JP2961189B2 - ヒトインターロイキン２の活性を有するポリペプチドからなることを特徴とする白血病を治療するための医薬組成物 - Google Patents
ヒトインターロイキン２の活性を有するポリペプチドからなることを特徴とする白血病を治療するための医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ヒトインターロイキン２の活性を有するポ
リペプチドからなる白血病を治療するための医薬組成物
に関するものである。
リペプチドからなる白血病を治療するための医薬組成物
に関するものである。
［従来の技術］ 活性化されたＴ−リンパ球により産生されるリンホキ
ンであるインターロイキン２（IL2）は、たとえばM.フ
レッチャー等［リンホキン・リサーチ、第６巻（198
7）、第47〜57頁］に記載されたような免疫調節活性及
び抗腫瘍活性、並びに特にＴ−リンパ球の増殖及びNK
（天然キラー）細胞とLAK（リンホキン活性化キラー）
細胞との誘発を開始させる能力を包含する活性を有す
る。高投与量にて単独で或いはLAK細胞と組合せた投与
は、たとえば黒色腫のような転移癌、肝臓癌、直腸癌又
は非ホジキンソン氏リンパ腫などを有するネズミ或いは
患者における或る腫の確認された癌の退行を生ぜしめう
ることが観察されている［S.A.ローゼンベルク等、N.En
gl.J.Med.（1987）、第316巻、第889〜897頁］。
ンであるインターロイキン２（IL2）は、たとえばM.フ
レッチャー等［リンホキン・リサーチ、第６巻（198
7）、第47〜57頁］に記載されたような免疫調節活性及
び抗腫瘍活性、並びに特にＴ−リンパ球の増殖及びNK
（天然キラー）細胞とLAK（リンホキン活性化キラー）
細胞との誘発を開始させる能力を包含する活性を有す
る。高投与量にて単独で或いはLAK細胞と組合せた投与
は、たとえば黒色腫のような転移癌、肝臓癌、直腸癌又
は非ホジキンソン氏リンパ腫などを有するネズミ或いは
患者における或る腫の確認された癌の退行を生ぜしめう
ることが観察されている［S.A.ローゼンベルク等、N.En
gl.J.Med.（1987）、第316巻、第889〜897頁］。
臨床成績は、種々の公知の慢性若しくは急性白血病、
特に急性骨髄白血病（AML）においてIL2単独又は適用さ
れる免疫治療と組合せた治療の効果を示していない。白
血病細胞の増殖をもたらす調節異常の現象は複雑であ
る。一般に、その調節は種々異なる分化因子の組合せ使
用、特にIL2とたとえば国際特許出願WO 88/06991号に
慢性リンパ腫白血病につき記載されたようなインターフ
ェロン、すなわち腫瘍壊死因子、他のインターロイキン
又は他の分化因子との併用を必要とすることが認められ
ている。
特に急性骨髄白血病（AML）においてIL2単独又は適用さ
れる免疫治療と組合せた治療の効果を示していない。白
血病細胞の増殖をもたらす調節異常の現象は複雑であ
る。一般に、その調節は種々異なる分化因子の組合せ使
用、特にIL2とたとえば国際特許出願WO 88/06991号に
慢性リンパ腫白血病につき記載されたようなインターフ
ェロン、すなわち腫瘍壊死因子、他のインターロイキン
又は他の分化因子との併用を必要とすることが認められ
ている。
さらにIL2はAMLに罹患した患者の芽細胞の増殖をイン
ビトロにて顕著に刺戟することも示唆されている［J.A.
カロン及びJ.C.カウレイ、ブリティッシュ・ジャーナル
・ヘマトロジー、第71（１）巻（1989）、第168頁］。
ビトロにて顕著に刺戟することも示唆されている［J.A.
