JP2852467B2 - コカイン受容体結合性リガント - Google Patents
コカイン受容体結合性リガントInfo
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- JP2852467B2 JP2852467B2 JP5509307A JP50930793A JP2852467B2 JP 2852467 B2 JP2852467 B2 JP 2852467B2 JP 5509307 A JP5509307 A JP 5509307A JP 50930793 A JP50930793 A JP 50930793A JP 2852467 B2 JP2852467 B2 JP 2852467B2
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- Japan
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- sub
- alkyl
- mmol
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- carboxylic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K51/0448—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil tropane or nortropane groups, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、脳の中のコカイン受容体（receptor）と他
の受容体のための一群の結合性リガンド（ligand）に関
する。具体的には、一群の新規な化合物が高い結合の特
異性と活性を示し、それらは放射線で標識された形で、
生化学的分析や画像技術のために、これらの受容体に結
合するのに用いられる。
の受容体のための一群の結合性リガンド（ligand）に関
する。具体的には、一群の新規な化合物が高い結合の特
異性と活性を示し、それらは放射線で標識された形で、
生化学的分析や画像技術のために、これらの受容体に結
合するのに用いられる。
背景技術 本願は、米国特許出願第07/564,755および1991年８月
９日出願の米国PCT出願PCT/US91/05553に基づいて優先
権を主張し、両出願は引用により本願に包含されてい
る。米国出願第07/564,755において、脳中のコカイン受
容体および他の神経伝達物質受容体に対して特に高い特
異性と親和性を示す次式の化合物の一群が開示されてい
る： ただし破線は場合によっては存在する化学結合を表わ
し、２および３位の置換基はいずれの位置にあってもよ
く； ヨウ素置換基がオルト、メタ、パラ位またはそれらの
複数位で置換していてもよく； R1＝CH3，CH2CH＝CH2，(CH2)nC6H5 ｎ＝１−4; R2＝CH3，C2H5，CH3(CH2)3，(CH3)2CH，C6H5，C6H5C
H2，C6H5(CH2)2； Ｘ＝薬理学的に許容されるアニオンである。
９日出願の米国PCT出願PCT/US91/05553に基づいて優先
権を主張し、両出願は引用により本願に包含されてい
る。米国出願第07/564,755において、脳中のコカイン受
容体および他の神経伝達物質受容体に対して特に高い特
異性と親和性を示す次式の化合物の一群が開示されてい
る： ただし破線は場合によっては存在する化学結合を表わ
し、２および３位の置換基はいずれの位置にあってもよ
く； ヨウ素置換基がオルト、メタ、パラ位またはそれらの
複数位で置換していてもよく； R1＝CH3，CH2CH＝CH2，(CH2)nC6H5 ｎ＝１−4; R2＝CH3，C2H5，CH3(CH2)3，(CH3)2CH，C6H5，C6H5C
H2，C6H5(CH2)2； Ｘ＝薬理学的に許容されるアニオンである。
具体的に関心のある部位として、ドーパミントランス
ポーター部位と結びついたコカイン受容体が挙げられて
いた。
ポーター部位と結びついたコカイン受容体が挙げられて
いた。
その後、それに基づく優先権が主張され、引用により
本願に包含されている前記の米国PCT出願においては、R
1とR2の値が拡大されて、R1が炭素原子数１〜７のアル
キル、またはCH2CR3＝CR4R5（ただし、R3〜R5は、各々
独立にC1-6のアルキル）、または式C6H5(CH2)yのフェニ
ル化合物（ただし、ｙ＝１〜６）であってもよい。ま
た、このPCT出願は、セロトニントランスポーターと結
びついているコカイン受容体に対するこれらの化合物の
親和性を示し、先の出願で報告された試験管内（in vit
ro）での結合が生体内（in vivo）試験で確かめられた
ことを初めて確認している。種々の応用が、具体的に開
示されており、PETおよびSPECTスキャニングにおいて、
ヨウ素置換基または炭素基の一つのいずれかが放射性
（Ｉ−123,125または131およびC11）である前記受容体
を用い、それにより特定のコカイン受容体の存在をスキ
ャニングする方法が含まれている。このようなスキャニ
ング方法は、パーキンソン病のような身体的状態を測定
したり、脳および／または体のさまざまな部分における
特定のコカイン受容体の密度や分布を全般的に検査した
り、脳の特定の神経の変質（degeneration）の阻止また
は好転および抗うつ剤のような薬物のスクリーニングを
目的とした神経系治療の有効性を確認するために用いる
