JP2876069B2 - 試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害の減少のための薬剤及びそれに関連する方法 - Google Patents
試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害の減少のための薬剤及びそれに関連する方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 I.産業上の利用分野 本発明は、試薬系、特にオキシダーゼ／ペルオキシダ
ーゼ結合反応、又は同様の種類のレドックス化学を用い
る試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害を除去するため
の薬剤及び方法に関する。本発明は、基質がアスコルビ
ン酸塩のような還元体に感受性である酵素／基質反応を
伴う試薬系に用いることもできる。したがって、本発明
は、グルコース、潜血、コロステロール、トリグリセリ
ド及び尿酸、並びにその他の分析物の測定のための分析
物試験系におけるアスコルビン酸塩の妨害を除去するた
めに用い得る。さらに、本発明の薬剤及び方法は、水不
溶性セリウム（IV）化合物の使用を包含する。
ーゼ結合反応、又は同様の種類のレドックス化学を用い
る試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害を除去するため
の薬剤及び方法に関する。本発明は、基質がアスコルビ
ン酸塩のような還元体に感受性である酵素／基質反応を
伴う試薬系に用いることもできる。したがって、本発明
は、グルコース、潜血、コロステロール、トリグリセリ
ド及び尿酸、並びにその他の分析物の測定のための分析
物試験系におけるアスコルビン酸塩の妨害を除去するた
めに用い得る。さらに、本発明の薬剤及び方法は、水不
溶性セリウム（IV）化合物の使用を包含する。
II.従来技術の考察 アスコルビン酸は、果物及び野菜のような多数の食物
中に天然に存在する重要かつ十分公知の栄養素であっ
て、食物添加物又はビタミン補給体として安価に合成す
ることもできる。その結果、アスコルビン酸は相対的に
豊富であって、一般の人々は必要以上のアスコルビン酸
を摂取しがちである。
中に天然に存在する重要かつ十分公知の栄養素であっ
て、食物添加物又はビタミン補給体として安価に合成す
ることもできる。その結果、アスコルビン酸は相対的に
豊富であって、一般の人々は必要以上のアスコルビン酸
を摂取しがちである。
過剰量のアスコルビン酸は一般的に無害である。とい
うのは、身体はその短期間の需要に見合うに十分な量の
アスコルビン酸のみを吸収し、その過剰量を身体の排尿
系によって迅速に一掃するからである。その結果、アス
コルビン酸は、医学分析に用いる尿試料中にしばしば見
出される。
うのは、身体はその短期間の需要に見合うに十分な量の
アスコルビン酸のみを吸収し、その過剰量を身体の排尿
系によって迅速に一掃するからである。その結果、アス
コルビン酸は、医学分析に用いる尿試料中にしばしば見
出される。
残念ながら、尿中のアスコルビン酸は、現存の多数の
尿試験に対する望ましくない妨害となり得る。尿試験
は、概して、一般の人々を診断及び治療する際の重要な
医学的な手段であり、したがって、近年、この問題に多
くの注意が集まっている。
尿試験に対する望ましくない妨害となり得る。尿試験
は、概して、一般の人々を診断及び治療する際の重要な
医学的な手段であり、したがって、近年、この問題に多
くの注意が集まっている。
尿試験はしばしばレドックス指示薬を包含し、これら
の指示薬は、一般に、その還元形態で試験系に混入され
る。指示薬は、酸化剤の存在によりそれらが還元状態か
ら酸化状態に移る時に色を変えるために、酸化されると
変色し、したがって『レドックス』指示薬と呼ばれる。
の指示薬は、一般に、その還元形態で試験系に混入され
る。指示薬は、酸化剤の存在によりそれらが還元状態か
ら酸化状態に移る時に色を変えるために、酸化されると
変色し、したがって『レドックス』指示薬と呼ばれる。
多数の試験系において、問題の分析物は直接又は間接
的に試験系のレドックス指示薬の酸化を引き起こし、そ
れによって分析物の存在と相関する検出可能な応答を引
き起こす。言い替えれば、試験系に適当な分析物を加え
た場合、レドックス指示薬は以下の反応を行う： Ired→Iox＋少なくとも１個の電子 （式中、Iredは還元状態の指示薬であり（陰性の色応
答）、Ioxは酸化状態の指示薬である（陽性色応答）。
的に試験系のレドックス指示薬の酸化を引き起こし、そ
れによって分析物の存在と相関する検出可能な応答を引
き起こす。言い替えれば、試験系に適当な分析物を加え
た場合、レドックス指示薬は以下の反応を行う： Ired→Iox＋少なくとも１個の電子 （式中、Iredは還元状態の指示薬であり（陰性の色応
答）、Ioxは酸化状態の指示薬である（陽性色応答）。
しかしながら、溶液中のアスコルビン酸は次のように
反応する： （式中、ＡはC4H6O4と定義される）。アスコルビン酸塩
は、電子を供与し、それによって電子を受容する物質を
還元し得るために、還元体である： このようにして、アスコルビン酸塩は、それが酸化形
態である場合は指示薬を還元することによりレドックス
指示薬を妨害し得るし、それによって意図した変色を阻
害し、『偽陰性』（誤って陰性となること）を引き起こ
す。
反応する： （式中、ＡはC4H6O4と定義される）。アスコルビン酸塩
は、電子を供与し、それによって電子を受容する物質を
還元し得るために、還元体である： このようにして、アスコルビン酸塩は、それが酸化形
態である場合は指示薬を還元することによりレドックス
指示薬を妨害し得るし、それによって意図した変色を阻
害し、『偽陰性』（誤って陰性となること）を引き起こ
す。
多くの方法が試みられてきたが、その中には上首尾
に、アスコルビン酸がある試験系のレドックス指示薬に
及ぼし得る悪作用を除去する方法もある。首尾よく行わ
れた一方法は、Mayambala−Mwanika等により米国特許第
4,587,220号に開示されているが、この場合、第二鉄錯
