのＤＥＡＤ（０.５eq.）（２回使用） ４時間後に溶液を回転蒸発器中で濃縮し、ペプチドをシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ａ
ｃＯＥｔ＝９：１およびＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：
１）により精製する。フラクション（ＰＯＰｈ3を含有
するペプチド）を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＰＥ
で摩砕し、吸引濾過器で濾去しついで高真空中で乾燥す
る。
【００２２】ｂ) ＨＣｌ−Ｐｈｅ−Ｎ(ｉＰｒ)−ＮＨ
−ＣＯＮＨ2（Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2，ＭＷ２６４） ９mmolのバッチ；実施例２ｂと類似 収量：１.４８ｇ（５.６０mmol）＝５５％ Ｍ.ｐ.：１０５〜１１０℃
−ＣＯＮＨ2（Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2，ＭＷ２６４） ９mmolのバッチ；実施例２ｂと類似 収量：１.４８ｇ（５.６０mmol）＝５５％ Ｍ.ｐ.：１０５〜１１０℃
【００２３】実施例４ ａ) Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2−(２−ピリジル))−Ｎ
Ｈ−ＣＯＮＨ2（Ｃ21Ｈ2 7Ｎ5Ｏ4，ＭＷ ４１３） 無水ＴＨＦ ５０mlに０℃でＢｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−
ＮＨ2 ４ｇ（１２.４２mmol）、２−ピリジルメタノー
ル４.８０ml（２eq.）、ＰＰｈ3 ６.５１ｇ（２eq.）、
ＤＥＡＤ ３.９１１ml（２eq.）を加え次いで１５分後
にＰＰｈ3 １.６３ｇ（０.５eq.）およびＤＥＡＤ ０.
９７８ml（０.５eq.）をさらに２回ずつ加える。この溶
液を０℃で２時間次にＲＴで２時間撹拌する。次に溶液
を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をエーテルと水との間
に分配しついで迅速に分離除去する。有機相を０℃で３
０分間放置する。次に沈殿を吸引濾過器で濾去し、冷エ
ーテルで洗浄しついで高真空中で乾燥する。純粋な化合
物１.４１ｇ（３.４１mmol）が得られる。母液を回転蒸
発器中で濃縮し、水で摩砕して固形物質を得る。次にこ
の沈殿をＣＨ2Ｃｌ2中に取入れ、溶液を乾燥しついで回
転蒸発器中で濃縮する。このフラクションをシリカゲル
クロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝
９：０.４次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１）により
精製する。純粋な物質３７０mg（０.８９mmol）が得ら
れる。 収量：１.７８ｇ＝３５％ 〔α〕D 23：＋８.９°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
Ｈ−ＣＯＮＨ2（Ｃ21Ｈ2 7Ｎ5Ｏ4，ＭＷ ４１３） 無水ＴＨＦ ５０mlに０℃でＢｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−
ＮＨ2 ４ｇ（１２.４２mmol）、２−ピリジルメタノー
ル４.８０ml（２eq.）、ＰＰｈ3 ６.５１ｇ（２eq.）、
ＤＥＡＤ ３.９１１ml（２eq.）を加え次いで１５分後
にＰＰｈ3 １.６３ｇ（０.５eq.）およびＤＥＡＤ ０.
９７８ml（０.５eq.）をさらに２回ずつ加える。この溶
液を０℃で２時間次にＲＴで２時間撹拌する。次に溶液
を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をエーテルと水との間
に分配しついで迅速に分離除去する。有機相を０℃で３
０分間放置する。次に沈殿を吸引濾過器で濾去し、冷エ
ーテルで洗浄しついで高真空中で乾燥する。純粋な化合
物１.４１ｇ（３.４１mmol）が得られる。母液を回転蒸
発器中で濃縮し、水で摩砕して固形物質を得る。次にこ
の沈殿をＣＨ2Ｃｌ2中に取入れ、溶液を乾燥しついで回
転蒸発器中で濃縮する。このフラクションをシリカゲル
クロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝
９：０.４次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１）により
精製する。純粋な物質３７０mg（０.８９mmol）が得ら
れる。 収量：１.７８ｇ＝３５％ 〔α〕D 23：＋８.９°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００２４】ｂ) ２ＨＣｌ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2−(２−
ピリジル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2（Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏ2，ＭＷ
３１３） ジオキサン２０ml中に純粋なＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2
−(２−ピリジル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2 １.６９ｇ（４.
０９mmol）を懸濁する。これに飽和ＨＣｌ−ジオキサン
溶液２０mlを０℃で加え、その混合物を０℃で１時間撹
拌する。次に溶液を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＡ
ｃＯＥｔおよび水との間に分配し、水性相をＡｃＯＥｔ
でさらに２回洗浄する。次に水相をいく分か回転蒸発器
中で濃縮し、濾過しついで凍結乾燥する。 収量：１.２９ｇ（３.３４mmol）＝８４％
ピリジル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2（Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏ2，ＭＷ
３１３） ジオキサン２０ml中に純粋なＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2
−(２−ピリジル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2 １.６９ｇ（４.
