JP2967192B2

JP2967192B2 - ニトロンの不斉還元方法、光学活性ｎ−ヒドロキシルアミン類の製造方法及び不斉還元触媒

Info

Publication number: JP2967192B2
Application number: JP10061475A
Authority: JP
Inventors: 俊一村橋
Original assignee: Osaka University NUC
Current assignee: Osaka University NUC
Priority date: 1998-03-12
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 1999-10-25
Anticipated expiration: 2018-03-12
Also published as: JPH11255726A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水素を還元剤とす
る遷移金属を用いた水素化によるニトロンの新規な不斉
還元法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬やマテリアルサイエンスの分野で
は、光学活性化合物の必要性は近年ますます増加してお
り、選択性が高く、効率的な不斉合成反応の開発が早急
に求められている。不斉配位子を用いた金属触媒による
不斉合成反応は、極少量の不斉源を用いて反応の立体化
学を制御し、多くの光学活性化合物を得ることのできる
合成化学的に価値ある反応である。

【０００３】ニトロンは有用な合成中間体であるが、こ
れまで一般性のある合成法は限られていた。しかし、最
近、フラビン酵素をシミュレートした触媒反応の開発に
よって、ニトロンを第２級アミンから直接１段階で合成
できるようになり（J. Org.Chem., 55, 1736-1744(199
0), Org. Synth., 70, 265-271(1990)) 、有機合成化学
に広く活用できることが可能となっている（Angew. Che
m. Int. Ed. Engl., 34, 2443-2465(1995)) 。

【０００４】ニトロンの不斉還元反応により、生理活性
物質である光学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン類を合成す
ることができる。光学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン類
は、光学活性アミンをはじめとして種々の窒素を含む生
理活性物質への変換が容易であり、かつ不斉合成反応の
配位子として用いることができる。

【０００５】従来、ニトロンからのＮ−ヒドロキシルア
ミン類への還元法としては、 1）水素化ホウ素ナトリウ
ムや水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化合物を
等量用いる反応、 2）白金等の金属又は金属錯体触媒に
よる接触水素化反応等が知られている。また、ラネーニ
ッケル触媒等を用いると、１段階でアミンまで還元され
ることが知られている(W. Rundel In Houben-Weyl: Met
hoden der Organischen Chemie, 10:4P 309-448(1968)
(E.Muller,ed) G. Thieme Verlag, Stuttgart)。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】一方、ニトロンの不斉
還元反応については、本発明者らが既に報告しているよ
うに、ルテニウム錯体触媒を用いた不斉ヒドロシリル化
反応による光学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン類の合成の
１例のみしか知られていない(J. Chem. Soc., Chem. Co
mmun., 725-726(1994)) 。しかし、この方法は還元剤と
して高価な水素化ケイ素化合物を原料と等量用いなけれ
ばならないために、高価であるという弱点がある。

【０００７】また、省資源及び環境調和の観点から、水
素を還元剤とした触媒的な不斉水素化反応が最も優れた
ニトロンの還元法であると言える。従来、オレフィン、
ケトン及びイミン類の遷移金属触媒による水素を還元剤
として用いた不斉水素化反応はよく知られている。(R.
Noyori ed. Asymmetric Catalysis in Organic Synthes
is, (1994) John Wiley & Sons, Inc, New York)。しか
し、これまでに、水素を還元剤として用いたニトロンの
不斉水素化反応は全く知られていない。

【０００８】本発明は、水素を還元剤として用いたニト
ロンの触媒的不斉水素化反応により、対応する光学活性
Ｎ−ヒドロキシルアミン類を高効率、高選択的に合成す
ることを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、ニトロンを水
素を還元剤として用いた触媒的不斉水素化反応により水
素化する、ニトロンの不斉還元方法に係るものである。

【００１０】また、本発明は、ニトロンから光学活性Ｎ
−ヒドロキシルアミン類を製造するにあたり、前記ニト
ロンを、水素を還元剤として用いた触媒的不斉水素化反
応により水素化する、光学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン
類の製造方法に係るものである。

【００１１】更に、本発明は、ニトロンを水素を還元剤
として用いた触媒的不斉水素化反応により水素化して光
学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン類を製造するために用い
られる不斉還元触媒であって、前記不斉還元触媒が、周
期表８族及び９族の遷移金属からなる群より選ばれた少
なくとも一種の金属からなる遷移金属錯体と光学活性配
位子とを含有している、不斉還元触媒に係るものであ
る。