ことができる。
本願に包含されている前記の米国PCT出願においては、R
1とR2の値が拡大されて、R1が炭素原子数１〜７のアル
キル、またはCH2CR3＝CR4R5（ただし、R3〜R5は、各々
独立にC1-6のアルキル）、または式C6H5(CH2)yのフェニ
ル化合物（ただし、ｙ＝１〜６）であってもよい。ま
た、このPCT出願は、セロトニントランスポーターと結
びついているコカイン受容体に対するこれらの化合物の
親和性を示し、先の出願で報告された試験管内（in vit
ro）での結合が生体内（in vivo）試験で確かめられた
ことを初めて確認している。種々の応用が、具体的に開
示されており、PETおよびSPECTスキャニングにおいて、
ヨウ素置換基または炭素基の一つのいずれかが放射性
（Ｉ−123,125または131およびC11）である前記受容体
を用い、それにより特定のコカイン受容体の存在をスキ
ャニングする方法が含まれている。このようなスキャニ
ング方法は、パーキンソン病のような身体的状態を測定
したり、脳および／または体のさまざまな部分における
特定のコカイン受容体の密度や分布を全般的に検査した
り、脳の特定の神経の変質（degeneration）の阻止また
は好転および抗うつ剤のような薬物のスクリーニングを
目的とした神経系治療の有効性を確認するために用いる
ことができる。
本願に引用されている２つの出願の中で報告されてい
るように、これらの化合物の親和性は驚くほど高く、［
3H］WIN35,428のような従来技術による化合物と比較し
て、これらの出願による新規化合物は結合阻害に対して
極めて低いIC50値を示している。
るように、これらの化合物の親和性は驚くほど高く、［
3H］WIN35,428のような従来技術による化合物と比較し
て、これらの出願による新規化合物は結合阻害に対して
極めて低いIC50値を示している。
この型の結合の活性および特異性を示す他の化合物
は、この技術をさらに進めて、より信頼度の高いより優
れたスキャニングとより低い値を可能とするであろう。
は、この技術をさらに進めて、より信頼度の高いより優
れたスキャニングとより低い値を可能とするであろう。
発明の開示 本発明は、次式による新しい一群の化合物の発見にあ
る： 式中、 Ｙ＝CH2R3，CO2R2または R1＝水素，C1-5アルキル、 R2＝C3-8シクロアルキル，C1-4アルコキシ，C1-6アルキ
ニル，ハロゲンまたはアミン、 R3＝OH,水素，C1-6アルキル，C3-8シクロアルキル，C
1-4アルコキシ,Cl,Br,I,CN,NH2，NHC1-6アルキル，NC
1-6アルキル，OCOC1-6アルキル，OCOC1-3アルキルアリ
ール、 Ａ＝S,OまたはNH、 Ｘ＝H,C1-6アルキル，C3-8シクロアルキル，C1-4アルコ
キシ，C1-6アルキニル，ハロゲン，アミノ，アシルアミ
ド，そして Ｚ＝H,I,Br,Cl,F,CN,CF3，NO2，N3，OR1，CO2NH2，CO2R
1，C1-6アルキル，NR4R5，NHCOR5，NHCO2R6 （ただし、R4〜R6は、各々C1-6アルキルである）。
る： 式中、 Ｙ＝CH2R3，CO2R2または R1＝水素，C1-5アルキル、 R2＝C3-8シクロアルキル，C1-4アルコキシ，C1-6アルキ
ニル，ハロゲンまたはアミン、 R3＝OH,水素，C1-6アルキル，C3-8シクロアルキル，C
1-4アルコキシ,Cl,Br,I,CN,NH2，NHC1-6アルキル，NC
1-6アルキル，OCOC1-6アルキル，OCOC1-3アルキルアリ
ール、 Ａ＝S,OまたはNH、 Ｘ＝H,C1-6アルキル，C3-8シクロアルキル，C1-4アルコ
キシ，C1-6アルキニル，ハロゲン，アミノ，アシルアミ
ド，そして Ｚ＝H,I,Br,Cl,F,CN,CF3，NO2，N3，OR1，CO2NH2，CO2R
1，C1-6アルキル，NR4R5，NHCOR5，NHCO2R6 （ただし、R4〜R6は、各々C1-6アルキルである）。
これらの化合物は、［3H］WIN35,428結合の阻害から
考えても、セロトニントランスポーター部位への受容体
だけでなくドーパミントランスポーター部位への受容体
に対しても高い結合親和性を通常示す。直ちに明らかな
ことは、この新規な群の或る化合物は、ヨウ素置換基を
有し、それ故、本願に引用の前記出願中に示された合成
スキームに従い、放射性ヨウ素で置換することによっ
て、容易に放射性にすることができる。放射性ヨウ素が
提供されない状況であれば、放射性の炭素の少くとも一
つ、例えば［11C］を選択的に用いることによって、該
化合物を放射性にすることができる。
考えても、セロトニントランスポーター部位への受容体
だけでなくドーパミントランスポーター部位への受容体
に対しても高い結合親和性を通常示す。直ちに明らかな
ことは、この新規な群の或る化合物は、ヨウ素置換基を
有し、それ故、本願に引用の前記出願中に示された合成
スキームに従い、放射性ヨウ素で置換することによっ
て、容易に放射性にすることができる。放射性ヨウ素が
提供されない状況であれば、放射性の炭素の少くとも一
つ、例えば［11C］を選択的に用いることによって、該
化合物を放射性にすることができる。
発明を実施するための最良の形態 本発明の化合物は、２件の親出願に記載されている合
成方法に従って、調製することができる。さらに、具体
的な合成のルートと例をここに示す。
成方法に従って、調製することができる。さらに、具体
的な合成のルートと例をここに示す。