体はヒドロペルオキシドと化合して、アスコルビン酸塩
掃去剤として作用する。この掃去剤系は、レドックス指
示薬のアスコルビン酸塩による還元を防止する。
に、アスコルビン酸がある試験系のレドックス指示薬に
及ぼし得る悪作用を除去する方法もある。首尾よく行わ
れた一方法は、Mayambala−Mwanika等により米国特許第
4,587,220号に開示されているが、この場合、第二鉄錯
体はヒドロペルオキシドと化合して、アスコルビン酸塩
掃去剤として作用する。この掃去剤系は、レドックス指
示薬のアスコルビン酸塩による還元を防止する。
Mayambalaの場合、Fe+3はHEDTA（Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルエチレン−ジアミン三酢酸）のような鉄キレート
化合物と錯体を形成し、アスコルビン酸と反応する。鉄
（III）キレート化合物は、以下のようにアスコルビン
酸を掃去する： Mayambalaの掃去剤は、アスコルビン酸中の第二アル
コール基をケトンに酸化し、このようにしてアスコルビ
ン酸を、レドックス指示薬系を妨害しない非還元性化合
物に転換する。しかしながら、Fe（II）−HEDTAは、以
下のように、ペルオキシド又はヒドロペルオキシドを用
いてFe（III）−HEDTAにリサイクルされる： その結果生じる水酸化物ラジカルは、以下の反応： によって電子を受け取ることができ、したがって酸化剤
として作用し得る。その結果、指示薬がその還元（本来
の）形態である場合、水酸化物ラジカルはレドックス指
示薬を酸化することができ、それによって、問題の分析
対象物が存在するか否かにかかわらず、変色を引き起こ
す。その結果として、アスコルビン酸による偽陰性を防
止する際に、Mayambalaのアスコルビン酸掃去剤は望ま
しくない偽陽性を生じ得る。アスコルビン酸掃去剤系は
１つの問題を解決せんとして他の問題を生じる。
エチルエチレン−ジアミン三酢酸）のような鉄キレート
化合物と錯体を形成し、アスコルビン酸と反応する。鉄
（III）キレート化合物は、以下のようにアスコルビン
酸を掃去する： Mayambalaの掃去剤は、アスコルビン酸中の第二アル
コール基をケトンに酸化し、このようにしてアスコルビ
ン酸を、レドックス指示薬系を妨害しない非還元性化合
物に転換する。しかしながら、Fe（II）−HEDTAは、以
下のように、ペルオキシド又はヒドロペルオキシドを用
いてFe（III）−HEDTAにリサイクルされる： その結果生じる水酸化物ラジカルは、以下の反応： によって電子を受け取ることができ、したがって酸化剤
として作用し得る。その結果、指示薬がその還元（本来
の）形態である場合、水酸化物ラジカルはレドックス指
示薬を酸化することができ、それによって、問題の分析
対象物が存在するか否かにかかわらず、変色を引き起こ
す。その結果として、アスコルビン酸による偽陰性を防
止する際に、Mayambalaのアスコルビン酸掃去剤は望ま
しくない偽陽性を生じ得る。アスコルビン酸掃去剤系は
１つの問題を解決せんとして他の問題を生じる。
Mayambalaの特許は、掃去剤系の酸化作用を最小限に
するために慣用緩衝液による試験系のpHの調節を示唆し
ている。事実、酸化反応は通常酸触媒性であり、異なる
酸化反応は異なる動的相互作用を伴い得るため、アスコ
ルビン酸掃去剤系による指示薬の酸化を実質的に促進す
ることなく分析対象物による指示薬の酸化を促すpHを見
出し得る。
するために慣用緩衝液による試験系のpHの調節を示唆し
ている。事実、酸化反応は通常酸触媒性であり、異なる
酸化反応は異なる動的相互作用を伴い得るため、アスコ
ルビン酸掃去剤系による指示薬の酸化を実質的に促進す
ることなく分析対象物による指示薬の酸化を促すpHを見
出し得る。
Mayambalaの特許は、試薬系を２つの浸漬溶液に分け
る乾性層フォーマットをも示唆している。一方の浸漬液
を支持体上に包含せしめて乾燥し、その後第二の浸漬液
も支持体上に包含せしめて、乾燥する。したがって、Ma
yambalaは、所望の酸化反応が望ましくない酸化反応の
優位を占める方法で、試薬系のある種の成分が乾性フォ
ーマットにおいておそらく分離され得る、ということを
示唆している。
る乾性層フォーマットをも示唆している。一方の浸漬液
を支持体上に包含せしめて乾燥し、その後第二の浸漬液
も支持体上に包含せしめて、乾燥する。したがって、Ma
yambalaは、所望の酸化反応が望ましくない酸化反応の
優位を占める方法で、試薬系のある種の成分が乾性フォ
ーマットにおいておそらく分離され得る、ということを
示唆している。
しかしながら、pH調節が全ての試薬系に対して有益で
あると立証され得るわけではなく、乾性相系を生じるた
めの多重浸漬工程が全ての試薬系に対して常に実際的又
は実行可能であるとは限らない。さらに、液体フォーマ
ットは、いくつかの場合においては、乾性相フォーマッ
トより望ましいことがある。
あると立証され得るわけではなく、乾性相系を生じるた
めの多重浸漬工程が全ての試薬系に対して常に実際的又
は実行可能であるとは限らない。さらに、液体フォーマ
ットは、いくつかの場合においては、乾性相フォーマッ
トより望ましいことがある。
その結果として、レドックス指示薬系の信頼性に悪影
響を及ぼさずにアスコルビン酸塩又は同様の種類の還元
体による妨害を除去し得る系を提供することが、本発明
の目的である。
響を及ぼさずにアスコルビン酸塩又は同様の種類の還元
体による妨害を除去し得る系を提供することが、本発明
の目的である。
さらに本発明の目的は、溶液形態で用い得る、又はあ
る浸漬法を用いて試薬ストリップ中に包含せしめ得るア
スコルビン酸塩耐性試験系を提供することである。
る浸漬法を用いて試薬ストリップ中に包含せしめ得るア
スコルビン酸塩耐性試験系を提供することである。
本発明のその他の目的及び特徴は、以下の明細書、特
に好ましい実施例の詳細な説明及び特許請求の範囲を読
めば、当業者には明らかになる。
に好ましい実施例の詳細な説明及び特許請求の範囲を読
めば、当業者には明らかになる。