【００１２】本発明者は、ニトロンの不斉還元反応にお
いて、水素を還元剤として用いた触媒的な不斉水素化反
応によって、光学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン類を製造
することができることを見出した。かかる水素を還元剤
として用いた不斉水素化反応によれば、還元剤として高
価な水素化ケイ素化合物を用いない、ニトロンの新規な
不斉還元方法を提供することができる。

【００１３】また、本発明者は、水素を還元剤として用
いた触媒的不斉水素化反応において、遷移金属錯体を用
いることで、ニトロンから光学活性Ｎ−ヒドロキシルア
ミン類を高効率で、高選択的に製造することができるこ
とを突き止め、本発明を完成させた。

【００１４】本発明の水素を還元剤として用いたニトロ
ンの不斉還元方法によれば、副生成物が生じることな
く、非常にクリーンで、かつ効率的にニトロンから光学
括性Ｎ−ヒドロキシルアミン類を合成することができ
る。光学活性Ｎ−ヒドロキシルアミン類はそれ自身が生
理活性物質であるばかりでなく、種々の窒素を含む生理
活性物質への変換が容易であり、かつ不斉合成反応の配
位子として用いることができることから、本発明の有用
性は高い。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明では、種々のニトロンを不
斉還元することができるが、次の一般式

【化１】（式中、Ｒ²とＲ³とは異なる置換基であり、Ｒ¹、Ｒ
²及びＲ³は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン基又はニトロ基で置換されているか又は非置換の
芳香族炭化水素基であるか、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン基又は芳香族炭化水素基で置換され
ているか又は非置換の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水
素、複素環式炭化水素、アルコキシカルボニル基又はニ
トリル基であるか、低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はハロゲン基で置換された芳香族炭化水素基で置換さ
れている脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素、複素環式
炭化水素、アルコキシカルボニル基又はニトリル基であ
り、Ｒ¹はＲ²及びＲ³の少なくとも一方と結合してア
ルキレン鎖を形成してもよく、Ｒ²はＲ³と結合してア
ルキレン鎖を形成してもよい。）で示すニトロンを、水
素を還元剤として用いた触媒的不斉水素化反応により水
素化して、ニトロンを不斉還元するのが好ましい。

【００１６】これらのニトロンを不斉還元すれば、基質
としてのニトロンに対応する次の一般式

【化２】（式中、Ｒ²とＲ³とは異なる置換基であり、Ｒ¹、Ｒ
²及びＲ³は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン基又はニトロ基で置換されているか又は非置換の
芳香族炭化水素基であるか、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン基又は芳香族炭化水素基で置換され
ているか又は非置換の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水
素、複素環式炭化水素、アルコキシカルボニル基又はニ
トリル基であるか、低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はハロゲン基で置換された芳香族炭化水素基で置換さ
れている脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素、複素環式
炭化水素、アルコキシカルボニル基又はニトリル基であ
り、Ｒ¹はＲ²及びＲ³の少なくとも一方と結合してア
ルキレン鎖を形成してもよく、Ｒ²はＲ³と結合してア
ルキレン鎖を形成してもよく、Ｓ体及びＲ体のいずれの
鏡像体をも含む。）で示す光学活性Ｎ−ヒドロキシルア
ミン類を製造することができる。

【００１７】本発明で用いるニトロンの具体例として
は、例えば、アセトフェノン、プロピオフェノン、ブチ
ロフェノン、フェニルプロピオケトン、２−フェニルア
セトフェノン、クロロアセトン、クロロアセトフェノ
ン、メトキシ−２−プロパノン、２−メトキシアセトフ
ェノン、イソプロピルメチルケトン、シクロヘキシルメ
チルケトン、シクロヘキシルエチルケトン、シクロヘキ
シルプロピルケトン、シクロヘキシルブチルケトン、１
−ナフチルメチルケトン、２−ナフチルメチルケトン、
１−インダノン、２−インダノン、１−テトラロン、２
−テトラロン、２−アセチルピリジン、２−アセチルチ
オフェン、ピルビン酸メチル、ベンゾイルギ酸エチル、
ピルボニトリル（pyruvonitrile)、ベンゾイルシアニド
（benzoyl cyanide)とメチルヒドロキシルアミン、置換
されていてもよいベンジルヒドロキシルアミン、置換さ
れていてもよいフェニルヒドロキシルアミンから合成で
きるニトロンを挙げることができる。