３β−［３′−ヨード−４′−アミノフェニル］トロパ
ン−２β−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（1a） ３β−［４′−アミノフェニル］トロパン−２β−カ
ルボン酸メチルエステル（300mg,1.094mmol）の氷酢酸
（15mL）溶液に、ICI（195mg,1.201mmol）を窒素下、室
温で３時間かけて滴下した。溶剤除去後、残渣を水で稀
釈し、次いで濃いアンモニア溶液でpHを塩基性に調整し
た。その混合物を、水とブラインで洗浄したCHCl3で抽
出した。MgSO4の上で乾燥後、溶剤を蒸発させ、油状生
成物を得た。それを、フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン−エーテル,4:1）により精製した。集められ
た画分をHCl/エーテルでHCl塩に変えて、３β−［３′
−ヨード−４′−アミノフェニル］トロパン−２β−カ
ルボン酸メチルエステル二塩酸塩（1a）140mg（29％）
を得た:mp170−173℃；［α］25−90.9°（c 0.055,MeO
H），1H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.65（m,3）,2.09（m,
2）,2.2（s,3,NCH3）,2.45（m,1）,2.75（m,1,H−２）,
2.8（m,1,H−３）,3.33（m,1,H−５）,3.45（m,4,H−1,
OCH3）,3.95（m,2,NH2）,6.65（d,1,J＝8.7,ArH,7.05
（dd,1,j＝8.7,J＝1.5,ArH）,7.42（d,J＝1.5,1,ArH） 分析 C16H21IN2O2・2HCl・H2Oとしての計算値:C,39.1
2;H,5.13;N,5.70,実測値:C,39.12;H,5.16;N,5.63 ３β−［３′−ヨード−４′−アジドフェニル］トロパ
ン−２β−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（1b） ３β−［３′−ヨード−４′−アミノフェニル］トロ
パン−２β−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（1a）
（90mg,0.1902mmol）のAcOH（3M）1mLの溶液に、NaNO2
（17.3mg,0.2661mmol/H2O 0.5mL）水溶液を０℃で添加
した。その温度で30分後に、H2O 0.5mL中のNaN3（19mg,
0.2754mmol）を、反応混合物に滴下し、０℃で30分間攪
拌し、さらに室温で30分間攪拌した。蒸発により溶剤を
全て取り除いた後、残渣をCHCl3に溶解し、H2Oで洗浄し
た。有機層をMgSO4の上で乾燥し、濃縮し、油状物を得
て、それをHCl塩に転化し、３β−［３′−ヨード−
４′−アジドフェニル］トロパン−２β−カルボン酸メ
チルエステル塩酸塩（1b）64mg（72.7％）を帯黄色の固
体として得た:mp140−143℃；［α］25−97.4°（c 0.1
15）,MeOh）；1H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.51−1.73
（m,3）,2.07−2.16（m,2）,2.19（s,3,NCH3）,2.47
（m,1）,2.80−2.93（m,2）,3.32（m,1,H−５）,3.51
（s,3,OCH3）,3.54（m,1,H−１）,7.01（d,1,J−7.7,Ar
H）,7.28（dd,1,J＝7.77,J＝1,ArH）,7.60（d,1,J＝1,A
rH） 分析 C16H19IN4O2・HCl・H2Oとしての計算値:C,39.98;
H,4.61;N,11.65,実測値:C,39.96 関連した化合物の別の合成法は当業者にとって明らか
であろう。付加的なスキームを以下に示す。
ン−２β−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（1a） ３β−［４′−アミノフェニル］トロパン−２β−カ
ルボン酸メチルエステル（300mg,1.094mmol）の氷酢酸
（15mL）溶液に、ICI（195mg,1.201mmol）を窒素下、室
温で３時間かけて滴下した。溶剤除去後、残渣を水で稀
釈し、次いで濃いアンモニア溶液でpHを塩基性に調整し
た。その混合物を、水とブラインで洗浄したCHCl3で抽
出した。MgSO4の上で乾燥後、溶剤を蒸発させ、油状生
成物を得た。それを、フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン−エーテル,4:1）により精製した。集められ
た画分をHCl/エーテルでHCl塩に変えて、３β−［３′
−ヨード−４′−アミノフェニル］トロパン−２β−カ
ルボン酸メチルエステル二塩酸塩（1a）140mg（29％）
を得た:mp170−173℃；［α］25−90.9°（c 0.055,MeO
H），1H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.65（m,3）,2.09（m,
2）,2.2（s,3,NCH3）,2.45（m,1）,2.75（m,1,H−２）,
2.8（m,1,H−３）,3.33（m,1,H−５）,3.45（m,4,H−1,
OCH3）,3.95（m,2,NH2）,6.65（d,1,J＝8.7,ArH,7.05
（dd,1,j＝8.7,J＝1.5,ArH）,7.42（d,J＝1.5,1,ArH） 分析 C16H21IN2O2・2HCl・H2Oとしての計算値:C,39.1