カロン及びJ.C.カウレイ、ブリティッシュ・ジャーナル
・ヘマトロジー、第71（１）巻（1989）、第168頁］。
今回、本出願人は、IL2が単独でAMLに対する治療活性
を有することを示す予想外の結果を得た。
を有することを示す予想外の結果を得た。
［発明の要点］ したがって本発明は、ヒトインターロイキン２の活性
を有するポリペプチドからなることを特徴とする白血病
の治療を目的とした医薬組成物を提供する。「ヒトIL2
活性を有するポリペプチド」という用語は、天然ヒトIL
2、組換ヒトIL2［すなわち、たとえばT.タニグチ等によ
り記載されたような組換DNA技術（ネイチャー（1983）
第302巻、第305〜310頁）又はヨーロッパ特許EP91530B
号に記載されたような組換DNA技術により得られる組換
ヒトIL2］又はたとえばC.ジュ等［ジャーナル・バイオ
ロジカル・ケミストリー（1987）、第262巻、第5723〜5
731頁］により記載されたこれら生成物の対立形質若し
くは誘導体を意味する。本発明に関する白血病は慢性骨
髄若しくはリンパ白血病及び急性リンパ若しくは非リン
パ芽球白血病、たとえば芽細胞の増殖を特徴とする一般
的な骨髄性白血病を包含する。
を有するポリペプチドからなることを特徴とする白血病
の治療を目的とした医薬組成物を提供する。「ヒトIL2
活性を有するポリペプチド」という用語は、天然ヒトIL
2、組換ヒトIL2［すなわち、たとえばT.タニグチ等によ
り記載されたような組換DNA技術（ネイチャー（1983）
第302巻、第305〜310頁）又はヨーロッパ特許EP91530B
号に記載されたような組換DNA技術により得られる組換
ヒトIL2］又はたとえばC.ジュ等［ジャーナル・バイオ
ロジカル・ケミストリー（1987）、第262巻、第5723〜5
731頁］により記載されたこれら生成物の対立形質若し
くは誘導体を意味する。本発明に関する白血病は慢性骨
髄若しくはリンパ白血病及び急性リンパ若しくは非リン
パ芽球白血病、たとえば芽細胞の増殖を特徴とする一般
的な骨髄性白血病を包含する。
特に本発明の課題は、白血病が通常の組織学的、細胞
学的及び生物学的検査によって診断された急性骨髄白血
病であることを特徴とする医薬組成物に関するものであ
る。本発明による医薬組成物はAMLの治療、その再発の
治療又は再発の予防処置を目的とする。本発明は、慣用
の化学療法に耐性であるか或いは化学療法後若しくは骨
髄移植後の再発におけるAMLに罹患した患者にて約20％
の反応率で示されるようなIL2の治療効果を示す。
学的及び生物学的検査によって診断された急性骨髄白血
病であることを特徴とする医薬組成物に関するものであ
る。本発明による医薬組成物はAMLの治療、その再発の
治療又は再発の予防処置を目的とする。本発明は、慣用
の化学療法に耐性であるか或いは化学療法後若しくは骨
髄移植後の再発におけるAMLに罹患した患者にて約20％
の反応率で示されるようなIL2の治療効果を示す。
特に本発明の課題は、ヒトIL2が純粋な組換IL2である
ことを特徴とする医薬組成物である。本発明により製造
される医薬組成物は、たとえば上記したような組換ヒト
IL2、対立形質若しくは誘導体を含有し、その精製には
当業者に公知の技術が用いられて純粋生産物の製造を可
能にする。
ことを特徴とする医薬組成物である。本発明により製造
される医薬組成物は、たとえば上記したような組換ヒト
IL2、対立形質若しくは誘導体を含有し、その精製には
当業者に公知の技術が用いられて純粋生産物の製造を可
能にする。
より詳細には本発明の課題は、IL2が還元型における
非グリコシル化組換IL2であることを特徴とする医薬組
成物である。使用する非グリコシル化IL2は、特に天然I
L2配列を有するものであって必要に応じ相補的Ｎ−末端
メチオニンを有する133個のアミノ酸で構成され、位置5
8、105及び125における３個のシステインは還元型であ
って、位置58〜105にジスルフィド架橋を有する同じ配