【００１８】この他に用いることのできるニトロンとし
ては、２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロピ
リジン＝Ｎ−オキシド、２−フェニル−１−ピロリン＝
Ｎ−オキシド、１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，
４−ジヒドロイソキノリン＝Ｎ−オキシド、２−メトキ
シカルボニル−１−ピロリン＝Ｎ−オキシド、２−メト
キシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジ
ン＝Ｎ−オキシド等が挙げられる。

【００１９】本発明で用いる不斉還元触媒は、遷移金属
錯体、光学活性配位子を含むものである。かかる不斉還
元触媒には、更に活性を高めるために金属水素化物を加
えることが望ましい。

【００２０】遷移金属錯体は、周期表８族及び９族の遷
移金属からなる群から選ばれる金属から形成される錯体
であり、好ましくはロジウム、イリジウム、ルテニウム
錯体であり、更に好ましくはイリジウム錯体である。ロ
ジウム、イリジウム、ルテニウム錯体は本反応に対して
高い活性を示す。イリジウム錯体はその中で特に高い選
択性を示すため更に好ましい。

【００２１】遷移金属錯体の代表的なものには、ジ−μ
−クロロテトラキス（シクロオクテン）２ロジウム、ジ
−μ−クロロビス（１，５−シクロオクタジエン）２ロ
ジウム、１，５−シクロオクタジエンビス（アセトニト
リル）ロジウムテトラフルオロホウ酸塩、ジ−μ−クロ
ロビス（１，５−シクロオクタジエン）２イリジウム、
ジ−μ−クロロテトラキス（シクロオクテン）２イリジ
ウム、ジ−μ−クロロテトラキス（エチレン）２イリジ
ウム、１，５−シクロオクタジエンビス（アセトニトリ
ル）イリジウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラクロロ
（η−ベンゼン）２ルテニウム、テトラクロロ（η−
（ｐ−シメン））２ルテニウム等が挙げられる。

【００２２】遷移金属錯体は、ニトロンに対して１／５
０〜１／１０００当量加えるのが好ましい。用いる遷移
金属錯体が１／１０００当量以下でも反応は進行する
が、反応時間は長くなる。一方、１／５０当量以上用い
ても差し支えないが、遷移金属錯体の錯体のコストの面
から経済的に不利である。

【００２３】光学活性配位子には、従来公知のものを用
いることができるが、２座ホスフィン配位子が好まし
い。触媒上の有効な不斉環境構築のため、また、遷移金
属錯体への強い配位力により触媒の失活を防ぐため、２
座ホスフィン配位子の使用が好ましい。

【００２４】２座ホスフィン配位子としては、例えば、
次式

【化３】（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、パラ位及びメタ位の少なくと
も一方が、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子で置換されているか又は非置換のフェニル基又
はナフチル基であるか、シクロヘキシル基であり、Ｒ⁴
とＲ⁵とは、同一か又は異なっていてもよい。) で示す
配位子を用いることができる。

【００２５】２座ホスフィン配位子の具体例として、次
のものが挙げられる。２，２′−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１′−ビナフチル、２，２′−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、
２，２′−ビス（ジ−ｐ−第３級ブチルホスフィノ）−
１，１′−ビナフチル、２，２′−ビス（ジ−ｍ‐トリ
ルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、２，２′−ビ
ス（３，５‐ジメチルホスフィノ）−１．１′−ビナフ
チル、２，２′−ビス（ジ−ｐ‐メトキシフェニルホス
フィノ）−１，１′−ビナフチル、２，２′−ビス（ジ
シクロペンチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、
２，２′−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチル、２−ジ（２′ナフチル）ホスフィノ
−２′−ジフェニルホスフィノ−１，１′−ビナフチ
ル、２−ジフェニルホスフィノ−２′−ジ（ｐ‐トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，１′−ビナフチル等があ
る。

【００２６】これらの光学活性２座ホスフィン配位子
は、特開昭６１−６３６９０号公報、特開平１−６８３
８６号公報、特開平３−２０２９０号公報、特開平３−
２５５０９０号公報、特開平４−７４１９２号公報、欧
州特許出願第ＥＰ０７５４６９６号、ＥＰ０７７１８１
２号明細書に記載される方法により調製できる。