III.情報開示 Kaminagayashi等“A Container for Sample Analysis
Based on Enzymic and Diazo Coupling Reactions",日
本国特許出願第84/53478号、３月22日（1984）は、アス
コルビン酸妨害を実質的に伴わずに尿中グルコースを測
定するための用具としての、メチルセルロース（2.5
％）及びNaIO4（10mg/ml）を含む溶液で処理した耐水性
紙コップの使用を記載している。
Based on Enzymic and Diazo Coupling Reactions",日
本国特許出願第84/53478号、３月22日（1984）は、アス
コルビン酸妨害を実質的に伴わずに尿中グルコースを測
定するための用具としての、メチルセルロース（2.5
％）及びNaIO4（10mg/ml）を含む溶液で処理した耐水性
紙コップの使用を記載している。
Tom［“Immunoassay";欧州特許出願第103,958号、３
月28日（1984）］は、検出可能顔料の生成を触媒するた
めにペルオキシダーゼを用いる試薬ストリップ免疫試験
法を開示している。試薬固定後に過ヨウ素酸塩に吸水性
支持体を含浸して、試料中のアスコルビン酸塩による妨
害を低減又は除去する。
月28日（1984）］は、検出可能顔料の生成を触媒するた
めにペルオキシダーゼを用いる試薬ストリップ免疫試験
法を開示している。試薬固定後に過ヨウ素酸塩に吸水性
支持体を含浸して、試料中のアスコルビン酸塩による妨
害を低減又は除去する。
“Method and Diagnostic Agents for the Detection
of Redox Reactions"（欧州特許出願第0037056号、198
1年３月24日）には、アスコルビン酸を酸化するための
ヨウ素酸塩の使用が記載されている。過ヨウ素酸塩は、
アスコルビン酸に加えてほとんどの指示薬を酸化するた
めに、使用し得ないことが特に教示されている。
of Redox Reactions"（欧州特許出願第0037056号、198
1年３月24日）には、アスコルビン酸を酸化するための
ヨウ素酸塩の使用が記載されている。過ヨウ素酸塩は、
アスコルビン酸に加えてほとんどの指示薬を酸化するた
めに、使用し得ないことが特に教示されている。
Tomioka等［“Cerium Catalyzed Selective Oxidatio
n of Secondary Alcohols in the Presence of Primary
Ones",Tetrahedron Letters,23（５）:539−542（198
2）］は、選択的酸化のために有効な試薬として（NH4）
2Ce（NO3）６−NaBrO3又はCe（SO4）２・2H2SO4−NaBrO
3の組み合せを記載している。
n of Secondary Alcohols in the Presence of Primary
Ones",Tetrahedron Letters,23（５）:539−542（198
2）］は、選択的酸化のために有効な試薬として（NH4）
2Ce（NO3）６−NaBrO3又はCe（SO4）２・2H2SO4−NaBrO
3の組み合せを記載している。
Firouzabadi等｛“Dinitratocerium（IV）Chromate D
ihydrate,［Ce（NO3）２］CrO4・2H2O,a Mild Reagent
for the Oxidation of Organic Compounds in Organic
Media",Synthetic Communications,14（10）:937−981
（1984）｝は、ベンジルアルコール及びジオールのよう
な種々の有機基質のベンゼン中における酸化のための表
題化合物の調製及び使用を考察している。
ihydrate,［Ce（NO3）２］CrO4・2H2O,a Mild Reagent
for the Oxidation of Organic Compounds in Organic
Media",Synthetic Communications,14（10）:937−981
（1984）｝は、ベンジルアルコール及びジオールのよう
な種々の有機基質のベンゼン中における酸化のための表
題化合物の調製及び使用を考察している。
Firouzabadi等｛“ビス［トリニトラトセリウム（I
V）］クロメート、［Ce（NO3）２］CrO4:A Mild Oxidan
t in Organic Synthesis",Synthetic Communications,1
4（７）:631−637（1984）｝は、ベンジルアルコールの
アルデヒド及びケトンへの酸化、α−ヒドロキシケトン
のジケトンへの酸化、ヒドロキノンのｐ−ベンゾキノン
への酸化、及びカテコールのｏ−ベンゾキノンへの酸化
に際しての表題化合物の調製及び使用を論じている。
V）］クロメート、［Ce（NO3）２］CrO4:A Mild Oxidan
t in Organic Synthesis",Synthetic Communications,1
4（７）:631−637（1984）｝は、ベンジルアルコールの
アルデヒド及びケトンへの酸化、α−ヒドロキシケトン
のジケトンへの酸化、ヒドロキノンのｐ−ベンゾキノン
への酸化、及びカテコールのｏ−ベンゾキノンへの酸化
に際しての表題化合物の調製及び使用を論じている。
Firouzabadi等｛“トリス−トリニトラセリウム（I
V）バラペルイオデート［（NO3）3Ce］3H2IO6,An Effic
ient and a Versatile Oxidant in Organic Synthesi
s";Synthetic Communications,14（11）:1033−1042（1
984）｝は、好収量を伴う、ドライベンゼンにおけるベ
ンジルアルコール及びジオールのような種々の有機化合
物の酸化のための表題化合物の調製及び使用を論じてい
る。
V）バラペルイオデート［（NO3）3Ce］3H2IO6,An Effic
ient and a Versatile Oxidant in Organic Synthesi
