JP2902579B2 - 新規セスキテルペノイド並びにその製造法及び用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規セスキテルペ
ノイド及びその製造法、並びに該化合物の防汚剤として
の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、フジツボをはじめとする付着
生物による海洋構造物、船舶、魚網等の生物汚損は、船
舶や水産業等に多大な被害を与えている。そのため、こ
れらの生物付着に対する防汚剤としてビス（トリ−ｎ−
ブチルスズ）オキシド（ＴＢＴＯ）等の有機スズ化合物
がこれまで用いられてきたが、その毒性による環境汚染
のために使用が極端に制限されている。そのため、これ
らに代わる防汚剤の開発は急務となっている。海洋生物
の中には自らが産生する化学物質により他の生物の付着
を阻害しているものが存在する。これらの生物由来の化
合物を用いることにより、よりクリーンで強力な防汚剤
が開発できるものと考えられている。また、応用面ばか
りではなく海洋生物の生態系を解明するための基礎的な
研究にも繋がる。

【０００３】更に、前記の機能に加えて、抗腫瘍活性、
各種酵素阻害活性等の生物活性を有する化合物は、医薬
品及び研究用試薬の開発のためのリード化合物として供
されている。従って、海洋生物から得られる生物活性物
質に関する研究は、防汚剤としてばかりではなく、幅広
い分野における海洋生物資源の有効利用の観点において
も注目されている。

【０００４】このような状況において、本発明者らは、
海洋生物の幼生の付着・変態機構について研究を進めて
きた。この領域は、遊泳している幼生が固着生活をする
成体へと変態する過程を制御している化学物質、あるい
は、変態に伴う各種器官の変化等、依然として未解決の
領域が多数残されている。海洋生物の幼生の付着・変態
する過程を阻害する活性物質については、いくつかの報
告例はあるが、まだ十分に把握されていないのが現状で
ある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前述し
た状況に鑑みて、タテジマフジツボの幼生の付着・変態
を阻害する活性物質の検索を海洋生物を対象に行ったと
ころ、軟体動物のウミウシから付着・変態阻害物質を単
離し、構造を決定することに成功し、本発明を完成する
に至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の発明を
包含する。 （１）次式（Ｉ）：

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒはイソシアノ基、ホルムアミド
基、イソチオシアナト基又はアミノ基を表す。）で示さ
れる化合物。 （２）次式（II）：

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｒはイソシアノ基、ホルムアミド
基、イソチオシアナト基又はアミノ基を表す。）で示さ
れる化合物。 （３）次式 (III)：

【００１１】

【化９】

【００１２】で示される化合物。 （４）軟体動物ウミウシより抽出・精製することを特徴
とする次式（I'）：

【００１３】

【化１０】

【００１４】で示される化合物、次式 (II')：

【００１５】

【化１１】

【００１６】で示される化合物、又は次式 (III)：

【００１７】

【化１２】

【００１８】で示される化合物の製造法。 （５）前記式（Ｉ）、（I'）又は（II）で示される化合
物を有効成分として含有する防汚剤。前記式（Ｉ）又は
（II）で示される本発明の化合物のうち、Ｒがイソシア
ノ基である化合物、即ち前記式 (I') 又は (II')で示さ
れる化合物、及び前記式 (III)で示される化合物は、軟
体動物ウミウシより抽出・精製することにより得ること
ができる。

【００１９】ここで用いる原料動物としては、軟体動物
ウミウシに属するもの、例えば、Phyllidia 属に属する
コイボウミウシ(P. pustulosa)、キイロイボウミウシ
(P. ocelata)、タテヒダイボウミウシ(P. varicosa) 、
P. pulitzeri、P. bourguini等、Cadlina 属に属する
C. luteomarginata等が挙げられる。抽出溶媒として
は、一般には有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノ
ール、アセトン、ジクロロメタン等の非含水溶媒が挙げ
られる。

【００２０】得られた抽出液は濃縮後、好ましくは、水
とジクロロメタン等の非極性溶媒で分配して得られる有
機相を濃縮後、精製することにより目的とするセスキテ
ルペノイドを効率よく得ることができる。精製は、シリ
カゲルクロマトグラフィー、逆相シリカゲルクロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合
わせることにより行うことができる。