【００２７】また、次式

【化４】（式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、パラ位及びメタ位の少なくと
も一方が、低級アルキル基で置換されているか又は非置
換のフェニル基又はナフチル基であるか、又はシクロヘ
キシル基であり、Ｒ⁶ とＲ⁷ とは、同一か又は異なって
いてもよく、Ｒ ⁸ は、メチル基又はメトキシ基であり、
Ｒ⁹ は、水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ
¹⁰は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はジ低級アル
キル置換アミノ基であり、また、Ｒ⁸ とＲ⁹ とは結合し
て、隣接するフェニル基とともにオクタヒドロナフチル
基を形成してもよい。）で示される配位子も用いること
ができる。

【００２８】かかる配位子の具体例には、次のものが挙
げられる。２，２′−ジメチル−６，６′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１，１′−ビフェニル、２，２′
−ジメチル−６，６′−ビス（ジシクロヘキシルホスフ
ィノ）−１，１′−ビフェニル、２，２′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−５．５′，６，６′，７，７′，
８，８′−オクタヒドロ−１，１′−ビナフチル、２，
２′−ジメチル−４，４′−ビス（ジメチルアミノ）−
６，６′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−
ビフェニル、２，２′，４，４′−テトラメチル−６，
６′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビフ
ェニル、２，２′−ジメトキシ−６，６′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１，１′−ビフェニル、２，
２′，３，３′−テトラメトキシ−６，６′−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）−１，１′−ビフェニル、２，
２′，４，４′−テトラメチル−３，３′−ジメトキシ
−６，６′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′
−ビフェニル、２，２′，４，４′−テトラメチル−
３，３′−ジメトキシ−６，６′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）−１，１′−ビフェニル、２，２′−ジメチ
ル−６，６′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−
１，１′−ビフェニル、２，２′−ジメチル−６，６′
−ビス（ジ−ｐ−第３級ブチルフェニルホスフィノ）−
１，１′−ビフェニル、２，２′，４，４′−テトラメ
チル−３，３′−ジメトキシ−６，６′−ビス（ジ−ｐ
−メトキシフェニルホスフィノ）−１，１′−ビフェニ
ル等がある。

【００２９】これらの光学活性２座ホスフィン配位子
は、特開昭６３−１３５３９７号公報、特開平３−２７
５６９１号公報、特開平４−１３９１４０号公報、R. S
chmidtet al., Helv. Chim. Acta, 71, 897-929(1988)
、R. Schmidt et al., Helv.Chim. Acta, 74, 370-389
(1991)、K. Achiwa et al., Chem. Pharm. Bull., 39,
1085-1087(1991) に記載される方法により調製できる。

【００３０】他に、用いることのできる配位子として
は、例えば、J. Bakos et al., J. Organomet. Chem.,
279, 23-29(1985)記載の２，４−ビス（ジフェニルホス
フィノ）ペンタン、H. B．Kagan et al., J. Am. Chem.
Soc., 94, 6429-6433(1972)記載の２，３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）ブタン、K. Achiwa, Tetrahedron
Lett., 4477-4480(1986) 記載の１−第３級ブトキシカ
ルボニル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフ
ェニルホスフィノメチルピロリジン、K. Achiwa, Chem.
Lett., 777-778(1977) 記載の１−第３級ブトキシカル
ボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホ
スフィノメチルピロリジン、M. J．Burk et al., J. A
m. Chem. Soc., 115, 10125-10138(1993)記載の１，２
−ビス（２，５−ジメチルホスフォラノ）ベンゼン、
１，２−ビス（２，５−ジエチルホスフォラノ）ベンゼ
ン等が挙げられる。

【００３１】光学活性配位子は、遷移金属錯体に対して
１当量以上、好ましくは１〜２当量加えられる。水素を
還元剤として用いた不斉水素化反応を効率良く行うため
には、光学活性配位子は遷移金属錯体に対して１当量以
上必要である。２当量以上用いても差し支えないが、経
済的に不利である。

【００３２】本発明にかかる遷移金属錯体、光学活性配
位子を含む不斉還元触媒には、活性を高めるために金属
水素化物を加えることが望ましい。金属水素化物は、ア
ルカリ金属、カルシウム、ホウ素、アルミニウム、ケイ
素、スズを含むヒドリド化合物であり、好ましくはホウ
素、アルミニウムを含むものである。ホウ素、アルミニ
ウムを含む金属水素化物は、取り扱いが容易であり、ま
た、本反応の活性及び選択的性を高める効果が高いため
好ましい。