2;H,5.13;N,5.70,実測値:C,39.12;H,5.16;N,5.63 ３β−［３′−ヨード−４′−アジドフェニル］トロパ
ン−２β−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（1b） ３β−［３′−ヨード−４′−アミノフェニル］トロ
パン−２β−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（1a）
（90mg,0.1902mmol）のAcOH（3M）1mLの溶液に、NaNO2
（17.3mg,0.2661mmol/H2O 0.5mL）水溶液を０℃で添加
した。その温度で30分後に、H2O 0.5mL中のNaN3（19mg,
0.2754mmol）を、反応混合物に滴下し、０℃で30分間攪
拌し、さらに室温で30分間攪拌した。蒸発により溶剤を
全て取り除いた後、残渣をCHCl3に溶解し、H2Oで洗浄し
た。有機層をMgSO4の上で乾燥し、濃縮し、油状物を得
て、それをHCl塩に転化し、３β−［３′−ヨード−
４′−アジドフェニル］トロパン−２β−カルボン酸メ
チルエステル塩酸塩（1b）64mg（72.7％）を帯黄色の固
体として得た:mp140−143℃；［α］25−97.4°（c 0.1
15）,MeOh）；1H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.51−1.73
（m,3）,2.07−2.16（m,2）,2.19（s,3,NCH3）,2.47
（m,1）,2.80−2.93（m,2）,3.32（m,1,H−５）,3.51
（s,3,OCH3）,3.54（m,1,H−１）,7.01（d,1,J−7.7,Ar
H）,7.28（dd,1,J＝7.77,J＝1,ArH）,7.60（d,1,J＝1,A
rH） 分析 C16H19IN4O2・HCl・H2Oとしての計算値:C,39.98;
H,4.61;N,11.65,実測値:C,39.96 関連した化合物の別の合成法は当業者にとって明らか
であろう。付加的なスキームを以下に示す。
合成 ３β−（４−アミノフェニル）トロパン−２β−カル
ボン酸メチルエステル（1）を適当なハロゲンで処理す
ると2を生成する。2をジアゾ化した後にアジ化ナトリウ
ムを付加することによって、それの３−ハロ−４−アジ
ド類似体3が得られる（スキーム１）。
ボン酸メチルエステル（1）を適当なハロゲンで処理す
ると2を生成する。2をジアゾ化した後にアジ化ナトリウ
ムを付加することによって、それの３−ハロ−４−アジ
ド類似体3が得られる（スキーム１）。
無水エクゴニンメチルエステル（4）を適当なアシル
アミドオキシムで縮合するとそれのオキシジアゾール5
を生成する。適当なアリールリチウムを5に付加するこ
とによって、それのコカイン類似体6が得られる。適当
なアリールマグネシウムハライドを4に付加することに
より、それの類似体7が得られる（スキーム２）。
アミドオキシムで縮合するとそれのオキシジアゾール5
を生成する。適当なアリールリチウムを5に付加するこ
とによって、それのコカイン類似体6が得られる。適当
なアリールマグネシウムハライドを4に付加することに
より、それの類似体7が得られる（スキーム２）。
8の加水分解によってその酸9が得られる。ジボランで
9を還元して、10が得られる。塩化チオニル、次いで適
当なアミンで9を処理することにより、11が得られる。
ハロゲン化チオニルまたはアシル化剤で10を処理するこ
とにより、それぞれ12および13が得られる（スキーム
３）。
9を還元して、10が得られる。塩化チオニル、次いで適
当なアミンで9を処理することにより、11が得られる。
ハロゲン化チオニルまたはアシル化剤で10を処理するこ
とにより、それぞれ12および13が得られる（スキーム
３）。
実験 ２−［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル］−８−メチル−８−アゾビシクロ［3.2.1］オクト
−２−エン（5,R＝CH3） 窒素下でTHF（50mL）に懸濁されたアセトアミドオキ
シム（500mg,6.75mmol）が、NaH（132mg,5.5mmol,オイ
ル分散液中）と共に60℃で１時間加熱された。無水エク
ゴニンメチルエステル（2.76mmol）とモレキュラーシー
ブ４Å（2g）を添加し、反応混合物を還流下で３時間加
熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で
除去した。残渣を、シリカゲルカラムでクロマトグラフ
にかけ、CHCl3−CH3OH（95:5）で溶離し、遊離塩基を得
た。
ル］−８−メチル−８−アゾビシクロ［3.2.1］オクト
−２−エン（5,R＝CH3） 窒素下でTHF（50mL）に懸濁されたアセトアミドオキ
シム（500mg,6.75mmol）が、NaH（132mg,5.5mmol,オイ
ル分散液中）と共に60℃で１時間加熱された。無水エク
ゴニンメチルエステル（2.76mmol）とモレキュラーシー
ブ４Å（2g）を添加し、反応混合物を還流下で３時間加
熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で
除去した。残渣を、シリカゲルカラムでクロマトグラフ
にかけ、CHCl3−CH3OH（95:5）で溶離し、遊離塩基を得
た。
３β−フェニル−２β−（1,2,4−オキサジアゾニル−
