JP2905046B2 - 膜の保全性試験 - Google Patents
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Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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- B01D65/10—Testing of membranes or membrane apparatus; Detecting or repairing leaks
- B01D65/102—Detection of leaks in membranes
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
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- G01N15/0826—Investigating permeability by forcing a fluid through a sample and measuring fluid flow rate, i.e. permeation rate or pressure change
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Description
【０００１】
【発明の背景】この発明は、限外濾過膜等の多孔性膜の
保全性を非破壊的に評価するための方法に関する。特
に、この発明は、存在すると膜の粒子保持能力を急激に
低下させる膜中の望ましくない大きい細孔の影響を定量
するための非破壊的試験方法に関する。
保全性を非破壊的に評価するための方法に関する。特
に、この発明は、存在すると膜の粒子保持能力を急激に
低下させる膜中の望ましくない大きい細孔の影響を定量
するための非破壊的試験方法に関する。
【０００２】限外濾過（ＵＦ）膜中に存在する細孔の多
く（≒８０％）は、狭い範囲の細孔分布内にあると広く
信じられている。しかしながら、膜透過性及び膜貫通輸
送は、細孔半径の４乗に依存するので、これらの小さい
細孔の全膜透過性への貢献は、通常、１０％未満であ
る。結果として、非常に少数の大きい寸法の細孔が実際
の膜性能を制御する。粒子保持がふるい機構に基づく膜
について、「活性な細孔」すなわち膜を貫通している細
孔の寸法の分布の評価は、かかる膜を通しての選択的輸
送を予想する場合に、基本的に重要なことである。それ
故、粒子保持を特定の測定値に正確に相関させるため
に、これらの輸送を支配する大きい細孔を特性表示する
ことが必要である。
く（≒８０％）は、狭い範囲の細孔分布内にあると広く
信じられている。しかしながら、膜透過性及び膜貫通輸
送は、細孔半径の４乗に依存するので、これらの小さい
細孔の全膜透過性への貢献は、通常、１０％未満であ
る。結果として、非常に少数の大きい寸法の細孔が実際
の膜性能を制御する。粒子保持がふるい機構に基づく膜
について、「活性な細孔」すなわち膜を貫通している細
孔の寸法の分布の評価は、かかる膜を通しての選択的輸
送を予想する場合に、基本的に重要なことである。それ
故、粒子保持を特定の測定値に正確に相関させるため
に、これらの輸送を支配する大きい細孔を特性表示する
ことが必要である。
【０００３】泡立ち点試験及び空気拡散試験は、種々の
クラスの膜について粒子保持を特定の測定値に相関させ
て予想する企てにおいて以前から用いられている２つの
非破壊的保全性試験である。泡立ち点試験においては、
完全に濡らした膜を囲いの中に置いて空気と接触させ
る。次いで、上流の空気圧を徐々に増加させ、最後に、
最大の細孔を通っての空気の選択的浸入を生じさせ、次
いで、膜の下流で空気泡の形成を生じさせる。円筒状細
孔と仮定すれば、これらの泡が最初に観られる圧力（泡
立ち点）に対応する細孔半径は、下記の改変ヤング−ラ
プラス毛管方程式により近似することが出来る
クラスの膜について粒子保持を特定の測定値に相関させ
て予想する企てにおいて以前から用いられている２つの
非破壊的保全性試験である。泡立ち点試験においては、
完全に濡らした膜を囲いの中に置いて空気と接触させ
る。次いで、上流の空気圧を徐々に増加させ、最後に、
最大の細孔を通っての空気の選択的浸入を生じさせ、次
いで、膜の下流で空気泡の形成を生じさせる。円筒状細
孔と仮定すれば、これらの泡が最初に観られる圧力（泡
立ち点）に対応する細孔半径は、下記の改変ヤング−ラ
プラス毛管方程式により近似することが出来る
【数１】 Ｐ＝（４Ｋγｃｏｓθ／ｄｐ） （１） （式中、Ｐは細孔貫通圧力低下、ｄｐは浸入細孔直径で
あり、θは接触角であり、Ｋは形状補正因子を表し、及
びγは気−液界面張力である）。毛管力のため最初に空
気が侵入するのは最大細孔であるので、泡立ち点試験
は、所定の膜試料中に存在する最大細孔の尺度と考える
ことが出来る。それは、粒子保持を相関させて予想する
ことの出来る試験を開発するために不可欠なこれらの最
大細孔の特性表示及び定量である。しかしながら、従来
の泡立ち点試験には、限外濾過膜の評価に関して２つの
問題がある。第１に、空気／液体界面における非常に大
きい界面張力のために、典型的限外濾過（ＵＦ）膜につ
いて泡立ち点を観察するために必要な圧力が５００ｐｓ
ｉを超える。慣用のＵＦ膜は、通常、この範囲の圧力に
かけられると、膜は圧縮され、そのため誤った結果へと
導く。第２に、試験すべき膜域が増すと、濡れた膜を通
しての空気拡散の大きいバックグラウンドのために実際
の膜泡立ち点が一層検出困難になる。この問題は膜を濡
らす浸潤液体に対して低溶解度を有する気体を用いるこ
とにより最小化し得るが、拡散は、溶解度効果のために
すべてを除去することは出来ない。従って、この試験
は、本質的に、小さい領域のマイクロフィルターに限定
される。
あり、θは接触角であり、Ｋは形状補正因子を表し、及
びγは気−液界面張力である）。毛管力のため最初に空
気が侵入するのは最大細孔であるので、泡立ち点試験
は、所定の膜試料中に存在する最大細孔の尺度と考える
ことが出来る。それは、粒子保持を相関させて予想する
ことの出来る試験を開発するために不可欠なこれらの最
大細孔の特性表示及び定量である。しかしながら、従来
の泡立ち点試験には、限外濾過膜の評価に関して２つの
問題がある。第１に、空気／液体界面における非常に大
きい界面張力のために、典型的限外濾過（ＵＦ）膜につ
いて泡立ち点を観察するために必要な圧力が５００ｐｓ
ｉを超える。慣用のＵＦ膜は、通常、この範囲の圧力に
かけられると、膜は圧縮され、そのため誤った結果へと
導く。第２に、試験すべき膜域が増すと、濡れた膜を通
しての空気拡散の大きいバックグラウンドのために実際
の膜泡立ち点が一層検出困難になる。この問題は膜を濡
らす浸潤液体に対して低溶解度を有する気体を用いるこ
とにより最小化し得るが、拡散は、溶解度効果のために
すべてを除去することは出来ない。従って、この試験
は、本質的に、小さい領域のマイクロフィルターに限定
される。
【０００４】空気拡散試験においても、膜を濡らして空
気と接触させる。空気圧をその膜の泡立ち点より下のあ
る規定値まで増加させてその濡れた膜を通っての拡散及
び対流による空気流の全量を記録する。操作圧力は、通
常、膜の泡立ち点より十分に低いので、完全な膜は拡散
流のみを示す。事実、膜試料中に存在する大きい欠陥
（製造過程で導入される裂け目や大きい空孔等で、正常
な膜で存在しないもの）のみが検出され得る。それ故、
理論的基礎に基づけば、この試験は大きい欠陥しか検出
できないので、この試験を完全な膜の粒子保持に十分相
関させることは期待し得ない。
気と接触させる。空気圧をその膜の泡立ち点より下のあ
る規定値まで増加させてその濡れた膜を通っての拡散及
び対流による空気流の全量を記録する。操作圧力は、通
常、膜の泡立ち点より十分に低いので、完全な膜は拡散
流のみを示す。事実、膜試料中に存在する大きい欠陥
（製造過程で導入される裂け目や大きい空孔等で、正常
な膜で存在しないもの）のみが検出され得る。それ故、
理論的基礎に基づけば、この試験は大きい欠陥しか検出
できないので、この試験を完全な膜の粒子保持に十分相
関させることは期待し得ない。
【０００５】この種々のクラスのＵＦ膜の特性決定及び
細孔寸法分布測定のための浸透微孔（ｐｅｒｍｏｐｏｒ
ｏｍｅｔｒｉｃ）技術が、下記により開示されている：
「膜形態及び輸送特性」、Ｄｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ，
５３巻、１１（１９８５）、「コンピューター駆動式の