列を持った酸化型IL2と匹敵する生物学的活性を示す。
E.coli菌株を用いて出発する還元IL2の製造例は、後記
の実験の部にさらに示す。還元型という用語は、IL2が
含有するシステイン残部がその測定をたとえばチオール
の試薬としてジチオジピリジンを用いる分光光度測定に
より行なわれるような遊離スルフィドリル基を有するこ
とを意味する。生物学的活性は、テトラゾリウム塩を用
いる比色試験によるIL2、CTLL−２に依存したネズミの
白血病細胞ラインの増殖の測定により決定される［T.モ
スマン、ジャーナル・イミュノロジー・メソッズ（198
3）、第65巻、第55〜63頁］。本発明に使用される組換I
L2の比活性は少なくとも0.5×106U BRMP/mg、好ましく
は１×107U BRMP/mgに等しい。IL2活性の単位は、試験
にて最大反応の50％をもたらす量として規定される。ナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート（NCI）に
より供給される「バイオロジカル・レスポンス・モディ
ファイヤ・プログラム（BRMP）基準剤ヒトIL2（ジュル
カット）」を標準として用いる。
非グリコシル化組換IL2であることを特徴とする医薬組
成物である。使用する非グリコシル化IL2は、特に天然I
L2配列を有するものであって必要に応じ相補的Ｎ−末端
メチオニンを有する133個のアミノ酸で構成され、位置5
8、105及び125における３個のシステインは還元型であ
って、位置58〜105にジスルフィド架橋を有する同じ配
列を持った酸化型IL2と匹敵する生物学的活性を示す。
E.coli菌株を用いて出発する還元IL2の製造例は、後記
の実験の部にさらに示す。還元型という用語は、IL2が
含有するシステイン残部がその測定をたとえばチオール
の試薬としてジチオジピリジンを用いる分光光度測定に
より行なわれるような遊離スルフィドリル基を有するこ
とを意味する。生物学的活性は、テトラゾリウム塩を用
いる比色試験によるIL2、CTLL−２に依存したネズミの
白血病細胞ラインの増殖の測定により決定される［T.モ
スマン、ジャーナル・イミュノロジー・メソッズ（198
3）、第65巻、第55〜63頁］。本発明に使用される組換I
L2の比活性は少なくとも0.5×106U BRMP/mg、好ましく
は１×107U BRMP/mgに等しい。IL2活性の単位は、試験
にて最大反応の50％をもたらす量として規定される。ナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート（NCI）に
より供給される「バイオロジカル・レスポンス・モディ
ファイヤ・プログラム（BRMP）基準剤ヒトIL2（ジュル
カット）」を標準として用いる。
特に本発明の課題は、IL2を注射１回当り２〜20×106
U/M2の量にて投与することを特徴とする医薬組成物であ
る。
U/M2の量にて投与することを特徴とする医薬組成物であ
る。
本発明の組成物は、たとえばスローボルス（slow bol
us）で静脈内ルートにより或いは連続灌流、筋肉ルート
又は皮下ルートによって投与することができる。
us）で静脈内ルートにより或いは連続灌流、筋肉ルート
又は皮下ルートによって投与することができる。
より詳細には本発明の課題は、IL2をスローボルスに
よる静脈内ルートにより注射１回当り８×106U/M2の量
にて投与することを特徴とする組成物である。特に本発
明の課題は、IL2を１週間当り数日間のサイクルで少な
くとも毎日２回反復投与することを特徴とし、さらにIL
2を少なくとも非連続的な３週間にわたり反復投与する
ことを特徴とする医薬組成物である。投与量、注射の頻
度及び処置期間は、患者の状態に応じて変化する。１日
投与量は一般に、成人又は子供につき数日間のサイクル
にて２×106〜30×106U/M2/24h、好ましくは20×106U/M
2/24hの程度である。IL2は医薬組成物中に好ましくは0.
