JP3014781B2 - アンスラサイクリン配糖体に特異的なエピトープを認識するモノクローナル抗体とその抗体を分泌するハイブリドーマ - Google Patents
アンスラサイクリン配糖体に特異的なエピトープを認識するモノクローナル抗体とその抗体を分泌するハイブリドーマInfo
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- JP3014781B2 JP3014781B2 JP3023910A JP2391091A JP3014781B2 JP 3014781 B2 JP3014781 B2 JP 3014781B2 JP 3023910 A JP3023910 A JP 3023910A JP 2391091 A JP2391091 A JP 2391091A JP 3014781 B2 JP3014781 B2 JP 3014781B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特異的なアンスラサイク
リン配糖体のエピトープを認識するモノクローナル抗体
とその抗体を分泌するハイブリドーマに関する。
リン配糖体のエピトープを認識するモノクローナル抗体
とその抗体を分泌するハイブリドーマに関する。
【０００２】
【従来の技術】ドキソルビシンに対するモノクローナル
抗体については既にＥＰ-Ａ-0316776とインターナショ
ナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Int．J．Cance
r），第42巻：798〜802頁、1988年に開示されている。
免疫系を抑制することのできるドキソルビシンやその他
の一般の抗腫瘍性アンスラサイクリンのような薬剤に対
するモノクローナル抗体の生産は脾細胞源として使われ
る動物を免疫する工程に革新的な方法を導入する必要な
どが困難となっている。特に短期間の免疫サイクルでま
た他の抗原性の刺激剤を受ける動物を使うことによって
のみドキソルビシンとその誘導体に対するモノクローナ
ル抗体を与えるために融合される脾細胞を作製すること
ができる。インターナショナル・ジャーナル・オブ・キ
ャンサーに発表された上記の文献ではＭＡＤ２と記さ
れ、いくつかのアンスラサイクリン誘導体に対していろ
いろな親和度を示し、その最大の親和度がドキソルビシ
ノール、ドキソルビシン代謝物及びドキソルビシンその
ものに対するものであるというモノクローナル抗体の主
な特徴が詳細に記載されている。
抗体については既にＥＰ-Ａ-0316776とインターナショ
ナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Int．J．Cance
r），第42巻：798〜802頁、1988年に開示されている。
免疫系を抑制することのできるドキソルビシンやその他
の一般の抗腫瘍性アンスラサイクリンのような薬剤に対
するモノクローナル抗体の生産は脾細胞源として使われ
る動物を免疫する工程に革新的な方法を導入する必要な
どが困難となっている。特に短期間の免疫サイクルでま
た他の抗原性の刺激剤を受ける動物を使うことによって
のみドキソルビシンとその誘導体に対するモノクローナ
ル抗体を与えるために融合される脾細胞を作製すること
ができる。インターナショナル・ジャーナル・オブ・キ
ャンサーに発表された上記の文献ではＭＡＤ２と記さ
れ、いくつかのアンスラサイクリン誘導体に対していろ
いろな親和度を示し、その最大の親和度がドキソルビシ
ノール、ドキソルビシン代謝物及びドキソルビシンその
ものに対するものであるというモノクローナル抗体の主
な特徴が詳細に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】アンスラサイクリン分
子に対して異なるエピトープを認識するモノクローナル
抗体が使えることはその物質の全ゆるクラスの分析法を
開発させ、さらに、薬剤−受容体の相互作用の研究に、
毒性あるいは望ましくない副作用として生じる現象を含
めて、有用な道具とすることができよう。
子に対して異なるエピトープを認識するモノクローナル
抗体が使えることはその物質の全ゆるクラスの分析法を
開発させ、さらに、薬剤−受容体の相互作用の研究に、
毒性あるいは望ましくない副作用として生じる現象を含
めて、有用な道具とすることができよう。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そのような問題は1990年
１月12日に欧州動物細胞株集積所（European Collec-ti
on of Animal Cell Culture-ECACC-英国サリスベリー
市、ポートンダウン）に承認番号90011003として寄託さ
れたハイブリドーマによって分泌される本発明のモノク
ローナル抗体によって解決される。
１月12日に欧州動物細胞株集積所（European Collec-ti
on of Animal Cell Culture-ECACC-英国サリスベリー
市、ポートンダウン）に承認番号90011003として寄託さ
れたハイブリドーマによって分泌される本発明のモノク
ローナル抗体によって解決される。
【０００５】本発明の抗体対象物は今後ＭＡＤ11の記号
で呼び、ＭＡＤ２抗体について記載されているのと同じ
体細胞融合で作られるものであるが、別の抗原決定部位
を認識し、特にそのアンスラサイクリノン残基のＣ4−
Ｃ5部分を認識するが一方これまでに記載された抗体
（ＭＡＤ２）はドキソルビシン分子のＣ9−Ｃ11部分に
よって構成される決定基を認識する。その番号づけした
構造式を下に示す。
で呼び、ＭＡＤ２抗体について記載されているのと同じ
体細胞融合で作られるものであるが、別の抗原決定部位
を認識し、特にそのアンスラサイクリノン残基のＣ4−
Ｃ5部分を認識するが一方これまでに記載された抗体