【００２１】また、前記式（Ｉ）又は（II）においてＲ
で表されるイソシアノ基は、酢酸で室温下で加水分解す
ることによりホルムアミド基に、これを更に６規定塩酸
で加水分解又は水素化ホウ素ナトリウムで還元すること
によりアミノ基に変換することができる。また、前記イ
ソシアノ基は、過剰のイオウで加熱処理することにより
イソチオシアナト基に変換することができる。以上のよ
うにして得られる前記セスキテルペノイドは、タテジマ
フジツボ等の水中有害付着生物の付着・変態を阻害する
活性を有し、防汚剤として有用である。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明の好ましい実施形態の一例
を以下に示す。前記式（Ｉ）又は（II）で示される本発
明の化合物のうち、Ｒがイソシアノ基である化合物、即
ち前記式 (I') 又は (II')で示される化合物、及び前記
式 (III)で示される化合物は、軟体動物ウミウシをエタ
ノール等の非含水溶媒で抽出後、得られた抽出液を濃縮
し、水とジクロロメタン等の非極性溶媒で分配して得ら
れる有機相を濃縮後、各種クロマトグラフィーを適宜組
み合わせて精製することによって得ることができる。更
に、常法により他の誘導体に変換することもできる。

【００２３】前記セスキテルペノイドを防汚剤として使
用する場合、該化合物は単独で使用してもよいし、他の
防汚剤と混合して使用することもできる。本発明の防汚
剤は、塗料、溶液、乳剤等の形に調製して使用される。
これらの調製は通常行われる一般的な処方を採用して実
施できる。例えば、塗料として使用する場合は、前記セ
スキテルペノイドを塗料調製剤に配合して防汚塗料を調
製し、これを船底、水中構築物、冷却用取水路等に塗布
することができる。この際使用される塗膜形成剤として
は、例えば油ワニス、合成樹脂、人造ゴム等が挙げられ
る。防汚塗料には所望に応じ更に溶剤、体質顔料等を加
えることができる。この場合、前記セスキテルペノイド
は塗料の重量に基づき０．１〜５０％、好ましくは１〜
３０％の割合で配合される。

【００２４】本発明の防汚剤を溶液として使用する場合
は、例えば、前記セスキテルペノイドを塗膜形成剤に配
合し、溶媒に溶解した溶液とし、これを水中生物の付着
繁殖を防止する目的で養殖漁網、定置漁網等に塗布する
ことができる。塗膜形成剤としては、例えば天然樹脂、
合成樹脂、人造ゴム等が使用され、溶媒としてはトルエ
ン、キシレン、クメン、酢酸エチル、メチルイソブチル
ケトン、メタノール等が使用される。この溶液には必要
に応じ、可塑剤等の添加剤を加えることができる。溶液
として使用する場合、前記セスキテルペノイドは溶液の
重量に基づき０．１〜１００％、好ましくは０．１〜３
０％の割合で配合される。

【００２５】乳剤として使用する場合は、溶媒中に前記
セスキテルペノイドを溶解し、更に界面活性剤を添加し
て常法により乳剤を調製する。界面活性剤としては、普
通一般のものが用いられる。乳剤として用いる場合、前
記セスキテルペノイドは乳剤の重量に基づき０．１〜８
０％、好ましくは０．１〜３０％の割合で配合される。
また、本発明の防汚剤は、養殖漁網、定置網等水中使用
物素材の高分子樹脂に練り込んで使用することもでき
る。

【００２６】

〔実施例１〕

（１）単離操作 甑島列島で採集した３種の Phyllidia属ウミウシ各数個
体を採取後すぐにエタノールに浸漬した。浸漬液をろ過
後、減圧乾固し、水とジクロロメタンを各100ml ずつ加
え、２相分配する操作を３回繰り返した。ジクロロメタ
ン相を合一、減圧乾固したものをヘキサンに溶解して W
ako gel C-300 （シリカゲル）を充填したカラム (8 ×
20 cm)に添加し、ヘキサン 100 %、ヘキサン：エーテル
(99:1)、ヘキサン：エーテル (98:2) 、ヘキサン：エ
ーテル (95:5) で順次溶出した。その結果、ヘキサン：
エーテル (98:2) 画分に着生阻害活性が認められた。

【００２７】上甑島で採取されたコイボウミウシ(P. pu
stulosa)から得られたヘキサン：エーテル (98:2) 画分
より、高速液体クロマトグラフィー (Develosil silic
a、4.6 ×250 mm、溶媒ヘキサン：エーテル (98:2) 、
流速 1.0 ml/min 、検出 UV 220 nm) によって付着阻害
物質−１（保持時間13.5分）を 13 mg得た。上甑島で採
取されたキイロイボウミウシ(P. ocelata)から得られた
ヘキサン：エーテル (98:2) 画分より、高速液体クロマ
トグラフィー (Develosil silica、4.6 ×250 mm、溶媒
ヘキサン：エーテル (98:2) 、流速 1.0 ml/min 、検出
UV220 nm) によって付着阻害物質−２（保持時間12
分）を 1 mg 得た。