【００３３】金属水素化物としては、例えば、次のもの
が挙げられる。水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウム、水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素リチウム、トリ−第３級ブトキ
シ水素化アルミニウムリチウム（lithium tri-tert-but
oxyaluminohydride)、水素化ホウ素ナトリウム、シアン
化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチル
アンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチ
ルアンモニウム、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ、トリク
ロロシラン等である。

【００３４】金属水素化物は、遷移金属錯体に対して０
〜５．０当量、好ましくは１．０当量加えることが望ま
しい。金属水素化物が０当量の場合でも、本反応はエナ
ンチオ選択的に進行するが、更に活性を高めるため、金
属水素化物を加えることが望ましい。金属水素化物は、
遷移金属錯体に対して１当量用いた場合が最も高い活性
及び選択性を示す。５当量以上用いても差し支えない
が、活性及び選択性が低下する場合がある。

【００３５】本発明では、不斉還元触媒としての遷移金
属錯体及び光学活性配位子と、所望により金属水素化物
とを、脱気操作をしたテトラヒドロフラン、テトラヒド
ロピラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の溶媒へ溶解し、その後、反応基質としてのニトロン
を溶媒中に加え、−８０〜＋８０℃の適宜な温度で水素
圧１０〜１００気圧程度で１０〜４８時間、好ましくは
１８〜２５時間反応を行うと光学活性Ｎ−ヒドロキシル
アミン類が得られる。

【００３６】水素圧は、１気圧程度でも反応は進行する
が、反応時間が長くなる。その後、常法に従い単離操作
を行う。

【００３７】

【実施例】本発明を、実施例を参照して詳細に説明す
る。実施例に於いて用いた分析機器は次の物である。光学純度の決定：高速液体クロマトグラフィー日本分光社製 JASCO UVIDEC-100-VI（紫外可視分光光度
計) 、PU‐980 （送液ボンプ) 、LG‐980-02（低圧グラ
ジエントユニット）、MULTI340（多波長検出器）フロム社製 GASTORR 154（脱気装置）光学活性キラルカラム：ダイセル化学工業社製 CHIRALC
EL AD, OJ¹ H NMRスペクトル測定：核磁気共鳴装置バリアン社製、UNITY-INOVA 500(500 MHz) 日本電子社製、JNM-GSX-270 （270MHz）化学シフトは、テトラメチルケイ素を内部基準として測
定した。

【００３８】［実施例１］反応には脱気した溶媒を用い
た。20mlの試験管中にジ−μ−クロロビス（１，５−シ
クロオクタジエン）２イリジウム（3.32mg，0.0050mmo
l) 、（Ｓ）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチル（6.85mg，0.011mmol) 、
乾燥したトルエン溶媒（2.5ml)を加え、室温で攪拌し
た。アルゴン雰囲気下で、Ｎ−１−（４−クロロフェニ
ル）エチリデン−Ｎ−メチルアミン＝Ｎ−オキシド（9
0.9mg，0.50mmol）を上記溶液に加え、試験管を耐圧容
器に移した後、８０気圧の水素を加圧し０℃で21時間攪
拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製を行うとＮ−１−（４−クロロフ
ェニル）エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシルアミン
が収率38％で得られた（34.6mg，0.19mmol）。

【００３９】得られた生成物は、¹H NMRより、Ｎ−１−
（４−クロロフェニル）エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒド
ロキシルアミンであることが確認された。¹H NMRの結果
を次に示す。¹ H NMR (CDCl₃, 35℃）d 1.42（d, 3H ），2.51（s, 3H
），3.61（q, 1H ），6.40-7.00(br, 1H), 7.18-7.33
(m, 4H)