限外濾過膜用ポロシメーター」、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ
ｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ，
Ｋ．Ｋ．Ｕｎｇｅｒ等、２８３（１９８８）、「限外濾
過膜における浸透微孔性研究」、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ
Ｓｃｉ．４１巻、６９（１９８９）、及び「直接的微
孔質データと限外濾過膜の性能との相関」、Ｐｒｏｃ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ’ｌ．，１１１（１９９０）。
この浸透微孔技術において、典型的に泡立ち点試験にて
遭遇する空気−液体界面は、２つの混合出来ない液体間
の界面と置換される。この２相液系を用いる重要な利点
は、多くの互いに不混和性の液体の対が非常に小さい界
面張力を有することであり、ナノメーター寸法の細孔に
選択的に浸入するために必要な膜貫通圧は低くなる。更
に、２つの相が互いに全く不混和性なので、競合するバ
ックグラウンドの拡散流がなく、直線的に計れ且つ膜表
面積によらない技術を生じる。従って、この技術は、Ｕ
Ｆ膜の特性決定に非常に適している。
細孔寸法分布測定のための浸透微孔（ｐｅｒｍｏｐｏｒ
ｏｍｅｔｒｉｃ）技術が、下記により開示されている：
「膜形態及び輸送特性」、Ｄｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ，
５３巻、１１（１９８５）、「コンピューター駆動式の
限外濾過膜用ポロシメーター」、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ
ｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ，
Ｋ．Ｋ．Ｕｎｇｅｒ等、２８３（１９８８）、「限外濾
過膜における浸透微孔性研究」、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ
Ｓｃｉ．４１巻、６９（１９８９）、及び「直接的微
孔質データと限外濾過膜の性能との相関」、Ｐｒｏｃ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ’ｌ．，１１１（１９９０）。
この浸透微孔技術において、典型的に泡立ち点試験にて
遭遇する空気−液体界面は、２つの混合出来ない液体間
の界面と置換される。この２相液系を用いる重要な利点
は、多くの互いに不混和性の液体の対が非常に小さい界
面張力を有することであり、ナノメーター寸法の細孔に
選択的に浸入するために必要な膜貫通圧は低くなる。更
に、２つの相が互いに全く不混和性なので、競合するバ
ックグラウンドの拡散流がなく、直線的に計れ且つ膜表
面積によらない技術を生じる。従って、この技術は、Ｕ
Ｆ膜の特性決定に非常に適している。
【０００６】開示された浸透微孔技術においては、膜試
料を先ず２つの相互に不混和性の液相の１つで濡らす
（浸潤相）。次いで、他の不混和性の液相（浸入相）を
膜囲いの上流に入れる。次いで、浸入相を膜試料を通し
て所定の流量で順次ポンプで送り、その平衡が得られた
ときに上流圧力を記録する。泡立ち点試験と同様に、最
低流量（最低圧力）で浸入される最初の細孔は、膜試料
中に存在する最大細孔である。しかしながら、非常に小
さい界面張力を有する２つの不混和性の液体の利用は、
これらのＵＦ膜に存在する大きい細孔への完全な浸入に
必要な圧力が２０ｐｓｉより小さいという利点を有す
る。種々の浸入相流量に対応する上流圧力、２つの不混
和性の液体の界面張力の知識を用い且つ、特定の数学的
モデルが正しいと仮定するならば、この試験は、膜試料
の有効細孔寸法分布を計算することが出来る。この計算
した全細孔寸法分布に基づいて、慣用のＵＦ膜の性能を
試験に相関させることが出来るであろう。
料を先ず２つの相互に不混和性の液相の１つで濡らす
（浸潤相）。次いで、他の不混和性の液相（浸入相）を
膜囲いの上流に入れる。次いで、浸入相を膜試料を通し
て所定の流量で順次ポンプで送り、その平衡が得られた
ときに上流圧力を記録する。泡立ち点試験と同様に、最
低流量（最低圧力）で浸入される最初の細孔は、膜試料
中に存在する最大細孔である。しかしながら、非常に小
さい界面張力を有する２つの不混和性の液体の利用は、
これらのＵＦ膜に存在する大きい細孔への完全な浸入に
必要な圧力が２０ｐｓｉより小さいという利点を有す
る。種々の浸入相流量に対応する上流圧力、２つの不混
和性の液体の界面張力の知識を用い且つ、特定の数学的
モデルが正しいと仮定するならば、この試験は、膜試料
の有効細孔寸法分布を計算することが出来る。この計算
した全細孔寸法分布に基づいて、慣用のＵＦ膜の性能を
試験に相関させることが出来るであろう。
【０００７】この開示された技術は限外濾過膜の粒子保
持能力を迅速且つ非破壊的に相関させることに関する場
合、該技術に関する２つの主要な制限がある。第１に、
開示された技術は、試験する膜試料の全有効細孔寸法分
布の測定（所望の精度によって、２〜３時間又はそれ以
上かかる非常に単調な方法）に依存する。更に、これら
の参照文献により開示された２相系は、すべてのＵＦ特
性決定試験に対して、イソブタノール：メタノール：水
（１５：７：２５ｖ／ｖ／ｖ）系を使用している。この
溶媒系は、慣用のＵＦ膜から除去するのが困難であり且
つ殆どの生物学的液体に対して有毒である。これらの理
由の故に、この特定の２相系の利用を含む任意の試験
は、試験を破壊的なものにするであろう。
持能力を迅速且つ非破壊的に相関させることに関する場
合、該技術に関する２つの主要な制限がある。第１に、
開示された技術は、試験する膜試料の全有効細孔寸法分
布の測定（所望の精度によって、２〜３時間又はそれ以
上かかる非常に単調な方法）に依存する。更に、これら
の参照文献により開示された２相系は、すべてのＵＦ特
性決定試験に対して、イソブタノール：メタノール：水
（１５：７：２５ｖ／ｖ／ｖ）系を使用している。この
溶媒系は、慣用のＵＦ膜から除去するのが困難であり且
つ殆どの生物学的液体に対して有毒である。これらの理
由の故に、この特定の２相系の利用を含む任意の試験
は、試験を破壊的なものにするであろう。
【０００８】非破壊的であり且つ試験される各膜試料に
ついて全有効細孔寸法分布を測定する単調な方法を回避
する限外濾過膜用の迅速な保全性試験を提供することは
望ましい。更に、かかる膜の表面積、多孔性、及び厚み
（これらは、膜試料間で大きく異なるかも知れず、しば
しば、多くの保全性試験結果の解釈における困難性を大
きくする変数である）に依存しない試験を提供すること
は好ましい。更に、かかる高い精度で特定のＵＦ膜が所
定寸法のウイルス等の粒子を保持し得るかどうかを予想
することを可能にするが、実際には測定をするために該
膜を粒子を含む液体溶液について試す必要がないような
試験を提供することは好ましい。
ついて全有効細孔寸法分布を測定する単調な方法を回避
する限外濾過膜用の迅速な保全性試験を提供することは
望ましい。更に、かかる膜の表面積、多孔性、及び厚み
（これらは、膜試料間で大きく異なるかも知れず、しば
しば、多くの保全性試験結果の解釈における困難性を大
きくする変数である）に依存しない試験を提供すること
は好ましい。更に、かかる高い精度で特定のＵＦ膜が所
定寸法のウイルス等の粒子を保持し得るかどうかを予想
することを可能にするが、実際には測定をするために該
膜を粒子を含む液体溶液について試す必要がないような
試験を提供することは好ましい。
【０００９】
【発明の要約】本発明は、開示された浸透微孔技術の新
規な改変によって、迅速且つ非破壊的に計れ、ウイルス
等の種々の寸法の粒子の保持を再現可能に相関させて予
想する限外濾過膜用試験を開発し得るという発見に基づ
いている。数学的モデルの正しさ及び有効細孔寸法分布
を計算するための浸入相流量の段階的増加に対応する種
々の膜貫通圧力の測定の両者に依存した従来技術と異な
り、本発明は、特性流量比を計算するためには２データ
点さえ生成すればよい。液−液浸入技術を用いて、測定
しようとする膜の２つの透過性の比を、前もって選択し
た一対の相互に不混和性の液体を用いる運転条件にて測
定する（該液体の一方を膜浸潤剤として用い、他方を浸
入液として用いる）。第１の運転条件（特定の膜貫通圧
力）は、所定の寸法範囲内の細孔に浸入液が選択的に浸
入するように選択する。特定の２相系について、この第
１の運転圧力は、保持を相関させようと試みる粒子の寸