（ＭＡＤ２）はドキソルビシン分子のＣ9−Ｃ11部分に
よって構成される決定基を認識する。その番号づけした
構造式を下に示す。
【化１】 ４-メトキシ置換されているＤ環は殆ど全ての既知のア
ンスラサイクリン誘導体の一定の特性であり、このこと
は本発明の抗体の広い認識スペクトラムを説明してい
る。すでに述べたように、そのような特徴が上記の目的
にとって利点となる。ＭＡＤ11の交叉性は一定量の抗体
をドキソルビシンと構造的に関連する化合物をいろいろ
な量とを反応させる（37℃で１時間）ような阻害実験に
よって評価された。それから、その検体は45分間、37℃
でドキソルビシンを結合させたウェル中でインキュベー
トし125Ｉで放射標識されたマウスの抗Ｉｇ抗体（アマ
シャム研究所製）を加えることによってその結合を測定
した。少くとも３回の試験の平均値として計算された値
からドキソルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシノ
ール、５-イミノ-ドキソルビシン、11-デオキシ-ダウノ
ルビシン、４´-エピ-ドキソルビシン、４´-デオキシ-
ドキソルビシンについての曲線は重なり合うものであっ
た。一方、４-メトキシ基を欠いた２つの化合物、すな
わちダウノサミンと４-デメトキシ-ダウノルビシンにつ
いては本質的に異なる阻害行動を示すことが注目され
た。
ンスラサイクリン誘導体の一定の特性であり、このこと
は本発明の抗体の広い認識スペクトラムを説明してい
る。すでに述べたように、そのような特徴が上記の目的
にとって利点となる。ＭＡＤ11の交叉性は一定量の抗体
をドキソルビシンと構造的に関連する化合物をいろいろ
な量とを反応させる（37℃で１時間）ような阻害実験に
よって評価された。それから、その検体は45分間、37℃
でドキソルビシンを結合させたウェル中でインキュベー
トし125Ｉで放射標識されたマウスの抗Ｉｇ抗体（アマ
シャム研究所製）を加えることによってその結合を測定
した。少くとも３回の試験の平均値として計算された値
からドキソルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシノ
ール、５-イミノ-ドキソルビシン、11-デオキシ-ダウノ
ルビシン、４´-エピ-ドキソルビシン、４´-デオキシ-
ドキソルビシンについての曲線は重なり合うものであっ
た。一方、４-メトキシ基を欠いた２つの化合物、すな
わちダウノサミンと４-デメトキシ-ダウノルビシンにつ
いては本質的に異なる阻害行動を示すことが注目され
た。
【０００６】本発明の抗体はＭＡＤ２抗体の作製にすで
に述べられた方法に従って調整される。ドキソルビシン
-牛血清アルブミン（ＢＳＡ）の結合体50μgを完全フロ
イントアジュバントと共にＢＡＬＢ／Ｃマウス（予め無
関係の抗原でコンディションされているマウス）に皮下
に０日目と15日目に投与された。25日目（融合の３日
前）にその結合体の同量を３回目投与として腹腔内に投
与された。
に述べられた方法に従って調整される。ドキソルビシン
-牛血清アルブミン（ＢＳＡ）の結合体50μgを完全フロ
イントアジュバントと共にＢＡＬＢ／Ｃマウス（予め無
関係の抗原でコンディションされているマウス）に皮下
に０日目と15日目に投与された。25日目（融合の３日
前）にその結合体の同量を３回目投与として腹腔内に投
与された。
【０００７】細胞融合は免疫された脾細胞をマウスミエ
ローマＰ3／ＮＳＯ細胞と40％（Ｖ/Ｖ）のポリエチレン
グリコールＭｒ1000（メルク製、西ドイツ ダルムシュ
タット市）を用いて行われた。培養中のハイブリドーマ
についてキャンサー リサーチ（Cancer Res.）第43
巻、1295〜1300頁（1983年）に報告されたようなイムノ
フルオレッセンス（ＩＦ）法を使って免疫グロブリン産
生を検査した。上清に含まれるイムノグロブリン（Ｉ
ｇ）を炭酸塩緩衝液（pH9.6）で希釈したドキソルビシ
ン（2.5×10−6Ｍ）または陰性対照としてのＢＳＡの50
μg／ウェルを播いた96−ウエルプレートによりＲＩＡ
法を使って抗デキソルビシン抗体の有無を検定した。ツ
ィーン20（0.05％）を添加した燐酸塩緩衝液（pH7.2）
（ＰＢＳ）が希釈用または洗滌用緩衝液として使われ
た。ドキソルビシンと反応するがＢＳＡだけでは反応し
ない抗体を生産するハイブリドーマを限界希釈法でクロ
ーン化し、それから、プリスタン（テトラメチルペンタ
デカン）を予め投与したＢＡＬＢ/ｃで増殖した。Ｎ．9
0011003ハイブリドーマから分離された抗体をＥＹらに
よって報告された（イムノケミストリー（Immunoche
m.）第15巻、429〜436頁、1978年）方法でプロテインＡ
−セファロースＣＬ４Ｂカラム（ファルマシア製）によ
るアフィニティ−クロマトグラフィーによって精製され
た。
ローマＰ3／ＮＳＯ細胞と40％（Ｖ/Ｖ）のポリエチレン
グリコールＭｒ1000（メルク製、西ドイツ ダルムシュ
タット市）を用いて行われた。培養中のハイブリドーマ
についてキャンサー リサーチ（Cancer Res.）第43
巻、1295〜1300頁（1983年）に報告されたようなイムノ
フルオレッセンス（ＩＦ）法を使って免疫グロブリン産
生を検査した。上清に含まれるイムノグロブリン（Ｉ
ｇ）を炭酸塩緩衝液（pH9.6）で希釈したドキソルビシ
ン（2.5×10−6Ｍ）または陰性対照としてのＢＳＡの50
μg／ウェルを播いた96−ウエルプレートによりＲＩＡ
法を使って抗デキソルビシン抗体の有無を検定した。ツ
ィーン20（0.05％）を添加した燐酸塩緩衝液（pH7.2）
（ＰＢＳ）が希釈用または洗滌用緩衝液として使われ
た。ドキソルビシンと反応するがＢＳＡだけでは反応し
ない抗体を生産するハイブリドーマを限界希釈法でクロ
ーン化し、それから、プリスタン（テトラメチルペンタ
デカン）を予め投与したＢＡＬＢ/ｃで増殖した。Ｎ．9