【００４０】生成物の光学純度は、光学活性キラルカラ
ム（DAICEL CHIRALCEL AD)を用いた高速液体クロマトグ
ラフィー分析より41％eeであった。

【００４１】［実施例２］（金属水素化物を添加した
例）反応には脱気した溶媒を用いた。20mlの試験管中にジ−
μ−クロロビス（１，５−シクロオクタジエン）２イリ
ジウム（3.36mg，0.0050mmol）、（Ｓ）−２，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（6.
79mg，0.011mmol ）、水素化ホウ素テトラブチルアンモ
ニウム（2.55mg，0.0099mmol）、乾燥したテトラヒドロ
フラン溶媒（2.5ml ）を加え室温で攪拌した。アルゴン
雰囲気下でＮ−１−（４−クロロフェニル）エチリデン
−Ｎ−メチルアミン＝Ｎ−オキシド（92.2mg，0.50mmo
l）を上記溶液に加え試験管を耐圧容器に移した後、80
気圧の水素を加圧し、０℃で20時問攪拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製を行うと、Ｎ−１−（４−クロロフェニル）エチル
−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシルアミンが収率82％で得
られた（76.1mg，0.41mmol)。

【００４２】生成物の光学純度は、光学活性キラルカラ
ム（DAICEL CHIRALCEL AD ）を用いた高速液体クロマト
グラフィー分析より83％eeであった。

【００４３】［実施例３］反応には脱気した溶媒を用い
た。20mlの試験管中にジ−μ−クロロビス（１，５−シ
クロオクタジエン）２イリジウム（3.35mg，0.0050mmo
l) 、（Ｓ）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチル（6.88mg，0.011mmol）、
トリ−第３級ブトキシ水素化アルミニウムリチウム（2.
54mg，0.010mmol ）、テトラヒドロフラン溶媒（2.5ml
）を加え、室温で攪拌した。アルゴン雰囲気下で、Ｎ
−１−（４−クロロフェニル）エチリデン−Ｎ−メチル
アミン＝Ｎ−オキシド（90.8mg, 0.50mmol) を上記溶液
に加え、試験管を耐圧容器に移した後、80気圧の水素を
加圧し、０℃で18時間攪件した。反応混合物を減圧濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行う
と、Ｎ−１−（４−クロロフェニル）エチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ヒドロキシルアミンが収率93％で得られた（8
5.8mg，0.46mmol) 。

【００４４】生成物の光学純度は、光学活性キラルカラ
ム（DAICEL CHIRALCEL AD ）を用いた高速液体クロマト
グラフィー分析より74％eeであった。

【００４５】［実施例４］（他の不斉配位子を用いた
例）反応には脱気した溶媒を用いた。20mlの試験管中にジ−
μ−クロロビス（１，５シクロオクタジエン）２イリジ
ウム（3.37mg，0.0050mmol) 、（Ｒ）−２，２′−ジメ
トキシ−６，６′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１′−ビフェニル（6.43mg，0.011 mmol）、水素化
ホウ素テトラブチルアンモニウム（2.58mg，0.010mmol
) 、テトラヒドロフラン溶媒（2.5ml ) を加え、室温
で攪拌した。アルゴン雰囲気下で、Ｎ−１−（４−クロ
ロフェニル）エチリデン−Ｎ−メチルアミン＝Ｎ−オキ
シド（90.7mg，0.50mmol) を上記溶液に加え、試験管を
耐圧容器に移した後、80気圧の水素を加圧し、０℃で18
時問攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製を行うと、Ｎ−１−（４−
クロロフェニル）エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ
ルアミンが収率35％で得られた（85.8mg，0.46mmol）。

【００４６】生成物の光学純度は、光学活性キラルカラ
ム（DAICEL CHIRALCEL AD ）を用いた高速液体クロマト
グラフィー分析より68％eeであった。

【００４７】［実施例５］（他の基質の例）反応には脱気した溶媒を用いた。20mlの試験管中にジ−
μ−クロロビス（１，５−シクロオクタジエン）２イリ
ジウム（3.37mg,0.0050mmol)、（Ｓ）−２，２′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（6.
84mg，0.011mmol)、水素化ホウ素テトラブチルアンモニ
ウム（2.56mg，0.0099mmol）、テトラヒドロフラン溶媒
（2.5ml ）を加え、室温で攪拌した。アルゴン雰囲気下
で、Ｎ−１−（２−ナフチル）エチリデン−Ｎ−メチル
アミン＝Ｎ−オキシド（101 mg，0.51mmol) を上記溶液
に加え、試験管を耐圧容器に移した後、80気圧の水素を
加圧し、０℃で18時問攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行う
と、Ｎ−１−（２−ナフチルエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−ヒドロキシルアミンが収率64％で得られた（80.9mg，
0.40mmol）。