s";Synthetic Communications,14（11）:1033−1042（1
984）｝は、好収量を伴う、ドライベンゼンにおけるベ
ンジルアルコール及びジオールのような種々の有機化合
物の酸化のための表題化合物の調製及び使用を論じてい
る。
Firouzabadi等｛“Ceric Triethylammonium Nitrate
［Ce（Et3NH）２］（NO3）6an Efficient Oxidant for
the Oxidation of Benzylic Alcohols and α−hydroxy
Ketones to Their Corresponding Carbonyl Compounds
Under Mild Conditions",Synthetic Communications,1
3（13）:1143−1147（1983）｝は、ベンジルアルコール
の酸化、及びα−ヒドロキシケトンの、好収量を伴う塩
化メチレンにおけるそれに対応する化合物への酸化のた
めの表題化合物の調製及び使用を論じている。
［Ce（Et3NH）２］（NO3）6an Efficient Oxidant for
the Oxidation of Benzylic Alcohols and α−hydroxy
Ketones to Their Corresponding Carbonyl Compounds
Under Mild Conditions",Synthetic Communications,1
3（13）:1143−1147（1983）｝は、ベンジルアルコール
の酸化、及びα−ヒドロキシケトンの、好収量を伴う塩
化メチレンにおけるそれに対応する化合物への酸化のた
めの表題化合物の調製及び使用を論じている。
Ho［“Cerium（IV）Oxidation With a Dual Oxidant
System:Reaction of Some Arylmethanols";Synthesis,1
2,pp.936（1978）］は、Ce（IV）／臭素酸塩の二重酸化
体系を記載している。
System:Reaction of Some Arylmethanols";Synthesis,1
2,pp.936（1978）］は、Ce（IV）／臭素酸塩の二重酸化
体系を記載している。
上記の引用例は、全般に、本発明の化学に関係する。
しかしながら、これらの参考文献の中で、本発明のセリ
ウム（IV）化合物がアスコルビン酸塩を選択的に酸化す
るために使用可能であり、それによって試験系に通常使
用される所望のレドックス結合反応を妨害することな
く、アスコルビン酸妨害を除去し得る、ということを教
示又は示唆しているものはない。
しかしながら、これらの参考文献の中で、本発明のセリ
ウム（IV）化合物がアスコルビン酸塩を選択的に酸化す
るために使用可能であり、それによって試験系に通常使
用される所望のレドックス結合反応を妨害することな
く、アスコルビン酸妨害を除去し得る、ということを教
示又は示唆しているものはない。
発明の要約 本発明は、試薬系、特にオキシダーゼ／ペルオキシダ
ーゼ結合反応、又は同様の種類のレドックス化学を用い
る試験系におけるアスコルビン酸塩妨害を除去するため
の薬剤及び方法に関する。本発明は、基質がアスコルビ
ン酸塩のような還元体に感受性である酵素／基質反応を
伴う試験系に用いることもできる。本発明の薬剤は、水
不溶性セリウム（IV）化合物を包含する。
ーゼ結合反応、又は同様の種類のレドックス化学を用い
る試験系におけるアスコルビン酸塩妨害を除去するため
の薬剤及び方法に関する。本発明は、基質がアスコルビ
ン酸塩のような還元体に感受性である酵素／基質反応を
伴う試験系に用いることもできる。本発明の薬剤は、水
不溶性セリウム（IV）化合物を包含する。
好ましい実施例の詳細な説明 レドックス反応を用いた多くの試験系が、アスコルビ
ン酸の存在による悪影響を受ける。本発明は、水不溶性
セリウムIV化合物の使用に関する。硝酸セリウム、硫酸
セリウム、硝酸アンモニウムセリウム（CAN）、硝酸ト
リエチルアンモニウムセリウム（CTEN）等のような可溶
性セリウム化合物に比して、水酸化セリウム、酸化セリ
ウム、フッ化セリウム、ヨウ素酸セリウム、トリス（ト
リニトラトセリウム）パラペルイオデート（TNCP）、ビ
ス（トリニトラトセリウム）クロメート（BTCC）、セリ
ウムアセチルアセトナート、セリウムトリフルオロアセ
チルアセトナート、及びピリジニウムヘキサクロロセレ
ートのような不溶性セリウム化合物は、アスコルビン酸
妨害の克服に有用である。本発明の化合物は、任意の水
不溶性セリウムIV化合物であり得る。スラリー形態でこ
のような水不溶性セリウムIV化合物の濃度は、一般的
に、約５〜約50mM（ミリモル）、特に約７〜約37mMの範
囲である。濃度が5mMより低い場合は一般的に有効でな
く、一方、約50mMを上回る濃度の場合は有効ではあるが
しかし利益増大をもたらさない傾向がある。
ン酸の存在による悪影響を受ける。本発明は、水不溶性
セリウムIV化合物の使用に関する。硝酸セリウム、硫酸
セリウム、硝酸アンモニウムセリウム（CAN）、硝酸ト
リエチルアンモニウムセリウム（CTEN）等のような可溶
性セリウム化合物に比して、水酸化セリウム、酸化セリ
ウム、フッ化セリウム、ヨウ素酸セリウム、トリス（ト
リニトラトセリウム）パラペルイオデート（TNCP）、ビ
ス（トリニトラトセリウム）クロメート（BTCC）、セリ
ウムアセチルアセトナート、セリウムトリフルオロアセ
チルアセトナート、及びピリジニウムヘキサクロロセレ
ートのような不溶性セリウム化合物は、アスコルビン酸
妨害の克服に有用である。本発明の化合物は、任意の水
不溶性セリウムIV化合物であり得る。スラリー形態でこ
のような水不溶性セリウムIV化合物の濃度は、一般的
に、約５〜約50mM（ミリモル）、特に約７〜約37mMの範
囲である。濃度が5mMより低い場合は一般的に有効でな
く、一方、約50mMを上回る濃度の場合は有効ではあるが
しかし利益増大をもたらさない傾向がある。
本発明の化合物はアスコルビン酸塩を選択的に酸化
し、それによってアスコルビン酸妨害を除去する。本発
明のセリウムIV酸化体は特異的であって、慣用レドック