1〜2mgの活性成分を含有する小出し壜に凍結して含有さ
れ、これを注射用の蒸溜水で再編成する。得られる溶液
は、スローボルスを投与するため溶解質（たとえば0.9
％の塩化ナトリウム若しくは５％のグルコース）で直ち
に希釈される。スローボルスという用語は、たとえば15
分間のような短時間の灌流を意味する。本発明の好適具
体例によれば、IL2は還元組換IL2であり、その製造につ
いてはさらに医薬製造の例につき説明し、投与量は注射
１回当り８×106U/M2であり、注射の頻度は８時間毎
（３回/1日）又は12時間毎（２回/1日）であって連続５
日間のサイクルにしたがい、投与の期間は非連続的な３
週間であって15分間のスローボルスによる静脈ルートで
成人につき全部で約360×106U/M2及び36mgの投与を示
す。
よる静脈内ルートにより注射１回当り８×106U/M2の量
にて投与することを特徴とする組成物である。特に本発
明の課題は、IL2を１週間当り数日間のサイクルで少な
くとも毎日２回反復投与することを特徴とし、さらにIL
2を少なくとも非連続的な３週間にわたり反復投与する
ことを特徴とする医薬組成物である。投与量、注射の頻
度及び処置期間は、患者の状態に応じて変化する。１日
投与量は一般に、成人又は子供につき数日間のサイクル
にて２×106〜30×106U/M2/24h、好ましくは20×106U/M
2/24hの程度である。IL2は医薬組成物中に好ましくは0.
1〜2mgの活性成分を含有する小出し壜に凍結して含有さ
れ、これを注射用の蒸溜水で再編成する。得られる溶液
は、スローボルスを投与するため溶解質（たとえば0.9
％の塩化ナトリウム若しくは５％のグルコース）で直ち
に希釈される。スローボルスという用語は、たとえば15
分間のような短時間の灌流を意味する。本発明の好適具
体例によれば、IL2は還元組換IL2であり、その製造につ
いてはさらに医薬製造の例につき説明し、投与量は注射
１回当り８×106U/M2であり、注射の頻度は８時間毎
（３回/1日）又は12時間毎（２回/1日）であって連続５
日間のサイクルにしたがい、投与の期間は非連続的な３
週間であって15分間のスローボルスによる静脈ルートで
成人につき全部で約360×106U/M2及び36mgの投与を示
す。
上記に引用した全ての刊行物を参考のため本明細書中
に引用する。
に引用する。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説
明する。
明する。
［実施例］ 還元型組換ヒトIL2（ｒ−hIL2）の製造： たとえばT.サトー等［ジャーナル・バイオケミストリ
ー（1987）、第101巻、第525〜534頁］により記載され
たように、天然IL2のコード化配列を有しかつ細胞の内
部にその形態でIL2を蓄積しうるプラスミドを用いて変
換されたE.coli菌株の培養物を遠心分離して得られた顆
粒から出発してIL2を作成した。10の醗酵装置からこ
のようにして得られた細胞を、マントン・ガウリン型ホ
モゲナイザにて破壊した。分離されかつ洗浄された細胞
残骸（湿潤重量90〜170g）から出発し、IL2を8Mのグア
ニジン塩酸塩（Gu、HCl）とジチオスレイトール（DTT）
100mMとを含有するトリスHClの20mM（pH8）緩衝液の2.5
容量に溶解させた。溶解させたIL2の量（1.5〜2.5g）を
C4 VYDAC（0.46×15cm）カラム300A（５μｍ）におけ
る分析RP−HPLCにより2cm2/minの速度で推定し、その際
0.1％のTFAを含有するアセトニトリルの直線的濃度勾配
（10分間にわたり30〜70％）を用いると共に280nm若し
くは210nmにおける分光光度検出を用い、ここで280nmに
おけるピークの表面をIL2標準で検量した後に評価した
（第4a図及び第1b図）。次いで、Gu、HClの濃度をDTTの
存在下にて2Mまで低下させることによりIL2を沈澱させ
た。0.1％TFAの水溶液を用いて5.0未満の上澄液のpHが
得られるまで沈澱物を洗浄した後、IL2を20％アセトニ
トリル及び0.1％TFAの水溶液に溶解させた。分析RP−HP
LC（第２図）にしたがい85％より多い還元型IL2含有量
を有する「再溶解」物が得られ、これは0.1×107U/mg未
満の還元型IL2の生物学的活性と2.85SH/モル還元型IL2
のスルフィドリル基の含有量とを有した。分析RP−HPLC
により推定された約200mgのIL2に相当する得られた溶液
のフラクションを、0.1％TFAにおける10％未満までアセ
トニトリルの濃度を調整するよう希釈し、次いでC4 VY
DAC（5.7×30cm）カラムに施した。0.1％TFAを含有する