法にのみ依存する。第２の運転条件（第２の前もって選
択した膜貫通圧力又は水透過性測定の何れか）は、殆ど
すべての膜細孔が上記と同一の又は異なった浸入液によ
り浸入されるように選択する。これらの２つの透過性測
定値の比の対数は、あらかじめ決定してある適当な標準
曲線と対比させることにより、試験した膜試料の粒子保
持能力の直接的な非破壊的な尺度を与える。
規な改変によって、迅速且つ非破壊的に計れ、ウイルス
等の種々の寸法の粒子の保持を再現可能に相関させて予
想する限外濾過膜用試験を開発し得るという発見に基づ
いている。数学的モデルの正しさ及び有効細孔寸法分布
を計算するための浸入相流量の段階的増加に対応する種
々の膜貫通圧力の測定の両者に依存した従来技術と異な
り、本発明は、特性流量比を計算するためには２データ
点さえ生成すればよい。液−液浸入技術を用いて、測定
しようとする膜の２つの透過性の比を、前もって選択し
た一対の相互に不混和性の液体を用いる運転条件にて測
定する（該液体の一方を膜浸潤剤として用い、他方を浸
入液として用いる）。第１の運転条件（特定の膜貫通圧
力）は、所定の寸法範囲内の細孔に浸入液が選択的に浸
入するように選択する。特定の２相系について、この第
１の運転圧力は、保持を相関させようと試みる粒子の寸
法にのみ依存する。第２の運転条件（第２の前もって選
択した膜貫通圧力又は水透過性測定の何れか）は、殆ど
すべての膜細孔が上記と同一の又は異なった浸入液によ
り浸入されるように選択する。これらの２つの透過性測
定値の比の対数は、あらかじめ決定してある適当な標準
曲線と対比させることにより、試験した膜試料の粒子保
持能力の直接的な非破壊的な尺度を与える。
【００１０】２つの透過性測定の比が得られたときは、
得られた値は、膜表面積、多孔度、曲がり及び厚みに依
存しない。これは、所定の限外濾過膜を種々の寸法のモ
ジュール内に配列し得て且つ複数の保全性試験の必要性
が除かれるので有利である。更に、成分が共に容易に膜
構造からフラッシュ出来て且つ該膜と有害に相互作用し
ない適当な２相系を選択することにより、開発した相関
性試験を非破壊的にすることが出来る。これは又、この
試験を、次いで、使用前及び使用後の両方に用いて限外
濾過膜の保全性を確認することが出来るので有利であ
る。
得られた値は、膜表面積、多孔度、曲がり及び厚みに依
存しない。これは、所定の限外濾過膜を種々の寸法のモ
ジュール内に配列し得て且つ複数の保全性試験の必要性
が除かれるので有利である。更に、成分が共に容易に膜
構造からフラッシュ出来て且つ該膜と有害に相互作用し
ない適当な２相系を選択することにより、開発した相関
性試験を非破壊的にすることが出来る。これは又、この
試験を、次いで、使用前及び使用後の両方に用いて限外
濾過膜の保全性を確認することが出来るので有利であ
る。
【００１１】未試験膜の粒子保持能力を予想するために
必要な標準曲線は、下記の方法によって作成する。ま
ず、限外濾過膜の試料をウイルス粒子等の既知の寸法の
非吸着性粒子を含む液体溶液で試験して膜の粒子保持能
力を測定する。保持粒子濃度の透過粒子濃度に対する比
のｌｏｇ１０はＬＲＶと呼ばれ、膜試料の固有の粒子保
持能力の尺度である。この膜試料を、次いで、上記の透
過性比（流量比）を得ることによってこの開発した液−
液浸入試験により特性決定する。種々のＬＲＶ値の限外
濾過膜試料を用いてこの工程を繰り返して、粒子保持能
力を測定した特性値に関係させる標準曲線を作成するこ
とが出来る。この生成した標準相関関係から、未試験膜
の粒子保持能力を非破壊的方法にて単にその透過性比
（流量比）を測定するだけで予想することが出来る。
必要な標準曲線は、下記の方法によって作成する。ま
ず、限外濾過膜の試料をウイルス粒子等の既知の寸法の
非吸着性粒子を含む液体溶液で試験して膜の粒子保持能
力を測定する。保持粒子濃度の透過粒子濃度に対する比
のｌｏｇ１０はＬＲＶと呼ばれ、膜試料の固有の粒子保
持能力の尺度である。この膜試料を、次いで、上記の透
過性比（流量比）を得ることによってこの開発した液−
液浸入試験により特性決定する。種々のＬＲＶ値の限外
濾過膜試料を用いてこの工程を繰り返して、粒子保持能
力を測定した特性値に関係させる標準曲線を作成するこ
とが出来る。この生成した標準相関関係から、未試験膜
の粒子保持能力を非破壊的方法にて単にその透過性比
（流量比）を測定するだけで予想することが出来る。
【００１２】
【特定の実施態様の説明】任意の限外濾過膜の性能は、
特定の溶質又は懸濁固形物を保持するその能力に依存し
ている。有害なほどに大きい細孔が限外濾過膜内に存在
すると、膜のウイルス等の粒子を有効に保持する能力が
急激に劣化し得る。更に、膜工程ステップを完全に確認
するために、実用時の使用の前後において膜保全性を確
認する何らかの手段を有することが必要である。これら
の理由で、限外濾過膜内に存在するこれらの大きい細孔
の存在を実際に特性決定し定量する適当な非破壊的試験
を開発することが肝要である。従って、本発明は新規な
液−液浸入保全性試験を開発した。試験されるかかる膜
の例は、米国特許第５，０１７，２９２号に開示された
もの（本明細書中に参考として援用する）等の限外濾過
膜として機能する複合膜、慣用の不整ＵＦ膜等を含む。
特定の溶質又は懸濁固形物を保持するその能力に依存し
ている。有害なほどに大きい細孔が限外濾過膜内に存在
すると、膜のウイルス等の粒子を有効に保持する能力が
急激に劣化し得る。更に、膜工程ステップを完全に確認
するために、実用時の使用の前後において膜保全性を確
認する何らかの手段を有することが必要である。これら
の理由で、限外濾過膜内に存在するこれらの大きい細孔
の存在を実際に特性決定し定量する適当な非破壊的試験
を開発することが肝要である。従って、本発明は新規な
液−液浸入保全性試験を開発した。試験されるかかる膜
の例は、米国特許第５，０１７，２９２号に開示された
もの（本明細書中に参考として援用する）等の限外濾過
膜として機能する複合膜、慣用の不整ＵＦ膜等を含む。
【００１３】本発明は、開示された液体浸透微孔技術へ
の新規な改変の利用に基づいており、一定の膜貫通圧力
又は膜貫通流量を注意深く制御する。（ａ）前もって選
択した一定の膜貫通運転圧力にて測定した２つの膜透過
性比又は（ｂ）前もって選択した膜貫通圧力を達成する
ように選択した２つの膜貫通流量の比を、所定の限外濾
過膜について、相互に不混和性の液体（その一方は膜浸
潤剤として用い、他方は浸入液体として用いる）を用い
て測定する。次いで、これらの比の一方又は両方を前も
って測定した標準曲線（同じクラスの膜用に作成したも
の）と比較するが、該曲線はｌｏｇ保持値（ＬＲＶ；ふ
るい係数の負の対数）等の粒子保持特性をステップ
（ａ）又は（ｂ）にて測定した比と相関させる。
の新規な改変の利用に基づいており、一定の膜貫通圧力
又は膜貫通流量を注意深く制御する。（ａ）前もって選
択した一定の膜貫通運転圧力にて測定した２つの膜透過
性比又は（ｂ）前もって選択した膜貫通圧力を達成する
ように選択した２つの膜貫通流量の比を、所定の限外濾
過膜について、相互に不混和性の液体（その一方は膜浸
潤剤として用い、他方は浸入液体として用いる）を用い
て測定する。次いで、これらの比の一方又は両方を前も
って測定した標準曲線（同じクラスの膜用に作成したも
の）と比較するが、該曲線はｌｏｇ保持値（ＬＲＶ；ふ
るい係数の負の対数）等の粒子保持特性をステップ
（ａ）又は（ｂ）にて測定した比と相関させる。
【００１４】標準曲線は、類似の限外濾過膜試料をウイ
ルス粒子等の既知の寸法の粒子を含む液体で試験するこ
と及び本発明に従って測定される特性流量比（式（２）
の右辺）を測定することの両者によって得られる。一度
標準曲線を作成したならば、ウイルス粒子等の粒子を保
持する限外濾過膜の能力は、一定の膜貫通圧力又は一定
の膜貫通流量から得られるその特性流量比を測定するこ
とによって測定することが出来る。この標準曲線は、試
験する膜試料の粒子保持能力の直接測定を、ウイルス粒
子等の特定の寸法の粒子を用いて限外濾過膜を実際に試
験することなく行なうことを可能にする。
ルス粒子等の既知の寸法の粒子を含む液体で試験するこ
と及び本発明に従って測定される特性流量比（式（２）
の右辺）を測定することの両者によって得られる。一度
標準曲線を作成したならば、ウイルス粒子等の粒子を保
持する限外濾過膜の能力は、一定の膜貫通圧力又は一定
の膜貫通流量から得られるその特性流量比を測定するこ
とによって測定することが出来る。この標準曲線は、試
験する膜試料の粒子保持能力の直接測定を、ウイルス粒
子等の特定の寸法の粒子を用いて限外濾過膜を実際に試