0011003ハイブリドーマから分離された抗体をＥＹらに
よって報告された（イムノケミストリー（Immunoche
m.）第15巻、429〜436頁、1978年）方法でプロテインＡ
−セファロースＣＬ４Ｂカラム（ファルマシア製）によ
るアフィニティ−クロマトグラフィーによって精製され
た。
【０００８】pH5.5で溶出された抗体をＰＢＳに対して
透析後、ラクトペルオキシダーゼ触媒によるヨード化で
放射標識した。１ｍＣｉのＮａ125Ｉ（アマシャム・イ
ンターナショナル社、英国リトルチャルフォント）、24
μgのラクトペルオキシダーゼ（カルビオケム、ベーリ
ング、カリフォルニア州ラホヤ市）、８μlの0.03％Ｈ2
Ｏ2を50μgのモノクローナル抗体に加えた。室温で10分
後反応をバイオゲルＰｇカラム（バイオラド社、カリフ
ォルニア州リッチモンド市）で混合液を脱塩することに
よって停止した。標識された抗体をドキソルビシンをコ
ートしたウェルに段階希釈して（106から7800cpm／ウェ
ルまで）加え、４℃で３時間インキュベートすることに
よって滴定した。スキャッチャード解析により1.7×10
▲上付き−８▼Ｍ▲上付き−１▼の抗体結合価が得られ
た。抗体ＭＡＤ11はＭＡＤ２がＩｇＧ１クラスに属する
ことに対してハイブリドーマ細胞について直接的免疫螢
光法からＩｇＧ２クラスに属することが示された。
透析後、ラクトペルオキシダーゼ触媒によるヨード化で
放射標識した。１ｍＣｉのＮａ125Ｉ（アマシャム・イ
ンターナショナル社、英国リトルチャルフォント）、24
μgのラクトペルオキシダーゼ（カルビオケム、ベーリ
ング、カリフォルニア州ラホヤ市）、８μlの0.03％Ｈ2
Ｏ2を50μgのモノクローナル抗体に加えた。室温で10分
後反応をバイオゲルＰｇカラム（バイオラド社、カリフ
ォルニア州リッチモンド市）で混合液を脱塩することに
よって停止した。標識された抗体をドキソルビシンをコ
ートしたウェルに段階希釈して（106から7800cpm／ウェ
ルまで）加え、４℃で３時間インキュベートすることに
よって滴定した。スキャッチャード解析により1.7×10
▲上付き−８▼Ｍ▲上付き−１▼の抗体結合価が得られ
た。抗体ＭＡＤ11はＭＡＤ２がＩｇＧ１クラスに属する
ことに対してハイブリドーマ細胞について直接的免疫螢
光法からＩｇＧ２クラスに属することが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 アンドレア バルサリ イタリア共和国，ミラノ，ヴィア ヴェ ネジアン １番地 イスティトゥト ナ ツィオナーレ ペル ロ ストゥディオ エ ラ クラ デイ トゥモリ内 (72)発明者 マリア イネス コルナギ イタリア共和国，ミラノ，ヴィア ヴェ ネジアン １番地 イスティトゥト ナ ツィオナーレ ペル ロ ストゥディオ エ ラ クラ デイ トゥモリ内 (72)発明者 マリオ ギオーネ イタリア共和国，ミラノ，ヴィア ヴェ ネジアン １番地 イスティトゥト ナ ツィオナーレ ペル ロ ストゥディオ エ ラ クラ デイ トゥモリ内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/00 - 15/90 C07K 16/00 - 16/46 C12N 5/00 - 5/28 C12P 21/00 - 21/08 G01N 33/577 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (2)
- 【請求項１】 欧州動物細胞株集積所（European Colle
ction of Animal Cell Cultures，ECACC）にN.90011003
として寄託されたハイブリドーマによって分泌されるＩ
ｇＧ２クラスに属するアンスラサイクリン配糖体に対す
る抗体。 - 【請求項２】 欧州動物細胞株集積所（ECACC）にN.900
11003として寄託されているハイブリドーマ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19160A IT1238675B (it) | 1990-01-26 | 1990-01-26 | Anticorpo monoclonale in grado di riconoscere uno specifico epitopo di glicosidi antraciclinici e ibridoma secernente tale anticorpo |
| IT19160A/90 | 1990-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08295699A JPH08295699A (ja) | 1996-11-12 |
| JP3014781B2 true JP3014781B2 (ja) | 2000-02-28 |
Family
ID=11155391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3023910A Expired - Fee Related JP3014781B2 (ja) | 1990-01-26 | 1991-01-24 | アンスラサイクリン配糖体に特異的なエピトープを認識するモノクローナル抗体とその抗体を分泌するハイブリドーマ |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177016A (ja) |
| EP (1) | EP0439048B1 (ja) |
| JP (1) | JP3014781B2 (ja) |
| AT (1) | ATE132536T1 (ja) |
| DE (1) | DE69115938T2 (ja) |
| DK (1) | DK0439048T3 (ja) |
