JP3003215B2

JP3003215B2 - ジヒドロピリジン化合物を含有する末梢循環改善剤

Info

Publication number: JP3003215B2
Application number: JP2-338895A
Authority: JP
Inventors: 浩一村川; 雅和河野; 忠直武田
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1990-01-31
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 2000-01-24
Anticipated expiration: 2015-01-24

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」この発明は、新規な末梢循環改善剤に関する。

さらに詳細には、この発明は式：［式中、R¹はニトロフェニル、R²、R³およびR⁴は、それ
ぞれ低級アルキルを意味する］で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許
容されるその塩を含有する新規な末梢循環改善剤に関す
る。

化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩として
は、慣用の無毒性塩であり、例えばアルカリ金属（例え
ば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例
えば、カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウム等
の無機塩基との塩；例えば、有機アミン（例えば、トル
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−N'−ジベンジルエチレンジアミン等）等の有機塩基
との塩；が挙げられる。

「従来の技術」この発明で使用されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）
は既知であり、例えば英国特許第2,036,722号等に記載
されている。さらに、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）の
薬理的作用としては、Ca²⁺拮抗作用に基づく血管拡張作
用を有し、狭心症治療剤或は血圧降下剤として、或は脳
循環改善剤や抗動脈硬化剤として有用であることが知ら
れている。

「問題点を解決するための手段」鋭意研究の結果、この発明の発明者らはジヒドロピリ
ジン化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩
が、上記の諸作用に加えて、赤血球変形能改善作用を有
し、従って末梢循環改善剤として有用であることを見い
出し、この発明を完成した。

ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）または医薬として許容
されるその塩の末梢循環改善作用は新規の薬理的作用で
あり、前記の諸作用とは薬理的に異なると言えるもので
ある。

従って、この発明の目的は、末梢循環不全の治療およ
び予防のためにジヒドロピリジン化合物（Ｉ）または医
薬として許容されるその塩を含有する新規末梢循環改善
剤を提供することにある。

ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）に関して、R¹、R²、R³
およびR⁴の定義並びにその好適な例について下記の如く
詳細に説明する。

R¹で示される「ニトロフェニル」の好適な例として
は、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニ
トロフェニルが挙げられ、その好ましい例としては３−
ニトロフェニルが挙げられる。

R²、R³およびR⁴で示される「低級アルキル」の好適な
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第２級−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、１−または２−メチルブ
チル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルが挙げられ、その好ましい例としてはC₁−C₄アルキル
が、R²の最も好ましい例としてはイソプロピルが、R³お
よびR⁴のおのおのの最も好ましい例としてはメチルが挙
げられる。

この発明の末梢循環改善剤は、ヒトを含む哺乳動物
へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、
粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、注射液、シロ
ップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口または非経口投
与することができる。

この発明の末梢循環改善剤は、例えばスクロース、で
ん粉、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコー
ス、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カル
シウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリ
ドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、スクロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルでん
粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の
滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレ
ンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫
酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の
保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等
の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分散剤、例
えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、白色ワセリ
ン、ポリエチレングリコール等の基材ワックスのような
製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用いる常法
によって製造することができる。

有効成分化合物（Ｉ）の投与量は、患者の体重および
／または年令ならびに／または疾病の程度さらには投与
経路のような種々の要因によって変化するが、通常は、
経口投与により、１日当り0.5〜1000mg、好ましくは１
〜500mgを投与する。有効な１回投与量は、患者の体重1
kgあたり0.01〜20mgの範囲、好ましくは0.05〜2mgの範
囲内で選択される。

「発明の効果」正常赤血球は周知のごとく、直径7.5−8.0μｍ、厚さ
2.2μｍ程度で両端の中央部が陥凹した円盤型をしてい
る。一方、微少循環を形成する毛細血管床は径が２−３
μｍ程度、長さが14μｍ以上であり、赤血球はこの細い
チャンネルを0.2−3mm水柱の圧差で通過する。そのよう
な毛細血管を通過する際に、赤血球はその形を変えねば
ならず、その変形する能力すなわち赤血球変形能（red
cell deformability）の良否は毛細管レベルの微少循環
にとって重要な意味を持つことは知られている。特に、
末梢の血流量が著しく不足している末梢動脈閉塞疾患に
おいては、赤血球変形能の良否の持つ意義は重要であ
り、たとえば、レイノー（Raynaud）症候群、閉塞性動
脈硬化症（ASO）、バージャー（Buerger）病などの末梢
動脈閉塞疾患における赤血球変形能が、健常対象群に比
し、有意に低下していることも明らかにされている。

末梢循環の不全により誘発される疾患としては、レイ
ノー症候群、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎
（TAO）またはバージャー病、および糖尿病性微小血管
障害（DM）または糖尿病性壊疽（DG）、等が挙げられ
る。

赤血球の変形能は主として次の３種の要因によって規
定されると考えられている。

（１）赤血球膜の性状（粘弾性）（２）赤血球の幾何学的形状（表面積／体積比、S/V
比）（３）内部粘度（ヘモグロビン濃度等の内部状態）しかし生体内ではこれらの要因は独立ではなく相互に
影響を及ぼしあう事が多い。