験することなく行なうことを可能にする。
【００１５】特性流量比を測定する動機には２つの面が
ある。第１に、理論的観点から、適当に測定した比は、
膜ＬＲＶの近似的尺度であることを示すことが出来る。
硬質であること、直径ｄｐの球形粒子であることを仮定
し、及び通常膜細孔を通る溶質の制約されない輸送を妨
害する流体力学的力（粒子が存在すると孔径との関係で
溶質の移動を妨害する力が生じることがある）を無視す
るならば、膜ＬＲＶは、下記式により近似することが出
来る
ある。第１に、理論的観点から、適当に測定した比は、
膜ＬＲＶの近似的尺度であることを示すことが出来る。
硬質であること、直径ｄｐの球形粒子であることを仮定
し、及び通常膜細孔を通る溶質の制約されない輸送を妨
害する流体力学的力（粒子が存在すると孔径との関係で
溶質の移動を妨害する力が生じることがある）を無視す
るならば、膜ＬＲＶは、下記式により近似することが出
来る
【数２】 ＬＲＶ≒ｌｏｇ１０（Ｑｔｏｔ／Ｑｄｐ） （２） （式中、Ｑｔｏｔは、所定の運転条件の設定下での膜試
料を通っての流れの全量であり、Ｑｄｐは、これらのｄ
ｐ（溶質粒子直径）以上の寸法の膜細孔を通っての流れ
の量を表す）。この開発した液−液浸入技術は、この流
量比を測定するのに特に適している。第２に、２つの異
なる透過性の比を得るこの新規なアプローチは、保全性
試験値が膜表面積、多孔性、曲がり及び厚みの違いによ
り影響されないことを可能にする。従って、１つの値
（比）は、本質的に、限外濾過膜を特定の寸法の粒子を
保持するその能力に関して特性表示し、異なる膜の非破
壊的比較を可能にする。更に、所定の限外濾過膜は、種
々の寸法のモジュール内に配列することが出来、複数の
保全性試験の必要性を除去する。
料を通っての流れの全量であり、Ｑｄｐは、これらのｄ
ｐ（溶質粒子直径）以上の寸法の膜細孔を通っての流れ
の量を表す）。この開発した液−液浸入技術は、この流
量比を測定するのに特に適している。第２に、２つの異
なる透過性の比を得るこの新規なアプローチは、保全性
試験値が膜表面積、多孔性、曲がり及び厚みの違いによ
り影響されないことを可能にする。従って、１つの値
（比）は、本質的に、限外濾過膜を特定の寸法の粒子を
保持するその能力に関して特性表示し、異なる膜の非破
壊的比較を可能にする。更に、所定の限外濾過膜は、種
々の寸法のモジュール内に配列することが出来、複数の
保全性試験の必要性を除去する。
【００１６】一定の膜貫通圧力で特性流量比を測定する
ために、膜試料を先ず２つの不混和性の液体の一方（浸
潤液）で濡らす。他の不混和性の液体（浸入液）を膜試
料の上流に置き、選択したある所定のレベルに圧力をか
けて特定の寸法の粒子が出入り出来る膜の細孔に浸入液
を選択的に浸入させる。この特定の運転圧力は、保持を
相関させることを試みている粒子の寸法及び試験に用い
る特定の２相液系の両者に依存する。系を平衡化させた
後に、その結果の平衡化浸入液流量を測定する。第２の
運転条件は、殆どすべての膜細孔が浸入されるように選
択する。これは、（ａ）浸入液圧力をすべての膜細孔に
有効に浸入させる他の所定のレベルまで増加させて再び
その後の平衡浸入液流量を測定するか又は（ｂ）水透過
性等の全膜透過性に関係する他の測定（Ｑｔｏｔが得ら
れるなら任意の方法で良い）を行うことにより達成し得
る。要するに、この第２の運転条件で行なう他の測定
は、全膜試料の全透過性Ｑｔｏｔの尺度であるが、他
方、もっと低圧での浸入液の流れは特定寸法の粒子が出
入り出来る膜試料中に存在する最大細孔の透過性Ｑｄｐ
の尺度である。式（２）で計算した場合は、両方の運転
条件の組から得たこれらの２つの流量の比の対数は、適
当な標準曲線を用いることにより、試験した膜試料の粒
子保持能力の直接的な非破壊的尺度を与える。
ために、膜試料を先ず２つの不混和性の液体の一方（浸
潤液）で濡らす。他の不混和性の液体（浸入液）を膜試
料の上流に置き、選択したある所定のレベルに圧力をか
けて特定の寸法の粒子が出入り出来る膜の細孔に浸入液
を選択的に浸入させる。この特定の運転圧力は、保持を
相関させることを試みている粒子の寸法及び試験に用い
る特定の２相液系の両者に依存する。系を平衡化させた
後に、その結果の平衡化浸入液流量を測定する。第２の
運転条件は、殆どすべての膜細孔が浸入されるように選
択する。これは、（ａ）浸入液圧力をすべての膜細孔に
有効に浸入させる他の所定のレベルまで増加させて再び
その後の平衡浸入液流量を測定するか又は（ｂ）水透過
性等の全膜透過性に関係する他の測定（Ｑｔｏｔが得ら
れるなら任意の方法で良い）を行うことにより達成し得
る。要するに、この第２の運転条件で行なう他の測定
は、全膜試料の全透過性Ｑｔｏｔの尺度であるが、他
方、もっと低圧での浸入液の流れは特定寸法の粒子が出
入り出来る膜試料中に存在する最大細孔の透過性Ｑｄｐ
の尺度である。式（２）で計算した場合は、両方の運転
条件の組から得たこれらの２つの流量の比の対数は、適
当な標準曲線を用いることにより、試験した膜試料の粒
子保持能力の直接的な非破壊的尺度を与える。
【００１７】別法として、類似の２ステップ手順を続け
ることが出来、該手順においては膜貫通流量を特定の膜
貫通圧力を達成するように維持する。膜試料を先ず不混
和性の液体の一方（浸潤液）で濡らし、他方の不混和性
の液体（浸入液）を膜試料の上流に置く。次いで、浸入
相を、ある前もって選択した値より低い膜貫通圧力を達
成するように選択したある任意に低い流量で膜試料を通
してポンプで送って所定の寸法の粒子が出入り出来るそ
れらの細孔に浸入させる。次いで、この浸入流量を、所
望の膜貫通圧力が達成され且つ維持されるまで順次増大
させる。従って、この標的膜貫通圧力を維持する浸入流
量が所望の値である。膜試料中に存在するすべての膜細
孔の完全な浸入を果たすために、浸入相流量を、次い
で、第２の前もって選択した膜貫通圧力が達成され且つ
維持されるまで増加する。前記のように、この第２の運
転条件は、一般性を失わずに、水透過性等の全膜透過性
に関係する値を生じる何らかの別の試験手順で置き換え
ることが出来る。第１の運転条件の組で得た流量は、特
定の寸法の粒子が出入り出来る膜試料中に存在するそれ
らの細孔を通る流れＱｄｐの尺度である。同様に、第２
の運転条件の組で得た流量は、全膜試料の全透過性Ｑｔ
ｏｔの尺度である。運転条件の両方の組で得たこれらの
２つの流量の比の対数は、等式（２）にて計算した場
合、適当な標準曲線を用いることにより、試験した膜試
料の粒子保持能力の直接的尺度を与える。この技術は、
小さい液体流れを再現可能に送達する技術が小さい液体
流れを再現可能に測定する技術より進んでいるので、非
常に小さい流量を含む場合に適用可能性を有し得る。
ることが出来、該手順においては膜貫通流量を特定の膜
貫通圧力を達成するように維持する。膜試料を先ず不混
和性の液体の一方（浸潤液）で濡らし、他方の不混和性
の液体（浸入液）を膜試料の上流に置く。次いで、浸入
相を、ある前もって選択した値より低い膜貫通圧力を達
成するように選択したある任意に低い流量で膜試料を通
してポンプで送って所定の寸法の粒子が出入り出来るそ
れらの細孔に浸入させる。次いで、この浸入流量を、所
望の膜貫通圧力が達成され且つ維持されるまで順次増大
させる。従って、この標的膜貫通圧力を維持する浸入流
量が所望の値である。膜試料中に存在するすべての膜細
孔の完全な浸入を果たすために、浸入相流量を、次い
で、第２の前もって選択した膜貫通圧力が達成され且つ
維持されるまで増加する。前記のように、この第２の運
転条件は、一般性を失わずに、水透過性等の全膜透過性
に関係する値を生じる何らかの別の試験手順で置き換え
ることが出来る。第１の運転条件の組で得た流量は、特
定の寸法の粒子が出入り出来る膜試料中に存在するそれ
らの細孔を通る流れＱｄｐの尺度である。同様に、第２
の運転条件の組で得た流量は、全膜試料の全透過性Ｑｔ
ｏｔの尺度である。運転条件の両方の組で得たこれらの
２つの流量の比の対数は、等式（２）にて計算した場
合、適当な標準曲線を用いることにより、試験した膜試
料の粒子保持能力の直接的尺度を与える。この技術は、
小さい液体流れを再現可能に送達する技術が小さい液体
流れを再現可能に測定する技術より進んでいるので、非
常に小さい流量を含む場合に適用可能性を有し得る。
【００１８】本発明中の重要なステップは、それらの所
望の寸法範囲の細孔に選択的に浸入させるために必要な
最適な膜貫通圧力の演鐸的決定である。すなわち式
（１）のような既知の関係からあるいは測定可能な界面
特性の適当な液体２相系を選択して限外濾過膜を特性決
定しなければならない。液−液界面張力（γ）の知識及