ス指示薬系存在下では、通常、いかなる発色をも生じな
い。
し、それによってアスコルビン酸妨害を除去する。本発
明のセリウムIV酸化体は特異的であって、慣用レドック
ス指示薬系存在下では、通常、いかなる発色をも生じな
い。
例えば、実施例に示される化合物TNCPは、10秒間の混
合時間以内に、試験試料中に存在する250ミリグラム／
デシリットル（mg/dl）までのアスコルビン酸のアスコ
ルビン酸妨害を除去し得る。アスコルビン酸塩妨害の迅
速且つ有効な除去により、オキシダーゼ／ペルオキシダ
ーゼ結合反応及びレドックス指示薬系を用いる大半の試
験の精度が改良される。
合時間以内に、試験試料中に存在する250ミリグラム／
デシリットル（mg/dl）までのアスコルビン酸のアスコ
ルビン酸妨害を除去し得る。アスコルビン酸塩妨害の迅
速且つ有効な除去により、オキシダーゼ／ペルオキシダ
ーゼ結合反応及びレドックス指示薬系を用いる大半の試
験の精度が改良される。
本発明のセリウムIV酸化体は、pH依存性でない。それ
らを容易に調製し、過具上で容易に含浸又は固定して
不均質試験系を生成し得る。
らを容易に調製し、過具上で容易に含浸又は固定して
不均質試験系を生成し得る。
実施例 I.水不溶性セリウムIV化合物（１）及び（２）、並びに
水溶性セリウム化合物（３）の合成 セリウム（IV）酸化体を、以下の操作により調製し
た： （１）トリス（トリニトラトセリウム）パラペルイオデ
ート（TNCP） ［（NO3）3Ce］3H2IO6 過ヨウ素酸カリウム（4.6gm、20mmol）を200mlの加温
脱イオン水に溶解した。その溶液をわずかに放冷した
後、30mlの脱イオン水に溶解した硝酸アンモニウムセリ
ウム（32.9gm、60mmol）の溶液を５分間に亙って滴下添
加した。次いで、その結果生じた反応混合液を室温で３
時間撹拌した。レモン色の固体が分離したが、これを
過し、脱イオン水で２回洗浄し、100mlの脱イオン水中
に懸濁し、凍結乾燥して、10.8gm（グラム）の黄色固体
を得た（収率48％）。このようにして調製した物質は、
水溶液中により容易に再懸濁し得る。
水溶性セリウム化合物（３）の合成 セリウム（IV）酸化体を、以下の操作により調製し
た： （１）トリス（トリニトラトセリウム）パラペルイオデ
ート（TNCP） ［（NO3）3Ce］3H2IO6 過ヨウ素酸カリウム（4.6gm、20mmol）を200mlの加温
脱イオン水に溶解した。その溶液をわずかに放冷した
後、30mlの脱イオン水に溶解した硝酸アンモニウムセリ
ウム（32.9gm、60mmol）の溶液を５分間に亙って滴下添
加した。次いで、その結果生じた反応混合液を室温で３
時間撹拌した。レモン色の固体が分離したが、これを
過し、脱イオン水で２回洗浄し、100mlの脱イオン水中
に懸濁し、凍結乾燥して、10.8gm（グラム）の黄色固体
を得た（収率48％）。このようにして調製した物質は、
水溶液中により容易に再懸濁し得る。
（２）ビス（トリニトラトセリウム）クロメート（BTC
C） ［（NO3）3Ce］2CrO4 重クロム酸カリウム（11.8gm、40mmol）を200mlの脱
イオン水に溶解し、つぎに、60mlの脱イオン水に溶解し
た硝酸アンモニウムセリウム（21.9gm、40mmol）の溶液
を10分間に亙って滴下添加した。直ちに、オレンジ色の
固体が分離した。室温で２時間撹拌後、その反応混合液
を過し、脱イオン水で３回洗浄した。つぎにその固体
を50mlの脱イオン水に再懸濁し、凍結乾燥して、14.3gm
のオレンジ色の固体を得た（収率92％）。
C） ［（NO3）3Ce］2CrO4 重クロム酸カリウム（11.8gm、40mmol）を200mlの脱
イオン水に溶解し、つぎに、60mlの脱イオン水に溶解し
た硝酸アンモニウムセリウム（21.9gm、40mmol）の溶液
を10分間に亙って滴下添加した。直ちに、オレンジ色の
固体が分離した。室温で２時間撹拌後、その反応混合液
を過し、脱イオン水で３回洗浄した。つぎにその固体
を50mlの脱イオン水に再懸濁し、凍結乾燥して、14.3gm
のオレンジ色の固体を得た（収率92％）。
（３）硝酸トリエチルアンモニウムセリウム（CTEN） Ce（Et3NH）２（NO3）６ 水酸化セリウム（10.4gm、50mmol）を加熱しながら35
mlの硝酸に溶解した。その溶液をわずかに放冷し、トリ
エチルアミン（20.9ml、150mmol）を約５分間に亙って
滴下添加した。その結果生じた反応混合液を室温で３時
間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。その結果生じたオ
レンジ色の沈澱物を過し、脱イオン水で素速く洗浄
し、熱水から再結晶化して、4gmのオレンジ色の固体を
得た（融点135℃、収率11％）。
mlの硝酸に溶解した。その溶液をわずかに放冷し、トリ
エチルアミン（20.9ml、150mmol）を約５分間に亙って
滴下添加した。その結果生じた反応混合液を室温で３時
間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。その結果生じたオ
レンジ色の沈澱物を過し、脱イオン水で素速く洗浄
し、熱水から再結晶化して、4gmのオレンジ色の固体を
得た（融点135℃、収率11％）。
II.アスコルビン酸塩妨害を防止するための水不溶性セ
リウムIV化合物の使用 ２つの浸漬溶液中にWhatman 54紙を含浸することによ
り、低範囲グルコースパッドを作製した。第一の浸漬液
は１−メトキシ−２−プロパノールに溶解した100mM
（ミリモル）テトラメチルベンジジン（TMB）及び0.5％
エアゾールOT（Aerosol OT）から成っており、第二の浸
漬液は、0.2Mスルホン酸モルフォリノエタン（緩衝液と
してナトリウム塩（pH6.0））に溶解した250単位/mlのS
igma VII型グルコースオキシダーゼ、500単位/VIIのペ
ルオキシダーゼ、２％ポリビニルピロリドン（PVP）Ｋ
−60、及び0.01％FD＆Ｃイエロー＃５から成っている。
リウムIV化合物の使用 ２つの浸漬溶液中にWhatman 54紙を含浸することによ