【００２８】下甑島で採取されたタテヒダイボウミウシ
(P. varicosa) から得られたヘキサン：エーテル (98:
2) 画分より、高速液体クロマトグラフィー (Shodex SI
L-5B、10×250 mm、溶媒ヘキサン：エーテル (98:2) 、
流速 3.0 ml/min 、検出 UV220 nm) によって保持時間1
2.4分の活性画分を得た。この画分から、高速液体クロ
マトグラフィー (Develosil ODS HG-5、4.6 ×250 mm、
溶媒 80 % メタノール、流速 0.8 ml/min 、検出 UV 22
0 nm、ＲＩ) によって、付着阻害物質−３（保持時間2
7.8分）を 4.9 mg 、付着阻害物質−１（保持時間33.6
分）を 4.2 mg 得た。

【００２９】下甑島で採取されたコイボウミウシ(P. pu
stulosa)から得られたヘキサン：エーテル (98:2) 画分
より、高速液体クロマトグラフィー (Develosil silic
a、4.6 ×250 mm、溶媒ヘキサン：エーテル (97:3) 、
流速 1.0 ml/min 、検出 UV 220 nm) によって保持時間
8.6 分と保持時間9.5 分の活性画分を得た。保持時間8.
6 分の画分から、高速液体クロマトグラフィー (Develo
sil silica、4.6 ×250mm、溶媒ヘキサン：エーテル (9
9:1) 、流速 1.0 ml/min 、検出 UV 220 nm) によっ
て、付着阻害物質−１（保持時間17.2分）を 1.8 mg 得
た。保持時間9.5 分の画分からは、高速液体クロマトグ
ラフィー (Develosil silica、4.6 ×250 mm、溶媒ヘキ
サン：エーテル (99:1) 、流速 1.0 ml/min 、検出 UV
220 nm) によって、付着阻害物質−２（保持時間20.2
分）を 0.8 mg 、付着阻害物質−４（保持時間26分）を
1.3 mg 得た。 （２）付着阻害物質−１の構造決定及び活性 前記付着阻害物質−１の構造は、１次元及び２次元 NMR
スペクトル並びにマススペクトルの解析より次式（Ａ）
と決定された。

【００３０】

【化１３】

【００３１】付着阻害物質−１の物理化学定数は以下の
通りである。 分子式 C₁₆H₂₅N ［α］_D ＝＋63.6°(c=0.60, CHCl₃) 高分解能 EIMS 231.1976 (M⁺、Δ -1.1 mmu) IR (KBr) 2934 、2122 cm^{-1 1} H NMR (CDCl₃) 1.48 (H-1), 1.33, 2.04 (H-2), 1.98,
2.04 (H-3), 5.44 (H-5), 1.71 (H-6), 1.05 (H-7),
1.09, 1.57 (H-8), 1.80, 2.05 (H-9), 2.14 (H-11),
0.73 (H-12), 0.89 (H-13), 1.65 (H-14), 1.27 (H-15)
ppm¹³ C NMR (CDCl₃) 48.0 (C-1), 23.7 (C-2), 30.7 (C-
3), 135.3 (C-4), 121.2(C-5), 37.9 (C-6), 46.2 (C-
7), 20.2 (C-8), 40.6 (C-9), 60.7 (C-10), 25.9 (C-1
1), 15.0 (C-12), 21.3 (C-13), 23.6 (C-14), 20.0 (C
-15), 152.1 (C-16) ppm

【００３２】付着阻害物質−1 は、0.14μg/mlの濃度で
タテジマフジツボのキプリス幼生の付着を50％阻害した
が、死亡率は５％以下であった。 （３）付着阻害物質−２ (10-isocyano-4-amorphene)の
同定及び活性 前記付着阻害物質−２は、１次元及び２次元ＮＭＲスペ
クトルより、次式（Ｂ）：

【００３３】

【化１４】

【００３４】で示される10−イソシアノ−４−アモルフ
ェン (10-isocyano-4-amorphene)と決定され、文献（Te
trahedron,31, 2015-2018(1975))記載のものと一致し
た。文献では未帰属のものも含め¹H及び¹³C のＮＭＲデ
ータをすべて帰属した。付着阻害物質−２のＮＭＲデー
タは以下の通りである。¹ H NMR (CDCl₃) 1.41 (H-1), 1.83, 2.18 (H-2), 1.88,
2.44 (H-3), 5.32 (H-5), 2.62 (H-6), 0.94 (H-7),
1.40,1.67 (H-8), 1.32, 1.92 (H-9), 1.70 (H-11), 0.
88 (H-12), 0.95 (H-13), 1.63 (H-14), 1.44 (H-15) p
pm¹³ C NMR (CDCl₃) 42.3 (C-1), 24.0 (C-2), 27.2 (C-
3), 136.9 (C-4), 118.9(C-5), 36.0 (C-6), 48.4 (C-
7), 22.5 (C-8), 42.4 (C-9), 57.9 (C-10), 28.5 (C-1
1), 20.5 (C-12), 21.6 (C-13), 23.4 (C-14), 29.7 (C
-15), 156.8 (C-16) ppm