５−メチル−３−イル）−トロパン（6,R＝CH3,X＝Ｈ） ゴムの隔膜と窒素導入口をもち、絶乾された丸底フラ
スコに、脱水したTHF（25mL）とオキサジアゾール（5,R
＝CH3）（261mg,1.27mmol）を入れた。反応容器を−78
℃に冷却後フェニルリチウム（0.636mL,1.27mmol）の2M
Et2O溶液を加えた。反応混合物は、暗黄色を呈した。
さらに、２時間攪拌後、ブライン（10mL）を添加した。
該混合物はクロロホルム（45mL×３）で抽出され、有機
層は合体された後、乾燥（MgSO4）され、減圧下で濃縮
されて、黄色固体を生成した。ヘキサンからの再結晶化
により、純粋な生成物53mg（39％）を白色結晶として得
た:mp124−125℃；［α］D＋32.1°（c 0.14,MeOH）；1
H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.55−1.84（m,2）,1.88−1.9
8（m,2）,1.99−2.18（m,1）,2.24（s,3）,2.33（s,
3）,2.47−2.58（m,1）,3.31−3.37（t,1,J＝7.0Hz）,
3.56−3.62（t,1,J＝5.7Hz）,3.69−3.79（ABq,1,J＝1
6.1,8.0Hz）,4.16−4.22（t,1,J＝7.5Hz）,7.05−7.14
（m,5） 分析 C17H21N3Oとしての計算値:C,H,N ３β−（３−ブロモ−４−アミノフェニル）トロパンカ
ルボン酸メチルエステル（3,X＝Br） N,N−ジメチルホルムアミド（2.5mL）の入っている丸
底フラスコに、３β−（４−アミノフェニル）トロパン
カルボン酸メチルエステル（100mg,0.365mmol）とＮ−
ブロモスクシンイミド（64.5mg,0.365mmol）を窒素気流
中常温で添加した。得られた溶液は、直ちに濃赤色を呈
した。さらに2.5時間攪拌後、水（5mL）が添加され、得
られた粗反応混合物はクロロホルム（25mL×３）で抽出
された。集め合わせた有機抽出物は、乾燥（MgSO4）さ
れ、減圧下で濃縮されて、生成物を褐色オイルとして得
た。フラシュクロマトグラフィ（５％メタノール−クロ
ロホルム）により、精製物42mg（33％）を黄色オイルと
して得た:HCl塩のmp 194℃ dec;［α］D−87.7°（c 0.
09,MeOH），1H NMR（250MHz,DSMO）δ 2.51−2.38（m,
4）,3.39（s,3）,3.66−3.77（td,2,J＝12.5,2.9Hz）,
4.17−4.59（br s,2）,4.67（s,3）,4.69−4.96（br s,
2）,5.92（br s,2）,7.96−8.68（m,3H） 分析 C16H21BrN2O2・2HCl・2H2Oとしての計算値:C,H,N ３β−［４−ハロフェニル］トロパン−２β−カルボン
酸メチルエステルの加水分解のための一般的な手順 メチルエステル（1.0mmol）を50％ジオキサン水溶液2
0mLに溶解し、加熱還流させた。６時間後溶剤を蒸発さ
せ、その残渣を、特記しない限り、MeOH−Et2Oから結晶
化させた。
５−メチル−３−イル）−トロパン（6,R＝CH3,X＝Ｈ） ゴムの隔膜と窒素導入口をもち、絶乾された丸底フラ
スコに、脱水したTHF（25mL）とオキサジアゾール（5,R
＝CH3）（261mg,1.27mmol）を入れた。反応容器を−78
℃に冷却後フェニルリチウム（0.636mL,1.27mmol）の2M
Et2O溶液を加えた。反応混合物は、暗黄色を呈した。
さらに、２時間攪拌後、ブライン（10mL）を添加した。
該混合物はクロロホルム（45mL×３）で抽出され、有機
層は合体された後、乾燥（MgSO4）され、減圧下で濃縮
されて、黄色固体を生成した。ヘキサンからの再結晶化
により、純粋な生成物53mg（39％）を白色結晶として得
た:mp124−125℃；［α］D＋32.1°（c 0.14,MeOH）；1
H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.55−1.84（m,2）,1.88−1.9
8（m,2）,1.99−2.18（m,1）,2.24（s,3）,2.33（s,
3）,2.47−2.58（m,1）,3.31−3.37（t,1,J＝7.0Hz）,
3.56−3.62（t,1,J＝5.7Hz）,3.69−3.79（ABq,1,J＝1
6.1,8.0Hz）,4.16−4.22（t,1,J＝7.5Hz）,7.05−7.14
（m,5） 分析 C17H21N3Oとしての計算値:C,H,N ３β−（３−ブロモ−４−アミノフェニル）トロパンカ
ルボン酸メチルエステル（3,X＝Br） N,N−ジメチルホルムアミド（2.5mL）の入っている丸
底フラスコに、３β−（４−アミノフェニル）トロパン
カルボン酸メチルエステル（100mg,0.365mmol）とＮ−
ブロモスクシンイミド（64.5mg,0.365mmol）を窒素気流
中常温で添加した。得られた溶液は、直ちに濃赤色を呈
した。さらに2.5時間攪拌後、水（5mL）が添加され、得
られた粗反応混合物はクロロホルム（25mL×３）で抽出
された。集め合わせた有機抽出物は、乾燥（MgSO4）さ
れ、減圧下で濃縮されて、生成物を褐色オイルとして得
た。フラシュクロマトグラフィ（５％メタノール−クロ
ロホルム）により、精製物42mg（33％）を黄色オイルと
して得た:HCl塩のmp 194℃ dec;［α］D−87.7°（c 0.