アセトニトリルの直線濃度勾配（40分間にわたり30〜80
％）を用いてIL2を100cm3/minの速度で溶出させ、主ピ
ークにおける約60％のアセトニトリルの濃度で280nmに
て分光光度測定により検出すると共にRP−HPLCにより分
析した。還元型IL2を含有する回収した「主フラクショ
ン」を直ちに２容量の５％クエン酸の水溶液で希釈する
と共に、C4 VYDAC（5.7×30cm）カラムに施し、これを
0.5％クエン酸を含有する直線濃度勾配のイソプロパノ
ール（40分間にわたり20〜70％）により50cm3/minの速
度で展開させた。溶出液は280nmにおける分光光度測定
により約48％のイソプロパノールの濃度における小ピー
ク（フラクション「48」）と約59％のイソプロパノール
の濃度における主ピーク（フラクション「59」）との順
次の溶出を示した（第３図）。「59」フラクションを回
収した。これは、空気から遮断して０℃で少なくとも24
時間にわたり安定に保存される。
ー（1987）、第101巻、第525〜534頁］により記載され
たように、天然IL2のコード化配列を有しかつ細胞の内
部にその形態でIL2を蓄積しうるプラスミドを用いて変
換されたE.coli菌株の培養物を遠心分離して得られた顆
粒から出発してIL2を作成した。10の醗酵装置からこ
のようにして得られた細胞を、マントン・ガウリン型ホ
モゲナイザにて破壊した。分離されかつ洗浄された細胞
残骸（湿潤重量90〜170g）から出発し、IL2を8Mのグア
ニジン塩酸塩（Gu、HCl）とジチオスレイトール（DTT）
100mMとを含有するトリスHClの20mM（pH8）緩衝液の2.5
容量に溶解させた。溶解させたIL2の量（1.5〜2.5g）を
C4 VYDAC（0.46×15cm）カラム300A（５μｍ）におけ
る分析RP−HPLCにより2cm2/minの速度で推定し、その際
0.1％のTFAを含有するアセトニトリルの直線的濃度勾配
（10分間にわたり30〜70％）を用いると共に280nm若し
くは210nmにおける分光光度検出を用い、ここで280nmに
おけるピークの表面をIL2標準で検量した後に評価した
（第4a図及び第1b図）。次いで、Gu、HClの濃度をDTTの
存在下にて2Mまで低下させることによりIL2を沈澱させ
た。0.1％TFAの水溶液を用いて5.0未満の上澄液のpHが
得られるまで沈澱物を洗浄した後、IL2を20％アセトニ
トリル及び0.1％TFAの水溶液に溶解させた。分析RP−HP
LC（第２図）にしたがい85％より多い還元型IL2含有量
を有する「再溶解」物が得られ、これは0.1×107U/mg未
満の還元型IL2の生物学的活性と2.85SH/モル還元型IL2
のスルフィドリル基の含有量とを有した。分析RP−HPLC
により推定された約200mgのIL2に相当する得られた溶液
のフラクションを、0.1％TFAにおける10％未満までアセ
トニトリルの濃度を調整するよう希釈し、次いでC4 VY
DAC（5.7×30cm）カラムに施した。0.1％TFAを含有する
アセトニトリルの直線濃度勾配（40分間にわたり30〜80
％）を用いてIL2を100cm3/minの速度で溶出させ、主ピ
ークにおける約60％のアセトニトリルの濃度で280nmに
て分光光度測定により検出すると共にRP−HPLCにより分
析した。還元型IL2を含有する回収した「主フラクショ
ン」を直ちに２容量の５％クエン酸の水溶液で希釈する
と共に、C4 VYDAC（5.7×30cm）カラムに施し、これを
0.5％クエン酸を含有する直線濃度勾配のイソプロパノ
ール（40分間にわたり20〜70％）により50cm3/minの速
度で展開させた。溶出液は280nmにおける分光光度測定
により約48％のイソプロパノールの濃度における小ピー
ク（フラクション「48」）と約59％のイソプロパノール
の濃度における主ピーク（フラクション「59」）との順
次の溶出を示した（第３図）。「59」フラクションを回
収した。これは、空気から遮断して０℃で少なくとも24
時間にわたり安定に保存される。
減圧下での共沸蒸溜によりイソプロパノールを除去し
た後、「59」フラクションを分析RP−HPLCにより分析
し、約60％のアセトニトリルにて溶出された均質ピーク
（第４図）を与えるのに対し、比較の酸化型IL2は約57
％アセトニトリルで溶出した（第1b図）。イソプロパノ
ールの除去後に1mg/cm3より高いIL2の濃度と３±0.5のp
Hとを有する「59」フラクションは、空気から遮断しな
がら＋４℃にて少なくとも１週間にわたり保持すること
ができ、或いは医薬組成物を得るため直ちに凍結乾燥し