| ES (1) | ES2082017T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019363T3 (ja) |
| IT (1) | IT1238675B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US6231855B1 (en) * | 1991-03-12 | 2001-05-15 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Monoclonal antibodies as antidotes for anthracycline antibiotics |
| ES2353212T3 (es) * | 2005-03-30 | 2011-02-28 | Saladax Biomedical Inc. | Inmunoensayo de doxorrubicina. |
| WO2009038770A2 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | University Of Massachusetts Cvip | Detoxified recombinant botulinum neurotoxin |
| AU2012395148B2 (en) | 2012-11-24 | 2016-10-27 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| ES2960619T3 (es) | 2014-02-28 | 2024-03-05 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación |
| NZ739830A (en) | 2015-07-12 | 2021-12-24 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| US20210308277A1 (en) | 2016-11-14 | 2021-10-07 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1223136B (it) * | 1987-11-17 | 1990-09-12 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Anticorpi monoclonali capaci di legarsi selettivamente alla doxorubicina ed analoghi e derivati |
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1990
- 1990-01-26 IT IT19160A patent/IT1238675B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-01-16 AT AT91100426T patent/ATE132536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-16 EP EP91100426A patent/EP0439048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-16 DE DE69115938T patent/DE69115938T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-16 US US07/642,024 patent/US5177016A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-16 DK DK91100426.5T patent/DK0439048T3/da active
- 1991-01-16 ES ES91100426T patent/ES2082017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 JP JP3023910A patent/JP3014781B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-19 GR GR960400763T patent/GR3019363T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2082017T3 (es) | 1996-03-16 |
| US5177016A (en) | 1993-01-05 |
| EP0439048A3 (en) | 1991-09-11 |
| DK0439048T3 (da) | 1996-05-13 |
| ATE132536T1 (de) | 1996-01-15 |
| JPH08295699A (ja) | 1996-11-12 |
| DE69115938D1 (de) | 1996-02-15 |
| DE69115938T2 (de) | 1996-05-15 |
| IT9019160A1 (it) | 1991-07-27 |
| EP0439048B1 (en) | 1996-01-03 |
| GR3019363T3 (en) | 1996-06-30 |
| EP0439048A2 (en) | 1991-07-31 |
| IT1238675B (it) | 1993-09-01 |
| IT9019160A0 (it) | 1990-01-26 |
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| KIESSIC | er zyxwvutsrqponmlkji |
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