09,MeOH），1H NMR（250MHz,DSMO）δ 2.51−2.38（m,
4）,3.39（s,3）,3.66−3.77（td,2,J＝12.5,2.9Hz）,
4.17−4.59（br s,2）,4.67（s,3）,4.69−4.96（br s,
2）,5.92（br s,2）,7.96−8.68（m,3H） 分析 C16H21BrN2O2・2HCl・2H2Oとしての計算値:C,H,N ３β−［４−ハロフェニル］トロパン−２β−カルボン
酸メチルエステルの加水分解のための一般的な手順 メチルエステル（1.0mmol）を50％ジオキサン水溶液2
0mLに溶解し、加熱還流させた。６時間後溶剤を蒸発さ
せ、その残渣を、特記しない限り、MeOH−Et2Oから結晶
化させた。
３β−［４−ヨードフェニル］トロパン−２β−カルボ
ン酸（9,X＝Ｉ） 出発物質であるメチルエステル（0.52mmol,0.20g）か
ら、その酸0.137g（71％）を白色固体として得た:mp,31
8−320℃；▲［α］g D▼−79.3（c 0.55,CH3OH）；1H N
MR（CDCl3）δ1.78（m,1）,2.02（m,2）,2.34（m,2）,
2.61（s,3,−NCH3）,2.7（m,2）,3.12（m,1）,3.73（m,
2）,7.03（d,2,ArH）,7.62（d,2,ArH） 分析 C15H18INO2としての計算値:C,48.53,H,4.89;N,3.
77,実測値:C,48.42;H,4.89;N,3.71 ３β−［４−ブロモフェニル］トロパン−２β−カルボ
ン酸（9,X＝Br） 出発のエステル（0.38g,1.1mmol）から、その酸0.208
g（58％）を白色固体として得た:mp 304−305℃；
［α］D−85.1°（c 0.55,CH3OH）；1H NMR（CDCl3）δ
1.79（m,1）,2.05（m,2）,2.33（m,2）,2.65（m,2）,2.
65（s,3,−NCH3）,2.76（m,2）,3.315（m,1）,3.77（m,
2）,7.16（d,2,ArH）,7.42（d,2,ArH） 分析 C15H18BrNO2としての計算値:C,55.57,H,5.59;N,
4.32;Br,24.65,実測値:C,55.36;H,5.63;N,4.28;Br,24.5
3 ３β−［４−フルオロフェニル］トロパン−２β−カル
ボン酸（9,X＝Ｆ） 出発のメチルエステル（0.60g,2.2mmol）からその酸0.3
60g（62％）を白色固体として得た:mp 299−300℃；▲
［α］g D▼−92.5°（c 0.89,CH3OH）；1H NMR（CDC
l3）δ1.80（m,1）,2.06（m,2）,2.36（m,2）,2.66（s,
3,−NCH3）,2.69（m,1）,2.79（m,1）,3.18（m,1）,3.7
9（m,2）,6.99（m,2,ArH）,7.25（m,2,ArH） 分析 C15H18FNO2としての計算値:C,68.42,H,6.89;N,5.