０９mmol）を懸濁する。これに飽和ＨＣｌ−ジオキサン
溶液２０mlを０℃で加え、その混合物を０℃で１時間撹
拌する。次に溶液を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＡ
ｃＯＥｔおよび水との間に分配し、水性相をＡｃＯＥｔ
でさらに２回洗浄する。次に水相をいく分か回転蒸発器
中で濃縮し、濾過しついで凍結乾燥する。 収量：１.２９ｇ（３.３４mmol）＝８４％
【００２５】実施例５ ａ) Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2−(２−ナフチル))−Ｎ
Ｈ−ＣＯＮＨ2（Ｃ26Ｈ3 0Ｎ4Ｏ4，ＭＷ ４６２） 無水ＴＨＦ ５０mlにＢｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2
４ｇ（１２.４２mmol）、２−ナフタレンメタノール２.
１７ｇ（１.１eq.）、ＰＢｕ3 ６.１９ml（２eq.）およ
びＤＥＡＤ ３.９１１ml（２eq.）を０℃で加える。こ
の溶液を０℃で２時間次にＲＴでさらに２時間撹拌す
る。次にこの溶液を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＰ
Ｅ １００mlで摩砕しついでこの混合物を０℃で５分間
撹拌する。エーテル１０〜２０mlを加えて白色沈殿を
得、それを吸引濾過器で濾去する。沈殿を高真空中で乾
燥する。ペプチド誘導体（ＰＯＢｕ3で汚染された）３.
１４ｇが得られる。母液を回転蒸発器中で濃縮し、冷室
において週末にわたりＰＥ中で放置する。次に沈殿を吸
引濾去し、冷ＰＥで洗浄しついで高真空中において乾燥
する。粗ペプチド（ＰＯＢｕ3を含有）がさらに１.４０
ｇ得られる。この第２フラクションをシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：
０.５）により精製する。各フラクションを回転蒸発器
中で濃縮し、残留物をＰＥで摩砕し、吸引濾過器で濾去
しついで高真空中で乾燥する。 収量：５２０mg 〔α〕D 23：＋４０.１°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
Ｈ−ＣＯＮＨ2（Ｃ26Ｈ3 0Ｎ4Ｏ4，ＭＷ ４６２） 無水ＴＨＦ ５０mlにＢｏｃ−Ｐｈｅ−Azagly−ＮＨ2
４ｇ（１２.４２mmol）、２−ナフタレンメタノール２.
１７ｇ（１.１eq.）、ＰＢｕ3 ６.１９ml（２eq.）およ
びＤＥＡＤ ３.９１１ml（２eq.）を０℃で加える。こ
の溶液を０℃で２時間次にＲＴでさらに２時間撹拌す
る。次にこの溶液を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＰ
Ｅ １００mlで摩砕しついでこの混合物を０℃で５分間
撹拌する。エーテル１０〜２０mlを加えて白色沈殿を
得、それを吸引濾過器で濾去する。沈殿を高真空中で乾
燥する。ペプチド誘導体（ＰＯＢｕ3で汚染された）３.