又は処方することができる。凍結乾燥した「59」フラク
ションを、CTLL−２細胞の増殖に関するインビトロ試験
にしたがって生物活性につき測定し、天然IL2に匹敵す
る1.3±0.5×107U/mgの比活性を有した。
た後、「59」フラクションを分析RP−HPLCにより分析
し、約60％のアセトニトリルにて溶出された均質ピーク
（第４図）を与えるのに対し、比較の酸化型IL2は約57
％アセトニトリルで溶出した（第1b図）。イソプロパノ
ールの除去後に1mg/cm3より高いIL2の濃度と３±0.5のp
Hとを有する「59」フラクションは、空気から遮断しな
がら＋４℃にて少なくとも１週間にわたり保持すること
ができ、或いは医薬組成物を得るため直ちに凍結乾燥し
又は処方することができる。凍結乾燥した「59」フラク
ションを、CTLL−２細胞の増殖に関するインビトロ試験
にしたがって生物活性につき測定し、天然IL2に匹敵す
る1.3±0.5×107U/mgの比活性を有した。
ジチオピリジンを用いる比色法で測定した凍結乾燥
「59」フラクションの遊離スルフィドリル基の含有量
は、比較酸化型IL2の0.76SH/モルと対比して2.94SH/1モ
ルであった。
「59」フラクションの遊離スルフィドリル基の含有量
は、比較酸化型IL2の0.76SH/モルと対比して2.94SH/1モ
ルであった。
生物学的活性によりRP−HPLCにて均質に３個のSH基を
有する還元型ｒ−hIL2の分析RP−HPLCにより測定された
150〜300mgが、10の醗酵装置で出発した「59」フラク
ションにて得られた。
有する還元型ｒ−hIL2の分析RP−HPLCにより測定された
150〜300mgが、10の醗酵装置で出発した「59」フラク
ションにて得られた。
実施例 1:灌流用の医薬組成物 灌流による静脈内ルートで注射するための次の組成を
有する調製物を作成した： 還元型IL2 0.5mg クエン酸 5mg マニトール 50mg 無菌水 1ml ５％グルコース 50ml 実施例 2:AMLの処置における臨床試験 この試験は、化学療法に続く化学療法の維持又は自家
骨髄移植（いわゆるABMT）のいずれかを行なった組織学
的診断を有しかつ事前の診断が少なくとも１週間間隔
（たとえば２週間間隔）で行なった骨髄の２つの試料に
て10％以上の芽細胞の存在により評価された再発若しく
は化学療法に対する耐性を確認した組織学的診断（FAB
分類によるM1〜M5）の一次AMLを有する患者を含む。
有する調製物を作成した： 還元型IL2 0.5mg クエン酸 5mg マニトール 50mg 無菌水 1ml ５％グルコース 50ml 実施例 2:AMLの処置における臨床試験 この試験は、化学療法に続く化学療法の維持又は自家
骨髄移植（いわゆるABMT）のいずれかを行なった組織学
的診断を有しかつ事前の診断が少なくとも１週間間隔
（たとえば２週間間隔）で行なった骨髄の２つの試料に
て10％以上の芽細胞の存在により評価された再発若しく
は化学療法に対する耐性を確認した組織学的診断（FAB
分類によるM1〜M5）の一次AMLを有する患者を含む。
本発明により製造されたIL2の組成物は、注射１回当
り８×106U/M2（すなわち0.8mg/M2）の量の注射を第１
週間にわたり連続５日間につき８時間毎の注射の割合で
可能にし、次いで第３週及び第５週にわたり連続５日間
につき12時間毎の注射の割合にて上記と同量の注射を15
分間のスローボルスでの静脈ルートによる注射を可能に
した。
り８×106U/M2（すなわち0.8mg/M2）の量の注射を第１
週間にわたり連続５日間につき８時間毎の注射の割合で
可能にし、次いで第３週及び第５週にわたり連続５日間
につき12時間毎の注射の割合にて上記と同量の注射を15
分間のスローボルスでの静脈ルートによる注射を可能に
した。
患者の評価は、骨髄の試料に対するIL2による処置の
前後で行ない、その際芽細胞の比率の測定と髄質先駆体
の分化状態の評価とを行なった。
前後で行ない、その際芽細胞の比率の測定と髄質先駆体
の分化状態の評価とを行なった。
11人の再評価された患者につき、次の反応が得られ
た。
た。
これらの結果は、２つの完全反応（CR）、すなわち20
％の反応比率を示している。失格のうち２名の患者（N
o.3及びNo.7）は骨髄性芽細胞の比率における顕著な減
少を示し、IL2の所定の効果を示唆している。
％の反応比率を示している。失格のうち２名の患者（N
o.3及びNo.7）は骨髄性芽細胞の比率における顕著な減
少を示し、IL2の所定の効果を示唆している。
第1a図は調製物における8Mグアニジンの粗抽出物の分析