【００４８】得られた生成物は、¹H NMRにより、Ｎ−１
−（２−ナフチルエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキ
シルアミンであることが確認された。データを次に示
す。¹ H NMR（CDCl₃，35℃）d 1.54（d, 3H ），2.58（s, 3
H ），3.80（q, 1H ），6.00−6.80（br，1H），7.38−
7.52（m, 3H ），7.72−7.86（m, 4H ）

【００４９】生成物の光学純度は、光学活性キラルカラ
ム（DAICEL CHIRALCEL OJ ）を用いた高速液体クロマト
グラフィー分析より80％eeであった。

【００５０】［実施例６］反応には脱気した溶媒を用い
た。20mlの試験管中にジ−μ−クロロビス（１，５−シ
クロオクタジエン）２イリジウム（3.32mg，0.0049mmo
l) 、（Ｓ）−２，2 ′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′ビナフチル（6.81 mg ，0.011mmol) 、
水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（2.59mg，0.01
0mmol ）、テトラヒドロフラン溶媒（2.5ml ）を加え、
室温で攪拌した。アルゴン雰囲気下で、Ｎ−１−（４−
クロロフェニル）エチリデン−Ｎ−ベンジルアミン＝Ｎ
−オキシド（92.2mg，0.50mmol) を上記溶液に加え、試
験管を耐圧容器に移した後、80気圧の水素を加圧し、０
℃で20時問攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製を行うと、Ｎ−１−
（４−クロロフェニル）エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒ
ドロキシルアミンが収率57％で得られた（78.0mg，0.30
mmol）。

【００５１】得られた生成物は、¹H NMRにより、Ｎ−１
−（４−クロロフェニル）エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
ヒドロキシルアミンであることが確認された。データを
以下に示す。¹ H NMR（CDCl₃, 35 ℃）d 1.46（d, 3H ），3.66（d, 1
H ），3.69（d, 1H ），3.83（q, 1H ），4.75−4.86
（br，1H），7.20−7.36（m, 9H ）

【００５２】生成物の光学純度は、光学活性キラルカラ
ム（DAICEL CHIRALCEL AD ）を用いた高速液体クロマト
グラフィー分析より72％eeであった。

【００５３】

【発明の効果】本発明の水素を還元剤として用いたニト
ロンの不斉還元方法によれば、光学活性Ｎ−ヒドロキシ
ルアミン類を高効率で、高選択的に製造することがで
き、本発明は、医薬品や光学活性化合物のビルディング
ブロック等の製造分野において有益である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ニトロンを、水素を還元剤として用いた
触媒的不斉水素化反応により水素化して、前記ニトロン
を不斉還元することを特徴とする、ニトロンの不斉還元
方法。
【請求項２】ニトロンから光学活性Ｎ−ヒドロキシル
アミン類を製造するにあたり、前記ニトロンを、水素を還元剤として用いた触媒的不斉
水素化反応により水素化することを特徴とする、光学活
性Ｎ−ヒドロキシルアミン類の製造方法。
【請求項３】前記ニトロンのＮ原子に、メチル基が結
合している、請求項２記載の光学活性Ｎ−ヒドロキシル
アミン類の製造方法。
【請求項４】前記ニトロンのＮ原子に、置換又は非置
換ベンジル基が結合している、請求項２記載の光学活性
Ｎ−ヒドロキシルアミン類の製造方法。
【請求項５】前記ニトロンのＮ原子に、置換又は非置
換フェニル基が結合している、請求項２記載の光学活性
Ｎ−ヒドロキシルアミン類の製造方法。
【請求項６】ニトロンを水素を還元剤として用いた触
媒的不斉水素化反応により水素化して光学活性Ｎ−ヒド
ロキシルアミン類を製造するために用いられる不斉還元
触媒であって、前記不斉還元触媒が、周期表８族及び９族の遷移金属か
らなる群より選ばれた少なくとも一種の金属からなる遷
移金属錯体と光学活性配位子とを含有していることを特
徴とする、不斉還元触媒。
【請求項７】前記遷移金属錯体がイリジウム錯体であ
る、請求項６記載の不斉還元触媒。
【請求項８】前記光学活性配位子が２座ホスフィン配
位子である、請求項６又は７記載の不斉還元触媒。
【請求項９】前記不斉還元触媒が金属水素化物を含有
している、請求項６〜８のいずれか一項記載の不斉還元
触媒。
【請求項１０】前記金属水素化物が水素化ホウ素テトラ
ブチルアンモニウムである、請求項９記載の不斉還元触
媒。