り、低範囲グルコースパッドを作製した。第一の浸漬液
は１−メトキシ−２−プロパノールに溶解した100mM
（ミリモル）テトラメチルベンジジン（TMB）及び0.5％
エアゾールOT（Aerosol OT）から成っており、第二の浸
漬液は、0.2Mスルホン酸モルフォリノエタン（緩衝液と
してナトリウム塩（pH6.0））に溶解した250単位/mlのS
igma VII型グルコースオキシダーゼ、500単位/VIIのペ
ルオキシダーゼ、２％ポリビニルピロリドン（PVP）Ｋ
−60、及び0.01％FD＆Ｃイエロー＃５から成っている。
表Ｉは、セリウム酸化体がアスコルビン酸掃去剤とし
ていかに働いたかについての結果を示す。酸化体を用い
ない場合に比して、酸化体が存在する場合はパッド反応
性の顕著な改良が観察された。
ていかに働いたかについての結果を示す。酸化体を用い
ない場合に比して、酸化体が存在する場合はパッド反応
性の顕著な改良が観察された。
比較として、表IIはある種の水溶性セリウム酸化体の
結果を示す。いかなるグルコース又はアスコルビン酸も
存在しない場合には、これらの可溶性セリウム酸化体は
偽陽性の結果をもたらすと考えられる。
結果を示す。いかなるグルコース又はアスコルビン酸も
存在しない場合には、これらの可溶性セリウム酸化体は
偽陽性の結果をもたらすと考えられる。
反応率測定値は、十分に公知のKubelka−Munkの等式
［Gustav Kortum,“Reflectance Spectroscopy",pp.106
−111,Springer Verlag,NY（1969）参照］の簡易形態を
用いて評価した:K/S＝（１−Ｒ）2/2R（式中、Ｒは試験
具からの反射率であり、Ｋは定数であり、Ｓは特定の反
射媒質の光の散乱係数である）。
［Gustav Kortum,“Reflectance Spectroscopy",pp.106
−111,Springer Verlag,NY（1969）参照］の簡易形態を
用いて評価した:K/S＝（１−Ｒ）2/2R（式中、Ｒは試験
具からの反射率であり、Ｋは定数であり、Ｓは特定の反
射媒質の光の散乱係数である）。
フィルタープランジャー及びポリプロピレン試験管か
ら成る試験用具を開発した。慣用試験試薬系をセリウム
IV酸化体とともに試験管に入れる。フィルタープランジ
ャーを試験管内に押し込んで溶液から固体セリウム酸化
体を分離し、それによって、不溶性セリウムIV酸化体に
よる妨害を伴なわずに試験系の分析ができる。
ら成る試験用具を開発した。慣用試験試薬系をセリウム
IV酸化体とともに試験管に入れる。フィルタープランジ
ャーを試験管内に押し込んで溶液から固体セリウム酸化
体を分離し、それによって、不溶性セリウムIV酸化体に
よる妨害を伴なわずに試験系の分析ができる。
実験は、以下の通りに実施した：水に溶解した0.2Mト
リス（トリニトラトセリウム）パラペルイオデート懸濁
液100μ（マイクロリットル）を含入するポリプロピ
レン試験管に、100mg/dlのグリコース及び100mg/dlのア
スコルビン酸を含む0.1M燐酸塩（pH7）1mlを加えた。そ
の懸濁液を５秒間混合し、つぎにフィルタープランジャ
ーを押し込んだ。50μのアリコートをピペットで移
し、0.1M燐酸塩（pH7）溶液で500μに希釈した。次い
で、７μをピペットで低範囲グルコースパッド上に移
し、Seralyzer 反射光度計を用いて600nm（ナノメー
タ）の波長で反射率を測定した。60秒反応でのK/Sを記
録した。図は、０、30、50、65、80、90及び120mg/dlの
グルコースを含む溶液を用いた場合の標準曲線の結果を
示す。
リス（トリニトラトセリウム）パラペルイオデート懸濁
液100μ（マイクロリットル）を含入するポリプロピ
レン試験管に、100mg/dlのグリコース及び100mg/dlのア
スコルビン酸を含む0.1M燐酸塩（pH7）1mlを加えた。そ
の懸濁液を５秒間混合し、つぎにフィルタープランジャ
ーを押し込んだ。50μのアリコートをピペットで移
し、0.1M燐酸塩（pH7）溶液で500μに希釈した。次い
で、７μをピペットで低範囲グルコースパッド上に移
し、Seralyzer 反射光度計を用いて600nm（ナノメー
タ）の波長で反射率を測定した。60秒反応でのK/Sを記
録した。図は、０、30、50、65、80、90及び120mg/dlの
グルコースを含む溶液を用いた場合の標準曲線の結果を
示す。
III.液体フォーマットにおけるTNCP（トリス（トリニト
ラトセリウム）パラペルイオデート）の性能 酸化体TNCPを、アスコルビン酸掃去剤としてのその反
応性に関して液体試験でスクリーニングした。用いた全
操作を以下に示す： １）12×75mm試験管中で、酸化体を緩衝液と混合した。
ラトセリウム）パラペルイオデート）の性能 酸化体TNCPを、アスコルビン酸掃去剤としてのその反
応性に関して液体試験でスクリーニングした。用いた全
操作を以下に示す： １）12×75mm試験管中で、酸化体を緩衝液と混合した。
２）グルコース及びアスコルビン酸溶液を加え、その結
果生じた物質を約10秒間混合した。
果生じた物質を約10秒間混合した。
３）緩衝液MES（４−モルホリンエタンスルホン酸）（p
H6）に溶解したそれぞれ100mM、300単位/ml、及び500単
位/mlの溶液に含浸したテトラメチルベンジジン（TM
B）、グルコースオキシダーゼ、及びペルオキシダーゼ
を含むグルコースパッド（Whatman 54紙）をその混合液
中に含浸し、発色率を記録した。
H6）に溶解したそれぞれ100mM、300単位/ml、及び500単
位/mlの溶液に含浸したテトラメチルベンジジン（TM
B）、グルコースオキシダーゼ、及びペルオキシダーゼ
を含むグルコースパッド（Whatman 54紙）をその混合液
中に含浸し、発色率を記録した。
４）対照実験を行なったが、この場合、酸化体又はグル
コースあるいはアスコルビン酸は存在しなかった。
コースあるいはアスコルビン酸は存在しなかった。
したがって、前述から、本発明は本発明の全目的を達
成するのに、並びにアスコルビン酸により妨害されるレ
ドックス反応を用いた試験系によるその他の多数の利益