【００３５】付着阻害物質−２は、0.70μg/mlの濃度で
タテジマフジツボのキプリス幼生の付着を50％阻害した
が、死亡率は５％以下であった。 （４）付着阻害物質−３の構造決定及び活性 前記付着阻害物質−３の構造は、１次元及び２次元 NMR
スペクトル並びにマススペクトルの解析より次式 (II')
と決定された。

【００３６】

【化１５】

【００３７】付着阻害物質−３の物理化学定数は以下の
通りである。 分子式 C₁₆H₂₅N ［α］_D ＝＋74.4°(c=0.23, CHCl₃) 高分解能 EIMS 231.1983 (M⁺、Δ-0.4 mmu) IR (KBr) 2914 、2118 cm^{-1 1} H NMR (CDCl₃) 1.90 (H-1), 1.22 (H-2), 1.28, 2.25
(H-4), 2.13 (H-5), 1.97 (H-7), 1.08, 1.69 (H-8),
1.02 (H-9), 1.37, 1.76 (H-10), 1.04 (H-11),1.54 (H
-12), 1.33 (H-13), 0.85 (H-14), 0.83 (H-15) ppm¹³ C NMR (CDCl₃) 31.2 (C-1), 37.2 (C-2), 39.3 (C-
3), 45.3 (C-4), 47.3 (C-5), 70.8 (C-6), 53.6 (C-
7), 24.7 (C-8), 46.8 (C-9), 34.2 (C-10), 27.3(C-1
1), 22.5 (C-12), 31.8 (C-13), 20.8 (C-14), 21.5 (C
-15), 152.3 (C-16)ppm

【００３８】付着阻害物質−３は、0.33μg/mlの濃度で
タテジマフジツボのキプリス幼生の付着を50％阻害した
が、死亡率は５％以下であった。 （５）付着阻害物質−４の構造決定及び活性 前記付着阻害物質−４の構造は、１次元及び２次元 NMR
スペクトル及びマススペクトルの解析より次式 (III)と
決定された。

【００３９】

【化１６】

【００４０】付着阻害物質−４の物理化学定数は以下の
通りである。 分子式 C₁₅H₂₄O₂ ［α］_D ＝＋36.6°(c=0.080, CHCl₃) 高分解能 EIMS 236.1791 (M⁺、Δ＋1.5 mmu) IR (KBr) 2950 cm^{-1 1} H NMR (CDCl₃) 1.69, 1.90 (H-2), 1.31, 1.83 (H-3),
2.59 (H-4), 5.70 (H-5), 1.62, 1.83 (H-8), 1.41,
1.45 (H-9), 1.76 (H-10), 1.83 (H-11), 0.95(H-12),
0.96 (H-13), 1.16 (H-14), 1.03 (H-15) ppm¹³ C NMR (CDCl₃) 89.4 (C-1), 36.6 (C-2), 32.4 (C-
3), 38.3 (C-4), 117.9(C-5), 153.0 (C-6), 83.2 (C-
7), 31.0 (C-8), 28.2 (C-9), 38.7 (C-10), 35.7 (C-1
1), 16.9 (C-12), 17.1 (C-13), 16.5 (C-14), 13.8 (C
-15) ppm 付着阻害物質−４は、タテジマフジツボのキプリス幼生
の付着阻害活性は、10μg/mlの濃度でも極めて弱いが、
エピジオキシ基を有するので酸化剤としての利用が期待
される。

【００４１】

【発明の効果】本発明によりタテジマフジツボ等の水中
有害付着生物の付着・変態を阻害する活性を有し、防汚
剤として有用なセスキテルペノイドが提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ０１Ｎ 47/48 Ａ０１Ｎ 47/48 Ｃ０７Ｃ 233/06 Ｃ０７Ｃ 233/06 283/10 283/10 331/26 331/26 Ｃ０７Ｄ 317/70 Ｃ０７Ｄ 317/70 (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（1975）Ｖｏ ｌ．31，Ｎｏ．17，ｐ．2015−2018 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1992）Ｖｏ ｌ．57，Ｎｏ．11，ｐ．3191−3194 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 211/38 C07C 233/06 C07C 283/10 C07C 331/26 C07D 317/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒはイソシアノ基を表す。）で示される化合
   物。
2. 【請求項２】 次式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒはイソシアノ基を表す。）で示される化合
   物。
3. 【請求項３】 次式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される化合物。
4. 【請求項４】 軟体動物ウミウシより抽出・精製するこ
   とを特徴とする次式（Ｉ′）： 【化４】 で示される化合物、次式（ＩＩ′）： 【化５】 で示される化合物、又は次式（ＩＩＩ）： 【化６】 で示される化合物の製造法。
5. 【請求項５】 前記式（Ｉ）、（Ｉ′）又は（ＩＩ）で
   示される化合物を有効成分として含有する防汚剤。