び相関関係を測定すべき特定の粒子寸法を用いて、それ
らの所定粒子寸法より大きい細孔に選択的に浸入させる
ために必要な近似的圧力範囲を、式（１）により与えら
れる改変ヤング／ラプラス毛管方程式を用いて決定する
ことが出来る。第２に、保全性試験流量比をこの計算し
た圧力範囲内の中間の圧力における試料の粒子保持能力
に関係づける標準曲線を実際に測定することによって、
試験感度を最大にすると同時に相関誤差を最小にする最
適圧力を決定することが出来る。この手順は実施例１に
て説明する。
望の寸法範囲の細孔に選択的に浸入させるために必要な
最適な膜貫通圧力の演鐸的決定である。すなわち式
（１）のような既知の関係からあるいは測定可能な界面
特性の適当な液体２相系を選択して限外濾過膜を特性決
定しなければならない。液−液界面張力（γ）の知識及
び相関関係を測定すべき特定の粒子寸法を用いて、それ
らの所定粒子寸法より大きい細孔に選択的に浸入させる
ために必要な近似的圧力範囲を、式（１）により与えら
れる改変ヤング／ラプラス毛管方程式を用いて決定する
ことが出来る。第２に、保全性試験流量比をこの計算し
た圧力範囲内の中間の圧力における試料の粒子保持能力
に関係づける標準曲線を実際に測定することによって、
試験感度を最大にすると同時に相関誤差を最小にする最
適圧力を決定することが出来る。この手順は実施例１に
て説明する。
【００１９】この試験で用いる２つの不混和性液体は、
試験を非破壊性に程度に膜を傷つけ又は劣化させるべき
ではない。即ち、これらの液体は膜に対し溶剤作用を示
すなどのように、膜の機械的強度に有害に作用すべきで
ない。更に、これらの液体は膜から容易に除去されるべ
きであり又は、完全に除去可能でない場合でも、膜で処
理する液体組成物に対して毒性作用を示すべきでない。
例えば、血清等の生物学的液体をこの膜を通して濾過し
てウイルス粒子等の望ましくない粒子を除去する場合
に、この膜細孔内に保持された液体は（たとえあるとし
ても）、血清中の蛋白質を劣化させるべきでない。かか
る無害の系の例は、ポリエチレングリコール（ＭＷ８０
００）、硫酸アンモニウム及び水を重量比１０：１５：
７５で混合して形成した２相系である。この２相系は低
い界面張力、ナノメーター寸法の細孔に実際の圧力によ
って浸入させるための２相系の必要な特性を有する。更
に、ポリエチレングリコール及び硫酸アンモニウムの両
者は、膜から水で容易に除去され得、両者は多くの製薬
的応用のための許容し得る無毒性試薬である。この液体
系の生物学的許容性は、生物学的に毒性である従来技術
のメタノール／イソブタノール／水系と対照的である。
下記の実施例はこの発明を説明するが制限するものでは
ない。
試験を非破壊性に程度に膜を傷つけ又は劣化させるべき
ではない。即ち、これらの液体は膜に対し溶剤作用を示
すなどのように、膜の機械的強度に有害に作用すべきで
ない。更に、これらの液体は膜から容易に除去されるべ
きであり又は、完全に除去可能でない場合でも、膜で処
理する液体組成物に対して毒性作用を示すべきでない。
例えば、血清等の生物学的液体をこの膜を通して濾過し
てウイルス粒子等の望ましくない粒子を除去する場合
に、この膜細孔内に保持された液体は（たとえあるとし
ても）、血清中の蛋白質を劣化させるべきでない。かか
る無害の系の例は、ポリエチレングリコール（ＭＷ８０
００）、硫酸アンモニウム及び水を重量比１０：１５：
７５で混合して形成した２相系である。この２相系は低
い界面張力、ナノメーター寸法の細孔に実際の圧力によ
って浸入させるための２相系の必要な特性を有する。更
に、ポリエチレングリコール及び硫酸アンモニウムの両
者は、膜から水で容易に除去され得、両者は多くの製薬
的応用のための許容し得る無毒性試薬である。この液体
系の生物学的許容性は、生物学的に毒性である従来技術
のメタノール／イソブタノール／水系と対照的である。
下記の実施例はこの発明を説明するが制限するものでは
ない。
【００２０】
【実施例】実施例１ 実施例１と本発明の用語の関係を簡単に述べておく。 第１の膜のセット：すべての膜のサンプル、実施例では
相関関係がいかに導かれるかが示される限度でのみ使用
されている。 浸潤液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸アンモニ
ウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液体のう
ちの軽質相の方である。 第１の浸入液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸ア
ンモニウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液
体のうちの重質相の方である。 第２の浸入液体：水 第１の一定膜貫通圧力：１８，１９または２０ｐｓｉｄ
（３種の相関関係を決定） 第２の一定膜貫通圧力：５ｐｓｉｄ 第１の因子：第１の膜のセットの各膜に対して式（３）
から計算した値 さて、開発した液−液浸入保全性試験を用いて、ミリポ
ア社（マサチューセッツ州、Ｂｅｄｆｏｒｄ在）から市
販されているＶｉｒｅｓｏｌｖｅ／７０（商標）及びＶ
ｉｒｅｓｏｌｖｅ／１８０（商標）膜、並びに米国特許
第５，０１７，２９２号の実施例１に従って２０〜２１
％のＫｙｎａｒ濃度及び８〜１５℃の流延温度で製造し
た種々のプロトタイプ膜のΦＸ−１７４（２８ｎｍバク
テリオファージ）保持能力を相関させて予想した。この
実施例で用いた特定の２相液系は、分子量８０００のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ８０００）、硫酸アンモ
ニウム及び脱イオン水の混合（重量比１０：１５：７
５）により形成した２相からなり、それを調製して少な
くとも６時間平衡化させた。この２相系を、両主成分Ｐ
ＥＧ８０００及び硫酸アンモニウムがＶｉｒｅｓｏｌｖ
ｅ（商標）膜細孔構造から容易にフラッシュされ且つ両
者が製薬応用について許容し得る無毒性試薬であるので
用いた。
相関関係がいかに導かれるかが示される限度でのみ使用
されている。 浸潤液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸アンモニ
ウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液体のう
ちの軽質相の方である。 第１の浸入液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸ア
ンモニウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液
体のうちの重質相の方である。 第２の浸入液体：水 第１の一定膜貫通圧力：１８，１９または２０ｐｓｉｄ
（３種の相関関係を決定） 第２の一定膜貫通圧力：５ｐｓｉｄ 第１の因子：第１の膜のセットの各膜に対して式（３）
から計算した値 さて、開発した液−液浸入保全性試験を用いて、ミリポ
ア社（マサチューセッツ州、Ｂｅｄｆｏｒｄ在）から市
販されているＶｉｒｅｓｏｌｖｅ／７０（商標）及びＶ
ｉｒｅｓｏｌｖｅ／１８０（商標）膜、並びに米国特許
第５，０１７，２９２号の実施例１に従って２０〜２１
％のＫｙｎａｒ濃度及び８〜１５℃の流延温度で製造し
た種々のプロトタイプ膜のΦＸ−１７４（２８ｎｍバク
テリオファージ）保持能力を相関させて予想した。この
実施例で用いた特定の２相液系は、分子量８０００のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ８０００）、硫酸アンモ
ニウム及び脱イオン水の混合（重量比１０：１５：７
５）により形成した２相からなり、それを調製して少な
くとも６時間平衡化させた。この２相系を、両主成分Ｐ
ＥＧ８０００及び硫酸アンモニウムがＶｉｒｅｓｏｌｖ
ｅ（商標）膜細孔構造から容易にフラッシュされ且つ両
者が製薬応用について許容し得る無毒性試薬であるので
用いた。
【００２１】図１に示した装置を形成して液−液浸入流
量比を種々の試験膜試料について測定した。図１に示す
ように、浸入液体（例えば、この実施例で用いた２相系
の硫安リッチなボトム相）は、圧力分配容器１０に収容
される。加圧ガスを圧力分配容器１０に制御された圧力
源（示してない）から導管１２及び圧力分配容器１４
（圧力低下目的のために用いる空のタンク）を介して供
給する。バルブ１６を開くと、加圧された浸入液体を導
管１８及びＴ型接続２０を通し、該接続点で加圧浸入相
を圧力変換器２２により測定し、継続的にモニターし且
つ制御する。浸入液体は、導管２４、浸入相流量を継続