１４ｇが得られる。母液を回転蒸発器中で濃縮し、冷室
において週末にわたりＰＥ中で放置する。次に沈殿を吸
引濾去し、冷ＰＥで洗浄しついで高真空中において乾燥
する。粗ペプチド（ＰＯＢｕ3を含有）がさらに１.４０
ｇ得られる。この第２フラクションをシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：
０.５）により精製する。各フラクションを回転蒸発器
中で濃縮し、残留物をＰＥで摩砕し、吸引濾過器で濾去
しついで高真空中で乾燥する。 収量：５２０mg 〔α〕D 23：＋４０.１°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
【００２６】ｂ) ＨＣｌ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2−(２−ナ
フチル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2（Ｃ21Ｈ2 2Ｎ4Ｏ2，ＭＷ ３
６２） ジオキサン１０ml中に純粋なＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2
−(２−ナフチル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2 ５００mg（１.０
８mmol）を溶解する。これに飽和ＨＣｌ−ジオキサン溶
液１０mlを０℃で撹拌下に加え、その混合物を０℃でさ
らに１時間撹拌する。次に溶液を回転蒸発器中で濃縮
し、残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾過器で濾去しつ
いで高真空中で乾燥する。 収量：３６０mg（０.９０mmol）＝９０％
フチル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2（Ｃ21Ｈ2 2Ｎ4Ｏ2，ＭＷ ３
６２） ジオキサン１０ml中に純粋なＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ2
−(２−ナフチル))−ＮＨ−ＣＯＮＨ2 ５００mg（１.０
８mmol）を溶解する。これに飽和ＨＣｌ−ジオキサン溶
液１０mlを０℃で撹拌下に加え、その混合物を０℃でさ
らに１時間撹拌する。次に溶液を回転蒸発器中で濃縮
し、残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾過器で濾去しつ
いで高真空中で乾燥する。 収量：３６０mg（０.９０mmol）＝９０％
【００２７】実施例６ ａ) Ｚ−Ｔｙｒ(ＯｉＰｒ)−Ｐｒｏ−Ｎ(ｉＰｒ)−Ｎ
Ｈ−ＣＯＮＨ2（Ｃ29Ｎ39Ｎ5Ｏ6，ＭＷ ５５３） 標記化合物は実施例２ａと類似の方法で製造される。 試薬： − Ｚ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Azagly−ＮＨ2：５ｇ（１０m
mol） − ｉＰｒＯＨ：５.８０ml（７.５eq.） − ＰＰｈ3：５.２５（２eq.） − ＤＥＡＤ：３.１５ml（２eq.） − １.３１ｇのＰＰｈ3（０.５eq.）および０.８０ml
のＤＥＡＤ（０.５eq.）（２回使用） ４時間後に溶液を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔溶離剤：１）ＣＨ2Ｃｌ2／
アセトン＝９：１および２）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝
９.５：０.５〕により精製する。フラクションを回転蒸
発器中で濃縮し、残留物をＰＥで摩砕し、吸引濾過器で
濾去しついで高真空中で乾燥する。 収量：４.４６ｇ（８.０６mmol）＝８０％ 〔α〕D 23：−２３.５°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
Ｈ−ＣＯＮＨ2（Ｃ29Ｎ39Ｎ5Ｏ6，ＭＷ ５５３） 標記化合物は実施例２ａと類似の方法で製造される。 試薬： − Ｚ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Azagly−ＮＨ2：５ｇ（１０m
mol） − ｉＰｒＯＨ：５.８０ml（７.５eq.） − ＰＰｈ3：５.２５（２eq.） − ＤＥＡＤ：３.１５ml（２eq.） − １.３１ｇのＰＰｈ3（０.５eq.）および０.８０ml
のＤＥＡＤ（０.５eq.）（２回使用） ４時間後に溶液を回転蒸発器中で濃縮し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔溶離剤：１）ＣＨ2Ｃｌ2／
アセトン＝９：１および２）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝
９.５：０.５〕により精製する。フラクションを回転蒸
発器中で濃縮し、残留物をＰＥで摩砕し、吸引濾過器で
濾去しついで高真空中で乾燥する。 収量：４.４６ｇ（８.０６mmol）＝８０％ 〔α〕D 23：−２３.５°（ＡｃＯＨ中でｃ＝１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．37（1988) ｐ．4661−4664 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 281/06
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ Ｘ−(Ａ)n−Ｎ(Ｒ)−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 （Ｉ） （式中、Ｘはアミノ保護基、Ｃ1−Ｃ8−アルカノイル、
Ｃ6−Ｃ14−アリールカルボニルまたはＣ6−Ｃ14−アリ
ール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルであり、Ａは第３官能基
が場合により保護されたアミノ酸基またはイミノ酸基で
あり、ｎは０〜１０であるが、ｎ＝０である場合にはＸ
はＣ1−Ｃ8−アルカノイル、Ｃ6−Ｃ14−アリールカル
ボニルまたはＣ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカ
ノイルであり、そしてＲはＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ6−
Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルまたはＣ5−
Ｃ12−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルであ
る）で表されるアルキル化アザグリシン誘導体の製造に
おいて、一般式II Ｘ−(Ａ)n−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 （II） （式中Ｘ、Ａおよびｎは前述の定義を有する）の化合物
を第１または第２アルコールおよび過剰のＤＥＡＤ並び
にトリ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルホスフィン、トリ−Ｃ6−
Ｃ14−アリールホスフィンまたはピリジル−ジ−Ｃ6−
Ｃ14−アリールホスフィン（ここでアリール部分は場合
によりジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノで置換されること
ができる）とエーテル中において０℃〜３０℃で反応さ
せ、次にアミノ保護基Ｘ（但し、トリ−ｎ−ブチルホス
フィンが用いられる場合にはＸはＦｍｏｃではない）を
除去することからなる前記の製造方法。 - 【請求項２】 トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブ
チルホスフィン、ｐ−ジメチルアミノフェニルジフェニ
ルホスフィン、ピリジルジフェニルホスフィンまたはポ
リマーに結合したトリフェニルホスフィンを用いる請求
項１記載の方法。
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