32,実測値:C,58.29;H,6.93;N,5.26 ３β−［４−クロロフェニル］トロパン−２β−カルボ
ン酸（9,X＝Cl） 出発のメチルエステル（5.0g,6.91mmol）から、その
酸（H2Oから）3.5g（74％）を白色固体として得た:mp 3
00−301℃；▲［α］g D▼−108.0°（c 0.10,CH3OH）；
1H NMR（CDCl3）δ1.57−1.9（m,4）,2.25（m,2）,2.45
（s,3,−NCH3）,2.52（m,1）,3.12（m,1,H−２）,3.55
（m,2,H−1,H−５）,7.19（dd,4,ArH） 分析 C15H18ClNO2・0.25H2Oとしての計算値:C,63.38,
H,6.56;N,4.93,実測値:C,63.78;H,6.56;N,4.97 ３β−［４−ハロフェニル］−２β−ヒドロキシメチル
トロパン調製のための一般的な手順 ２β−カルボン酸（1.0mmol）を脱水したTHF（20mL）
中にN2下０℃で懸濁した。BH3のTHF溶液（1M溶液4.0mL,
4.0mmol）を注射器で添加した。３時間後、濃HCl（1.0m
L）で急冷し、さらに30分間攪拌した。溶剤を蒸発し、
残渣を稀NH4OHとCH2Cl2との間に分配した。水相を、さ
らにCH2Cl2（50mL×３）で抽出した。有機抽出物をNa2S
O4上で乾燥し、濾過し蒸発して、白い固体が残った。こ
れを、シリカゲルフラッシュカラムでクロマトグラフに
かけ、Et2O−Et3N（9:1）で溶出した。カラムからの試
料は、特記しない限り、ペンタンから結晶化させた。
ン酸（9,X＝Ｉ） 出発物質であるメチルエステル（0.52mmol,0.20g）か
ら、その酸0.137g（71％）を白色固体として得た:mp,31
8−320℃；▲［α］g D▼−79.3（c 0.55,CH3OH）；1H N
MR（CDCl3）δ1.78（m,1）,2.02（m,2）,2.34（m,2）,
2.61（s,3,−NCH3）,2.7（m,2）,3.12（m,1）,3.73（m,
2）,7.03（d,2,ArH）,7.62（d,2,ArH） 分析 C15H18INO2としての計算値:C,48.53,H,4.89;N,3.
77,実測値:C,48.42;H,4.89;N,3.71 ３β−［４−ブロモフェニル］トロパン−２β−カルボ
ン酸（9,X＝Br） 出発のエステル（0.38g,1.1mmol）から、その酸0.208
g（58％）を白色固体として得た:mp 304−305℃；
［α］D−85.1°（c 0.55,CH3OH）；1H NMR（CDCl3）δ
1.79（m,1）,2.05（m,2）,2.33（m,2）,2.65（m,2）,2.
65（s,3,−NCH3）,2.76（m,2）,3.315（m,1）,3.77（m,
2）,7.16（d,2,ArH）,7.42（d,2,ArH） 分析 C15H18BrNO2としての計算値:C,55.57,H,5.59;N,
4.32;Br,24.65,実測値:C,55.36;H,5.63;N,4.28;Br,24.5
3 ３β−［４−フルオロフェニル］トロパン−２β−カル
ボン酸（9,X＝Ｆ） 出発のメチルエステル（0.60g,2.2mmol）からその酸0.3
60g（62％）を白色固体として得た:mp 299−300℃；▲
［α］g D▼−92.5°（c 0.89,CH3OH）；1H NMR（CDC
l3）δ1.80（m,1）,2.06（m,2）,2.36（m,2）,2.66（s,
3,−NCH3）,2.69（m,1）,2.79（m,1）,3.18（m,1）,3.7
9（m,2）,6.99（m,2,ArH）,7.25（m,2,ArH） 分析 C15H18FNO2としての計算値:C,68.42,H,6.89;N,5.
32,実測値:C,58.29;H,6.93;N,5.26 ３β−［４−クロロフェニル］トロパン−２β−カルボ
ン酸（9,X＝Cl） 出発のメチルエステル（5.0g,6.91mmol）から、その
酸（H2Oから）3.5g（74％）を白色固体として得た:mp 3
00−301℃；▲［α］g D▼−108.0°（c 0.10,CH3OH）；
1H NMR（CDCl3）δ1.57−1.9（m,4）,2.25（m,2）,2.45
（s,3,−NCH3）,2.52（m,1）,3.12（m,1,H−２）,3.55
（m,2,H−1,H−５）,7.19（dd,4,ArH） 分析 C15H18ClNO2・0.25H2Oとしての計算値:C,63.38,
H,6.56;N,4.93,実測値:C,63.78;H,6.56;N,4.97 ３β−［４−ハロフェニル］−２β−ヒドロキシメチル
トロパン調製のための一般的な手順 ２β−カルボン酸（1.0mmol）を脱水したTHF（20mL）
中にN2下０℃で懸濁した。BH3のTHF溶液（1M溶液4.0mL,
4.0mmol）を注射器で添加した。３時間後、濃HCl（1.0m
L）で急冷し、さらに30分間攪拌した。溶剤を蒸発し、
残渣を稀NH4OHとCH2Cl2との間に分配した。水相を、さ
らにCH2Cl2（50mL×３）で抽出した。有機抽出物をNa2S
O4上で乾燥し、濾過し蒸発して、白い固体が残った。こ
れを、シリカゲルフラッシュカラムでクロマトグラフに
かけ、Et2O−Et3N（9:1）で溶出した。カラムからの試
料は、特記しない限り、ペンタンから結晶化させた。
３β−［４−ヨードフェニル］−２β−ヒドロキシメチ
ルトロパン（10,X＝Ｉ） 出発の２β−カルボン酸（0.100g,0.270mmol）から、
生成物0.055g（57％）を白色結晶質固体として得た:mp
104−105℃；▲［α］g D▼−54.6（c 0.5,CHCl3）；1H
NMR（CDCl3）δ1.46（m,1）,1.66（m,1）,1.72（d,2）,
2.17（m,2）,2.27（s,3,NCH3）,2.48（m,1）,3.03（m,
1）,3.34（m,2）,3.45（m,1）,3.75（m,1）,7.13（d,2,
ArH）,7.63（d,2,ArH） 分析 C15H20INOとしての計算値:C,50.43,H,5.64;N,3.9
2,実測値:C,50.52;H,5.67;N,3.84 ３β−［４−ブロモフェニル］−２β−ヒドロキシメチ
ルトロパン（10,X＝Br） 出発の２β−カルボン酸（0.150g,0.463mmol）から、
生成物0.045g（315）を白色結晶質固体として得た:mp 9
2−93℃；▲［α］g D▼−55.8°（c 0.5,CHCl3）；1H N
MR（CDCl3）δ1.46（m,1）,1.62（m,1）,1.72（d,2）,
2.17（m,2）,2.27（s,3,NCH3）,2.50（m,1）,3.03（m,
1）,3.34（m,2）,3.45（m,1）,3.76（m,1）,7.25（d,2,
ArH）,7.43（d,2,ArH） 分析 C15H20BrNOとしての計算値:C,58.07;H,6.50;N,4.