的にモニターするサーマルパルスユニット（Ｍ−Ｔｅｋ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ペンシルベニア州、Ｐｉｔ
ｔｓｂｕｒｇｈ在）等の流量測定装置２６、及び導管２
８を通って、試験すべき所望の膜試料を収容する膜試験
用セル３０へ進む。膜試料３２（浸潤相中に５分間置く
ことによりＰＥＧ−８０００リッチなトップ相で予め濡
らしたもの）を試験用セル３０内に、導管２８内の加圧
浸入液体が膜３２を通って試験用セル３０の下の受け器
３４中へ進むように配置する。この膜試料３２は、試験
用セル３０中に、被膜で覆った表面が上流に向くように
配置する（典型的運転プロトコールによるＶｉｒｅｓｏ
ｌｖｅ（商標）膜の正常な向き）。次いで、制御された
源（示してない）の圧力を、圧力変換器２２により所望
の流圧が達成されるまで増加させる。
量比を種々の試験膜試料について測定した。図１に示す
ように、浸入液体（例えば、この実施例で用いた２相系
の硫安リッチなボトム相）は、圧力分配容器１０に収容
される。加圧ガスを圧力分配容器１０に制御された圧力
源（示してない）から導管１２及び圧力分配容器１４
（圧力低下目的のために用いる空のタンク）を介して供
給する。バルブ１６を開くと、加圧された浸入液体を導
管１８及びＴ型接続２０を通し、該接続点で加圧浸入相
を圧力変換器２２により測定し、継続的にモニターし且
つ制御する。浸入液体は、導管２４、浸入相流量を継続
的にモニターするサーマルパルスユニット（Ｍ−Ｔｅｋ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ペンシルベニア州、Ｐｉｔ
ｔｓｂｕｒｇｈ在）等の流量測定装置２６、及び導管２
８を通って、試験すべき所望の膜試料を収容する膜試験
用セル３０へ進む。膜試料３２（浸潤相中に５分間置く
ことによりＰＥＧ−８０００リッチなトップ相で予め濡
らしたもの）を試験用セル３０内に、導管２８内の加圧
浸入液体が膜３２を通って試験用セル３０の下の受け器
３４中へ進むように配置する。この膜試料３２は、試験
用セル３０中に、被膜で覆った表面が上流に向くように
配置する（典型的運転プロトコールによるＶｉｒｅｓｏ
ｌｖｅ（商標）膜の正常な向き）。次いで、制御された
源（示してない）の圧力を、圧力変換器２２により所望
の流圧が達成されるまで増加させる。
【００２２】望ましい系の圧力を下記の方法にて測定し
た。この実施例で用いたＰＥＧ：硫酸アンモニウム：水
の系について、２つの不混和相の間の界面張力は、文献
に報告されているように、０．２〜２ｄｙｎｅ／ｃｍで
ある。更に、ΦＸ−１７４（２８ナノメーターのバクテ
リオファージ）の保持を予想する相関を有することは望
ましい。円形口を有する円筒状細孔であり接触角０と仮
定すれば、数式１で与えられるヤング／ラプラス方程式
は、現実の界面張力に依存して、２８ナノメーターより
大きいそれらの細孔に選択的に浸入するためには約４〜
４０ｐｓｉの圧力範囲が必要であることを予報する。次
いで、この最良相関を与え且つ試験感度を最大にする範
囲内の最適圧力を実験的に決定することが必要である。
た。この実施例で用いたＰＥＧ：硫酸アンモニウム：水
の系について、２つの不混和相の間の界面張力は、文献
に報告されているように、０．２〜２ｄｙｎｅ／ｃｍで
ある。更に、ΦＸ−１７４（２８ナノメーターのバクテ
リオファージ）の保持を予想する相関を有することは望
ましい。円形口を有する円筒状細孔であり接触角０と仮
定すれば、数式１で与えられるヤング／ラプラス方程式
は、現実の界面張力に依存して、２８ナノメーターより
大きいそれらの細孔に選択的に浸入するためには約４〜
４０ｐｓｉの圧力範囲が必要であることを予報する。次
いで、この最良相関を与え且つ試験感度を最大にする範
囲内の最適圧力を実験的に決定することが必要である。
【００２３】制御された源（示してない）の圧力を、圧
力変換器２２により測定する系の圧力が４ｐｓｉｄ（所
望範囲内の最低圧力）を示すまで増加させる。この系を
１０分間にわたり平衡化させ、その時間にて浸入相流量
を、流れユニット２６からの１分間にわたる流れの読み
を平均することにより測定する。この源圧力を５ｐｓｉ
ｄに増加し、再び系を１０分間平衡化させてからその平
衡浸入相流量を測定する。関心のある全圧力範囲に及ぶ
まで、系の圧力を増加させては上記の手順を繰り返す。
力変換器２２により測定する系の圧力が４ｐｓｉｄ（所
望範囲内の最低圧力）を示すまで増加させる。この系を
１０分間にわたり平衡化させ、その時間にて浸入相流量
を、流れユニット２６からの１分間にわたる流れの読み
を平均することにより測定する。この源圧力を５ｐｓｉ
ｄに増加し、再び系を１０分間平衡化させてからその平
衡浸入相流量を測定する。関心のある全圧力範囲に及ぶ
まで、系の圧力を増加させては上記の手順を繰り返す。
【００２４】最高の系の圧力に対応する浸入相流量を測
定した後、全系の浸入液体を、圧力分配容器１０を取り
はずして含有物を廃棄し及び制御された源の圧力を２０
ｐｓｉｄに増加させることによりパージする。導管を完
全にパージした後に、後続の水透過性試験のための脱イ
オン水を圧力分配容器１０中に入れる。制御された源の
圧力を、圧力変換器２２により測定する系の圧力が５ｐ
ｓｉｄ（膜の水透過性値を測定するために望ましい膜貫
通圧力降下）を示すまで増加させる。この系を５分間平
衡化させ、その時間にて水流量を、流れユニット２６か
らの１分間にわたる流れの読みを平均することにより測
定する。最終的に、膜試料についての保全性試験値を、
各試験圧力にて、下記式により与えられる補正された流
量比の対数として計算する
定した後、全系の浸入液体を、圧力分配容器１０を取り
はずして含有物を廃棄し及び制御された源の圧力を２０
ｐｓｉｄに増加させることによりパージする。導管を完
全にパージした後に、後続の水透過性試験のための脱イ
オン水を圧力分配容器１０中に入れる。制御された源の
圧力を、圧力変換器２２により測定する系の圧力が５ｐ
ｓｉｄ（膜の水透過性値を測定するために望ましい膜貫
通圧力降下）を示すまで増加させる。この系を５分間平
衡化させ、その時間にて水流量を、流れユニット２６か
らの１分間にわたる流れの読みを平均することにより測
定する。最終的に、膜試料についての保全性試験値を、
各試験圧力にて、下記式により与えられる補正された流
量比の対数として計算する
【数３】 保全性試験値（Ｐ）＝ｌｏｇ｛（Ｐ／５）Ｑｗａｔｅｒ／Ｑｐ｝ （３） （式中、Ｐは系の浸入相流量Ｑｐに対応する圧力であ
り、Ｑｗａｔｅｒは５ｐｓｉで測定した水流量であ
る）。式３中の分子の比Ｐ／５は、水流量と浸入流量の
測定の間の圧力差を補正するために用いる。
り、Ｑｗａｔｅｒは５ｐｓｉで測定した水流量であ
る）。式３中の分子の比Ｐ／５は、水流量と浸入流量の
測定の間の圧力差を補正するために用いる。
【００２５】試験する膜ロットのウイルス保持能力を測
定するために、各膜ロットからの試料をΦＸ−１７４
（２８ナノメーターのバクテリオファージ）を含む溶液
を用いて、接線流セル中のリン酸緩衝塩溶液中で、１５
００秒−１剪断及び０．００５ｃｍ／分の束の条件下で
試験した。透過物及び供給溶液の試料を、その宿主細菌
を用いてプラークアッセイすることによりΦＸ−１７４
濃度についてアッセイした。希釈シリーズを生成して、
透過物及び供給流の両者中の絶対濃度を測定した。膜Ｌ
ＲＶを、供給流濃度の透過物濃度に対する比の対数とし
て計算した。
定するために、各膜ロットからの試料をΦＸ−１７４
（２８ナノメーターのバクテリオファージ）を含む溶液
を用いて、接線流セル中のリン酸緩衝塩溶液中で、１５
００秒−１剪断及び０．００５ｃｍ／分の束の条件下で
試験した。透過物及び供給溶液の試料を、その宿主細菌
を用いてプラークアッセイすることによりΦＸ−１７４
濃度についてアッセイした。希釈シリーズを生成して、
透過物及び供給流の両者中の絶対濃度を測定した。膜Ｌ
ＲＶを、供給流濃度の透過物濃度に対する比の対数とし
て計算した。
【００２６】図２は、１８、１９及び２０ｐｓｉの膜貫
通圧力で試験した種々の膜試料について、保全性試験結
果のｌｏｇ流量比を、膜のΦＸ−１７４ＬＲＶの関数と
して示す。図２に見られるように、示した各圧力におい
て、膜試料の粒子保持能力と保全性試験流量比との間に
強い直線的相関があり、１９ｐｓｉで得られる相関が最
良である。１８ｐｓｉより低い圧力では、この膜ＬＲＶ
の変化を検出するための開発した液体浸入試験の感度は
低下し、準最適相関を生じる。同様に、２０ｐｓｉより
大きい圧力では、この液体浸入試験の感度は再び低下す
る。この情報から、１９ｐｓｉがΦＸ−１７４の通過を