を得るのに十分適合していることが判かる。酸化体系は
非常に迅速で且つ有効である。例えば、TNCPは、10秒間
の混合時間内に試験試料中に存在する250mg/dlまでのア
スコルビン酸の妨害を除去し得る。つぎに、酸化体系は
特異的である。TNCP及びBTCCのような水不溶性酸化体
は、グルコースが存在しない場合は、指示薬テトラメチ
ルベンジジンと反応して発色することはない。CAN及びC
TENのようなより水溶性のセリウム酸化体は、グルコー
スの非存在下では10％未満の発色を示す。
成するのに、並びにアスコルビン酸により妨害されるレ
ドックス反応を用いた試験系によるその他の多数の利益
を得るのに十分適合していることが判かる。酸化体系は
非常に迅速で且つ有効である。例えば、TNCPは、10秒間
の混合時間内に試験試料中に存在する250mg/dlまでのア
スコルビン酸の妨害を除去し得る。つぎに、酸化体系は
特異的である。TNCP及びBTCCのような水不溶性酸化体
は、グルコースが存在しない場合は、指示薬テトラメチ
ルベンジジンと反応して発色することはない。CAN及びC
TENのようなより水溶性のセリウム酸化体は、グルコー
スの非存在下では10％未満の発色を示す。
本発明のさらなる利点は、アスコルビン酸塩妨害を有
効に除去すると、試験溶液中のグルコース測定のための
精度が改良されるという事実である。さらに、本発明の
酸化体系はpH依存性でない。さらにまた、酸化体を容易
に調製し、不均質試験系のための過用具上に容易に含
浸し、又は固定化し得る。
効に除去すると、試験溶液中のグルコース測定のための
精度が改良されるという事実である。さらに、本発明の
酸化体系はpH依存性でない。さらにまた、酸化体を容易
に調製し、不均質試験系のための過用具上に容易に含
浸し、又は固定化し得る。
明らかに、前述と同様の本発明のその他の多数の改良
及び変法は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく
実施し得るので、したがって、添付の特許請求の範囲で
示されるような制限が課せられるだけである。
及び変法は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく
実施し得るので、したがって、添付の特許請求の範囲で
示されるような制限が課せられるだけである。
図は、異った一定のグルコース濃度を有する溶液の、グ
ルコース濃度とK/S値の間の関係を示す標準曲線であ
る。
ルコース濃度とK/S値の間の関係を示す標準曲線であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平４−504504（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12Q 1/26 C12Q 1/28 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (2)
- 【請求項１】試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害を実
質的に除去するための方法であって、試薬系に下記より
選ばれる水不溶性セリウムIV化合物を添加することを特
徴とする方法。 （ａ）トリス（トリニトラトセリウム）パラペルイオデ
ート、 （ｂ）ビス（トリニトラセリウム）クロメート、 （ｃ）フッ化セリウム、 （ｄ）水酸化セリウム、及び （ｅ）ヨウ素酸セリウム - 【請求項２】試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害を実
質的に除去するための薬剤であって、下記より選ばれる
水不溶性セリウムIV化合物を含むことを特徴とする薬
剤。 （ａ）トリス（トリニトラトセリウム）パラペルイオデ
ート、 （ｂ）ビス（トリニトラセリウム）クロメート、 （ｃ）フッ化セリウム、 （ｄ）水酸化セリウム、及び （ｅ）ヨウ素酸セリウム
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/371,253 US4954451A (en) | 1989-06-26 | 1989-06-26 | Agent for diminishing ascorbate interference in reagent systems and method relating thereto |
| US371253 | 1989-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0330697A JPH0330697A (ja) | 1991-02-08 |
| JP2876069B2 true JP2876069B2 (ja) | 1999-03-31 |
Family
ID=23463168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2164350A Expired - Lifetime JP2876069B2 (ja) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | 試薬系におけるアスコルビン酸塩妨害の減少のための薬剤及びそれに関連する方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954451A (ja) |
| JP (1) | JP2876069B2 (ja) |
| DE (1) | DE4019904A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5079140A (en) * | 1989-04-13 | 1992-01-07 | Miles Inc. | Agent for reducing ascorbic acid interference in liquid or dry phase assay systems and method relating thereto |