変形能の測定法は測定の原理によって、次の３種に大
別する事ができる。

（１）浮遊液としてこれを流動させた時の粘度や形態変
化をみるもの（２）赤血球の一部を固定し応力をかけて変形をみるも
の（３）一定の細孔の通過度をみるもの本発明の発明者らは、測定法として上記の測定原理
（１）に基づく方法を用い、赤血球の変形能を測定し、
本発明の末梢循環改善剤の有用性を確認して、本発明を
完成した。

この発明の末梢循環改善剤に使用されるジヒドロピリ
ジン化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩の
有用性を示すために、この化合物の薬理試験データを以
下に示す。

試験法一群４匹のウサギ（体重約3.5kg）を用い実験を行っ
た。

各群のウサギには１％コレステロール含有標準食（オ
リエンタル酵母製）および水を任意に与え、２週間飼育
した。試験化合物はエチルアルコールおよびポリエチレ
ングリコール400の混合溶媒（容量比1:1）に溶解し、皮
下に１日１回投与した。対照群には同溶量の混合溶媒の
みを同様に投与した。

投与前後に、耳動脈よりヘパリン採血した。赤血球数
は混合ピペットとトーマの（Thoma's）計測板を用い、
計測した。

変形能測定はライフサイエンス（Life.Sci.）45,1089
ページに記載の方法に準じ、ヘリウム−ネオンレーザー
（helium−neon laser）及びフラットセルを用いたレー
ザー回拆法にて行った。赤血球0.5×10⁷個を15％デキス
トラン（平均分子量４万）を含むリン酸緩衝液（pH7.4
290m0sm）10mlに浮遊させ、フラットセル（0.20×７×2
5mm³）にシリンジポンプで注入した。このフラットセル
に対して垂直にhelium−neon laserを透射させスクリー
ン上に回拆像を得た。スクリーン上のＸ軸とＹ軸にフォ
トダイオード（photodiode）（1.0×37mm²）を置き、そ
れぞれの光強度（light intensity）をＬ、Ｗとしてコ
ンピューター（computer）によって変形能指数（DI＝Ｌ
−W/L＋Ｗ）を求めた。データはコントロールの最大剪
断応力時のDIを100％として表した（％DI）。結果は平
均±標準偏差として表し、有意差検定はScheffeの方法
を用いた。

試験化合物６−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸のイソプロピルエステル（以下ジヒド
ロピリジン化合物Ａと称する）この結果から明らかなように、ジヒドロピリジン化合
物Ａは生理学的剪断力下（3dyne/cm²）あるいはそれ以
上で、コレステロール食による血赤球変形能の低下を有
意に抑制し、末梢循環の改善に有用である。

「実施例」以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

実施例１ジヒドロピリジン化合物Ａ 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g ジヒドロピリジン化合物Ａを無水エタノール（５リッ
トル）に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチル
セルロースを加え懸濁液を調製する。次いで、有機溶媒
を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。

実施例２ジヒドロピリジン化合物Ａ 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g スクロース 9.4kg ジヒドロピリジン化合物Ａおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロースの無水エタノール（５リットル）中懸
濁液にスクロースを加え、得られる混合物を撹拌する。
次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を
得る。この組成物を常法によって細粒剤とする。

実施例３ジヒドロピリジン化合物Ａ 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g ラクトース 6.87kg 低級置換ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg ステアリン酸マグネシウム 30g ジヒドロピリジン化合物Ａおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロースの無水エタノール（５リットル）中懸
濁液に、ラクトースおよび低級置換ヒドロキシプロピル
セルロースを加え、得られる混合物を撹拌し、次いで有
機溶媒を減圧下に除去して、固形分散組成物を得る。こ
の組成物を常法によって顆粒剤とした後、ステアリン酸
マグネシウムを加え常法によって錠剤とする。この錠剤
は１錠中に2mgのジヒドロピリジン化合物Ａを含有す
る。

実施例４実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（5.1mg）、二酸化チタン（1.6mg）、ポ
リエチレングリコール6000（0.8mg）、タルク（0.4m
g）、黄色酸化鉄（0.1mg）よりなるコーティング層で常
法によってフィルムコートして、１錠中に2mgのジヒド
ロピリジン化合物Ａを含有するフィルムコーティング錠
を得る。

実施例５ジヒドロピリジン化合物Ａの代わりに右旋性のジヒド
ロピリジン化合物Ａを用い、実施例３と同様に処理して
１錠中に2mgの主薬を含有する錠剤を製造する。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、R¹はニトロフェニル、R²、R³およびR⁴は、それ
ぞれ低級アルキルを意味する］で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許
容されるその塩を含有する末梢循環改善剤。
【請求項２】ジヒドロピリジン化合物が、６−シアノ−
５−メトキシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸のイソプロピルエステルである特許請求の範囲第１）
項に記載の末梢循環改善剤。