相関させるための最適試験圧力であると決定した。
通圧力で試験した種々の膜試料について、保全性試験結
果のｌｏｇ流量比を、膜のΦＸ−１７４ＬＲＶの関数と
して示す。図２に見られるように、示した各圧力におい
て、膜試料の粒子保持能力と保全性試験流量比との間に
強い直線的相関があり、１９ｐｓｉで得られる相関が最
良である。１８ｐｓｉより低い圧力では、この膜ＬＲＶ
の変化を検出するための開発した液体浸入試験の感度は
低下し、準最適相関を生じる。同様に、２０ｐｓｉより
大きい圧力では、この液体浸入試験の感度は再び低下す
る。この情報から、１９ｐｓｉがΦＸ−１７４の通過を
相関させるための最適試験圧力であると決定した。
【００２７】図３は、１９ｐｓｉで測定した結果の保全
性試験値を、種々の試験した膜ロットについて、膜のΦ
Ｘ−１７４保持の関数として示す。理論的証拠から予想
されるように、膜試料の粒子保持能力と保全性試験流量
比との間の強い直線的相関がある。更に、３ＬＲＶ膜
は、１．５ＬＲＶ膜から容易に区別し得る２．３ＬＲＶ
膜から容易に区別し得る。換言すれば、バクテリオファ
ージの９９．９％を除去する（３ＬＲＶ）膜とウイルス
の９９．５％を除去する（２．３ＬＲＶ）膜との間の差
が容易に識別し得る。
性試験値を、種々の試験した膜ロットについて、膜のΦ
Ｘ−１７４保持の関数として示す。理論的証拠から予想
されるように、膜試料の粒子保持能力と保全性試験流量
比との間の強い直線的相関がある。更に、３ＬＲＶ膜
は、１．５ＬＲＶ膜から容易に区別し得る２．３ＬＲＶ
膜から容易に区別し得る。換言すれば、バクテリオファ
ージの９９．９％を除去する（３ＬＲＶ）膜とウイルス
の９９．５％を除去する（２．３ＬＲＶ）膜との間の差
が容易に識別し得る。
【００２８】実施例２ 実施例２と本発明の用語の関係を簡単に述べておく。 第１の膜のセット：すべての膜のサンプル。実施例では
関係がいかに導かれるかが示される限度でのみ使用され
ている。 浸潤液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸アンモニ
ウム１５、及び水７５の重量比で混した２相液体のうち
の軽質相の方である。 第１の浸入液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸ア
ンモニウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液
体のうちの重質相の方である。 第２の浸入液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸ア
ンモニウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液
体のうちの重質相の方である。 第１の一定膜貫通圧力：１９ｐｓｉｄ 第２の一定膜貫通圧力：２８ｐｓｉｄ 第１の因子：第１の膜のセットの各膜に対して式（３）
から計算した値 さて、この開発した液一液浸入保全性試験を用いて、ミ
リポア社（マサチューセッツ州、Ｂｅｄｆｏｒｄ在）か
ら市販されているＰＺＨＫ及びＶｉｒｅｓｏｌｖｅ／７
０（商標）膜、並びに米国特許第５，０１７，２９２号
の実施例１に従って２０〜２１％に及ぶＫｙｎａｒ濃度
及び８〜１５℃に及ぶ流延温度にて作成した種々のプロ
トタイプ膜のΦＸ−１７４（２８ｎｍバクテリオファー
ジ）保持能力をも相関させて予想した。この実施例で用
いた特定の２相液系は、再び、分子量８０００のポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ−８０００）、硫酸アンモニ
ウム及び１８脱イオン水の混合（重量比、１０：１５：
７５）から形成された２相からなった。
関係がいかに導かれるかが示される限度でのみ使用され
ている。 浸潤液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸アンモニ
ウム１５、及び水７５の重量比で混した２相液体のうち
の軽質相の方である。 第１の浸入液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸ア
ンモニウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液
体のうちの重質相の方である。 第２の浸入液体：ポリエチレングリコール１０、硫酸ア
ンモニウム１５、及び水７５の重量比で混合した２相液
体のうちの重質相の方である。 第１の一定膜貫通圧力：１９ｐｓｉｄ 第２の一定膜貫通圧力：２８ｐｓｉｄ 第１の因子：第１の膜のセットの各膜に対して式（３）
から計算した値 さて、この開発した液一液浸入保全性試験を用いて、ミ
リポア社（マサチューセッツ州、Ｂｅｄｆｏｒｄ在）か
ら市販されているＰＺＨＫ及びＶｉｒｅｓｏｌｖｅ／７
０（商標）膜、並びに米国特許第５，０１７，２９２号
の実施例１に従って２０〜２１％に及ぶＫｙｎａｒ濃度
及び８〜１５℃に及ぶ流延温度にて作成した種々のプロ
トタイプ膜のΦＸ−１７４（２８ｎｍバクテリオファー
ジ）保持能力をも相関させて予想した。この実施例で用
いた特定の２相液系は、再び、分子量８０００のポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ−８０００）、硫酸アンモニ
ウム及び１８脱イオン水の混合（重量比、１０：１５：
７５）から形成された２相からなった。
【００２９】実施例１で用い且つ図１に示したのと同じ
装置を再び形成し、フローセル２６を通る実際の浸入流
を用いて液−液浸入流量比を測定した（今度は、毛管コ
イルを通して生じた圧力降下を測定することによりモニ
ターした）。前と同様に、膜試料３２を、実施例１と同
様にしてＰＥＧ−８０００リッチなトップ相で予め濡ら
し、被覆した表面を上流に向けて、導管２８内の加圧浸
入液体が膜３２を透過して試験用セルの下の受け器３４
に進むように試験用セル３０内に配置した。空気調節器
によって、源圧力（示してない）を、圧力変換器２２に
より測定する系の圧力が１９ｐｓｉｄに平衡化するまで
徐々に増加させる（該圧力は、それらの寸法が２８ナノ
メーターより大きい膜細孔への選択的浸入にほぼ対応す
る望ましい膜貫通圧力であり、実施例１で説明したよう
に、ΦＸ−１７４の通過を相関させるのに最適の圧力で
あることが経験的に決定されたものである）。この圧力
平衡化工程の間に、圧力が高い程一層小さい直径の細孔
の選択的浸入を生じるので、最大の注意を払って圧力変
換器２２により測定する系の圧力が１９ｐｓｉを超えな
いことを確実にする。圧力平衡化工程の後に、浸入相流
量を、毛管コイルを横切る圧力低下及びこの圧力低下を
実際の浸入相流量に関係させる検量線から計算する。
装置を再び形成し、フローセル２６を通る実際の浸入流
を用いて液−液浸入流量比を測定した（今度は、毛管コ
イルを通して生じた圧力降下を測定することによりモニ
ターした）。前と同様に、膜試料３２を、実施例１と同
様にしてＰＥＧ−８０００リッチなトップ相で予め濡ら
し、被覆した表面を上流に向けて、導管２８内の加圧浸
入液体が膜３２を透過して試験用セルの下の受け器３４
に進むように試験用セル３０内に配置した。空気調節器
によって、源圧力（示してない）を、圧力変換器２２に
より測定する系の圧力が１９ｐｓｉｄに平衡化するまで
徐々に増加させる（該圧力は、それらの寸法が２８ナノ
メーターより大きい膜細孔への選択的浸入にほぼ対応す
る望ましい膜貫通圧力であり、実施例１で説明したよう
に、ΦＸ−１７４の通過を相関させるのに最適の圧力で
あることが経験的に決定されたものである）。この圧力
平衡化工程の間に、圧力が高い程一層小さい直径の細孔
の選択的浸入を生じるので、最大の注意を払って圧力変
換器２２により測定する系の圧力が１９ｐｓｉを超えな
いことを確実にする。圧力平衡化工程の後に、浸入相流
量を、毛管コイルを横切る圧力低下及びこの圧力低下を
実際の浸入相流量に関係させる検量線から計算する。
【００３０】１９ｐｓｉｄ膜貫通圧力にて浸入相流量を
計算した後、源圧力（示してない）を、圧力変換器２２
により測定する系の圧力が２８ｐｓｉｄに平衡化するま
で徐々に増加させる。膜試料中に存在するすべての細孔
の完全な浸入にほぼ対応するので、この圧力を選択し
た。再び、この高圧条件下で浸入相流量を、毛管コイル
を横切る圧力低下及び、この圧力低下を実際の浸入相流
量に関係させる検量線から計算する。この高い膜貫通圧
力にて計算した流れから、全膜透過性の尺度（実施例１
で測定した水透過性値と同義の値）を得ることが可能で
ある。最終的に、試験した各膜試料についての保全性試
験値を０．６８（１９／２８）倍の２８ｐｓｉｄで測定