| DE69016870T2 (de) * | 1989-08-04 | 1995-07-20 | Kyowa Medex Co Ltd | Verfahren und Satz zur Bestimmung von Bestandteilen. |
| JPH05209878A (ja) * | 1992-01-30 | 1993-08-20 | Eiken Chem Co Ltd | 過酸化活性物質測定用組成物及びそれを用いた試験片 |
| JPH06148168A (ja) * | 1992-11-09 | 1994-05-27 | Kyoto Daiichi Kagaku:Kk | 過酸化活性物質検出用組成物 |
| US6352835B1 (en) | 1998-11-17 | 2002-03-05 | Kyoto Daiichi Kagaku Co. Ltd. | Method of measuring substance in sample using a redox reaction |
| JPWO2002027331A1 (ja) * | 2000-09-28 | 2004-02-05 | アークレイ株式会社 | 酸化還元反応を用いた測定方法 |
| DE60325727D1 (de) * | 2002-06-07 | 2009-02-26 | Arkray Inc | Testverfahren mit einer oxidations-/reduktionsreaktion mit formazan |
| EP1515144B2 (en) * | 2002-06-14 | 2013-04-24 | ARKRAY, Inc. | Method of assay with sulfonic acid compound and nitro compound |
| CN1668760B (zh) * | 2002-07-17 | 2012-11-07 | 爱科来株式会社 | 使用磺酸化合物或十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸锂降解蛋白质的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3411887A (en) * | 1964-06-15 | 1968-11-19 | Miles Lab | Diagnostic composition |
| US4288541A (en) * | 1979-10-15 | 1981-09-08 | Miles Laboratories, Inc. | Ascorbate resistant composition, test device and method for detecting a component in a liquid test sample |
| DE3012368C2 (de) * | 1980-03-29 | 1982-04-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren und diagnostische Mittel zum Nachweis von Redox-Reaktionen |
| US4310626A (en) * | 1980-06-02 | 1982-01-12 | Miles Laboratories, Inc. | Interference-resistant composition, device and method for determining a peroxidatively active substance in a test sample |
| US4587220A (en) * | 1983-03-28 | 1986-05-06 | Miles Laboratories, Inc. | Ascorbate interference-resistant composition, device and method for the determination of peroxidatively active substances |
| US4755472A (en) * | 1986-01-16 | 1988-07-05 | Miles Inc. | Stable composition for the determination of peroxidatively active substances |
| US5079140A (en) * | 1989-04-13 | 1992-01-07 | Miles Inc. | Agent for reducing ascorbic acid interference in liquid or dry phase assay systems and method relating thereto |
| WO1990012113A1 (en) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Enzymatics, Inc. | The use of fluid insoluble oxidizing agents to eliminate interfering substances in oxidation-reduction measuring systems |
-
1989
- 1989-06-26 US US07/371,253 patent/US4954451A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-22 DE DE4019904A patent/DE4019904A1/de not_active Withdrawn
- 1990-06-25 JP JP2164350A patent/JP2876069B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4019904A1 (de) | 1991-01-03 |
| US4954451A (en) | 1990-09-04 |
| JPH0330697A (ja) | 1991-02-08 |
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