RP−HPLCクロマトグラフの特性曲線図であり、 第1b図は還元型及び酸化型IL2標準の分析RP−HPLCクロ
マトグラフの特性曲線図であり、 第２図は調製物における「再可溶化」の分析RP−HPLCク
ロマトグラフの特性曲線図であり、 第３図は調製物における「主フラクション」のRP−HPLC
クロマトグラフの特性曲線図であり、 第４図は調製物におけるフラクション「59」の分析RP−
HPLCクロマトグラフの特性曲線図である。
RP−HPLCクロマトグラフの特性曲線図であり、 第1b図は還元型及び酸化型IL2標準の分析RP−HPLCクロ
マトグラフの特性曲線図であり、 第２図は調製物における「再可溶化」の分析RP−HPLCク
ロマトグラフの特性曲線図であり、 第３図は調製物における「主フラクション」のRP−HPLC
クロマトグラフの特性曲線図であり、 第４図は調製物におけるフラクション「59」の分析RP−
HPLCクロマトグラフの特性曲線図である。
Claims (8)
- 【請求項１】ヒトインターロイキン２の活性を有するポ
リペプチドからなることを特徴とする白血病を治療する
ための医薬組成物。 - 【請求項２】白血病が急性骨髄白血病であることを特徴
とする請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】ヒトIL2が純粋な組換IL2であることを特徴
とする請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】IL2が還元型における非グリコシル化組換I
L2であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】IL2が１回の注射当り２〜20×106U/M2の量
にて投与されることを特徴とする請求項３又は４記載の
医薬組成物。 - 【請求項６】IL2が１回の注射当り８×106U/M2の量にて
静脈内ルートによりスローボルスとして投与されること
を特徴とする請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】IL2が１週間当り数日間のサイクルにわた
り毎日少なくとも２回の割合で反復的に投与されること
を特徴とする請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】IL2が非連続的な少なくとも２週間にわた
り反復的に投与されることを特徴とする請求項７記載の
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| FR89-13546 | 1989-10-17 |
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|---|---|
| JPH03193736A JPH03193736A (ja) | 1991-08-23 |
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| JP2276591A Expired - Lifetime JP2961189B2 (ja) | 1989-10-17 | 1990-10-17 | ヒトインターロイキン２の活性を有するポリペプチドからなることを特徴とする白血病を治療するための医薬組成物 |
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| US10622768B1 (en) | 2019-05-10 | 2020-04-14 | Walter Morgan Cowham | Methods and systems for a modular plug-in bus wiring system |
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| CN111821423B (zh) * | 2020-08-17 | 2023-04-11 | 中南大学湘雅二医院 | 一种白介素2用于治疗慢性自发性荨麻疹的应用 |
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- 1990-10-17 AU AU64667/90A patent/AU640173B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-09-30 US US08/315,890 patent/US5582822A/en not_active Expired - Lifetime
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