した浸入相流量の１９ｐｓｉｄで測定した浸入相流量に
対する比の対数として計算する。この０．６８因子（１
９／２８）を用いて、２８ｐｓｉｄ及び１９ｐｓｉｄ浸
入流量測定間の圧力差を補正する。
計算した後、源圧力（示してない）を、圧力変換器２２
により測定する系の圧力が２８ｐｓｉｄに平衡化するま
で徐々に増加させる。膜試料中に存在するすべての細孔
の完全な浸入にほぼ対応するので、この圧力を選択し
た。再び、この高圧条件下で浸入相流量を、毛管コイル
を横切る圧力低下及び、この圧力低下を実際の浸入相流
量に関係させる検量線から計算する。この高い膜貫通圧
力にて計算した流れから、全膜透過性の尺度（実施例１
で測定した水透過性値と同義の値）を得ることが可能で
ある。最終的に、試験した各膜試料についての保全性試
験値を０．６８（１９／２８）倍の２８ｐｓｉｄで測定
した浸入相流量の１９ｐｓｉｄで測定した浸入相流量に
対する比の対数として計算する。この０．６８因子（１
９／２８）を用いて、２８ｐｓｉｄ及び１９ｐｓｉｄ浸
入流量測定間の圧力差を補正する。
【００３１】図４は、生じた保全性試験のｌｏｇ流量比
を、種々の試験した膜試料について、膜のΦＸ−１７４
ＬＲＶの関数として示している。この膜のΦＸ−１７４
ＬＲＶ値は、実施例１で論じたのと同じ実験プロトコー
ルを用いて測定した。図２に見られるように、膜試料の
粒子保持能力と保全性試験流量比との間には強い相関関
係がある。実施例１におけるように、３ＬＲＶ膜は２．
３ＬＲＶ膜から容易に識別され、それは１ＬＲＶ膜から
容易に識別される。定性的に、図４の結果は、絶対値が
幾分異なるにもかかわらず、図３のそれに非常に類似し
ている。これは、各実施例において異なる正規化因子を
用いたので予想されることである（実施例１において
は、５ｐｓｉの水流量であり、実施例２においては、２
８ｐｓｉの浸入相流量を用いた）。従って、予報的粒子
保持相関関係の作成において、任意の運転条件又は膜特
性（全膜透過性と相関する）を、矛盾しない限り保全性
試験相関において適当な正規化因子として用いることが
出来る。
を、種々の試験した膜試料について、膜のΦＸ−１７４
ＬＲＶの関数として示している。この膜のΦＸ−１７４
ＬＲＶ値は、実施例１で論じたのと同じ実験プロトコー
ルを用いて測定した。図２に見られるように、膜試料の
粒子保持能力と保全性試験流量比との間には強い相関関
係がある。実施例１におけるように、３ＬＲＶ膜は２．
３ＬＲＶ膜から容易に識別され、それは１ＬＲＶ膜から
容易に識別される。定性的に、図４の結果は、絶対値が
幾分異なるにもかかわらず、図３のそれに非常に類似し
ている。これは、各実施例において異なる正規化因子を
用いたので予想されることである（実施例１において
は、５ｐｓｉの水流量であり、実施例２においては、２
８ｐｓｉの浸入相流量を用いた）。従って、予報的粒子
保持相関関係の作成において、任意の運転条件又は膜特
性（全膜透過性と相関する）を、矛盾しない限り保全性
試験相関において適当な正規化因子として用いることが
出来る。
【図１】膜の保全性試験値を測定するために実施例１及
び２で用いた装置の図式表示である。
び２で用いた装置の図式表示である。
【図２】１８、１９及び２０ｐｓｉの試験圧力にて実施
例１に従って作成した標準曲線である。
例１に従って作成した標準曲線である。
【図３】実施例１に従って作成した標準曲線である。
【図４】実施例２に従って作成した標準曲線である。
１０ 圧力分配容器 １２ 導管 １４ 圧力分配容器 １６ バルブ １８ 導管 ２０ Ｔ型接続 ２２ 圧力変換器 ２４ 導管 ２６ 流量測定装置 ２８ 導管 ３０ 試験用セル ３４ 受け器
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−79149（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−129095（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−284035（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−248036（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−171654（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−264845（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−110445（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−25035（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−28539（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−212745（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−118140（ＪＰ，Ａ) 実開 昭55−36333（ＪＰ，Ｕ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) B01D 65/10 G01N 15/08
Claims (8)
- 【請求項１】 非破壊的に限外濾過膜を試験して膜の粒
子保持能力を測定する方法であって、該方法は、 最小寸法以上の寸法の粒子の第１の膜のセットによる保
持の程度と、所定の細孔寸法を超える前記第１の膜の細
孔に選択的に浸入を達成する一定の膜貫通圧力で、浸潤
液体で濡らした前記第１の膜のセットを通して前記浸潤
液体とは不混和性の第１の浸入液体を流通させて測定し
た流量の、前記の膜の細孔の殆ど完全な浸入を達成する
一定の膜貫通圧力で前記の第１の膜のセットを通して第
２の浸入液体を流通させて測定した流量との比である第
１の因子との標準関係を決定し、測定すべき 膜試料を前記の浸潤液体で濡らし、前記の浸潤液体で濡れている前記膜試料に、該膜試料の
所定の細孔寸法を超える細孔に選択的に浸入を達成する
前記の一定の膜貫通圧力で前記の第１の浸入液体を流通
させて流量を測定し、ついで前記の膜試料に前記の膜試
料の細孔の殆ど完全な浸入を達成する前記の一定の膜貫
通圧力で前記の第２の浸入液を流通させて流量を測定
し、前記第１及び第２の浸入液体の流量の比である第２
の因子を決定し、 前記の第２の因子を前記の標準関係と比較し、それによ
り、前記の膜試料による最小寸法以上の寸法の前記の粒
子の保持の程度を決定することを特徴とし、 前記の浸潤液体及び前記の浸入液体は前記の膜に対して
非破壊的であり、且つ前記の膜貫通圧力は前記の膜に対
して非破壊的である、膜の粒子保持能力を測定する方
法。 - 【請求項２】 前記の測定される流量が前記第１及び第
２の浸入液体に前記の膜貫通圧力を直接印加することに
より確立される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記第１及び第２の浸入液体の流量を、
前記の膜貫通圧力を達成するように調節する、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項４】 前記の第１の浸入液体及び前記の第２の
浸入液体が液体組成物の２つの異なる相である、請求項
１、２又は３の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項５】 第２の浸入液体が水である、請求項１、
２又は３の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項６】 前記第１及び／又は第２の浸入液体が硫
酸アンモニウムに富み且つポリエチレングリコールに乏
しい水であり、ポリエチレングリコールに富み且つ硫酸
アンモニウムに乏しい水からなる前記の浸潤液体と平衡
化され、前記の浸入液体が前記の浸潤液体と不混和性で
ある、請求項１、２又は３の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項７】 前記の膜が限外濾過膜である、請求項
１、２又は３の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項８】 前記の膜が限外濾過膜として機能する複
合膜である、請求項１、２又は３の何れか１つに記載の
方法。
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