52;Br,25.76,実測値:C,57.97;H,6.55;N,4.45;Br,25.83 ３β−［４−フルオロフェニル］−２β−ヒドロキシメ
チルトロパン（10,X＝Ｆ） 出発の２β−カルボン酸（0.263g,1.0mmol）から、生
成物0.140g（56％）を白色結晶質固体として得た:mp 79
−80℃；▲［α］g D▼−59.8°（c 0.5,CHCl3）；1H NM
R（CDCl3）δ1.45（m,1）,1.63（m,1）,1.72（d,2）,2.
16（m,2）,2.27（s,3,NCH3）,2.49（m,1）,3.07（m,
1）,3.34（m,2）,3.45（m,1）,3.76（m,1）,6.99（m,2,
ArH）,7.32（m,2,ArH） 分析 C15H20FNOとしての計算値:C,72.26,H,8.08;N,5.6
2,実測値:C,72.17;H,8.10;N,5.61 ３β−［４−クロロフェニル］−２β−ヒドロキシメチ
ルトロパン（10,X＝Cl） 出発の２β−カルボン酸（0.950g,3.4mmol）から、生
成物0.30g（33％）の少し灰色がかった白色結晶性固体
として得た:mp 104−106℃；▲［α］g D▼−82.4°（c
0.21,CH3OH）；1H NMR（CDCl3）δ1.45（m,1）,1.67
（m,3）,2.17（m,2）,2.25（s,3,NCH3）,2.50（m,1）,
3.05（m,1,H−３）,3.30（m,2）,3.40（m,1,H−１）,3.
72（dd,1）,7.29（m,4,ArH） 分析 C15H20ClNOとしての計算値:C,67.78,H,7.59;N,5.
27,実測値:C,67.63;H,7.69;N,5.25 ３β−［ｐ−クロロフェニル］−２β−アセトキシメチ
ルトロパン（13,X＝Cl） 脱水したピリジン（5mL）に無水酢酸（10mL）を含有
するフラスコに、常温で３β−（ｐ−クロロフェニル）
−２β−ヒドロキシメチルトロパン（95mg,0.32mmol）
を添加した。反応混合物を室温で２時間保ったのち水
（10mL）で稀釈し、水相のpHを14に調整した。クロロホ
ルム（25mL×３）でその水相を抽出したのち、有機層を
合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮して、粗製物
を黄色オイルとして得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（CHCl3−MeOH,9:1）により、精製物45mg（41％）を
無色のオイルとして得た:HCl塩のmp 202℃ dec;［α］D
−57.1°（c 0.070,MeOH）；1H NMR（250 MHz,CDCl3）
δ2.02（s,3）,2.17−2.59（m,6）,2.87（s,3）,3.49−
3.69（m,2）,3.99−4.22（m,4）,7.27−7.41（m,4） 分析 C17H22ClNO2・HCl・0.25H2Oとしての計算値:C,H,
N ３β−（ｐ−クロロフェニル）−２β−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）トロパン（11,R＝CH3，R2＝H,X＝Cl） 塩化チオニル（10mL, ）を含有するフラスコに、０
℃で３β（ｐ−クロロフェニル）トロパン−２β−カル
ボン酸（183mg,0.0715mmol）を添加した。混合物を０℃
で４時間保ったのち、減圧下で濃縮した。褐色の残渣を
塩化メチレン（10mL）に溶解し、０℃に冷却したのち、
メチルアミン（5mL）を添加した。15分間攪拌を続け、
その後過剰のメチルアミンを蒸発させた。褐色の残渣を
水（25mL）で稀釈し、CHCl3（25mL×３）で抽出した。
抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮し
て、粗製物を褐色のオイルとして得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（CHCl3−MeOH,9:1）により、精製物72m
g（37％）を褐色のオイルとして得た:HCl塩のmp 138
℃；［α］D−96.9°（c 0.170,MeOH）；1H NMR（250 M
Hz,CDCl3）δ1.55−1.88（m,5）,2.07−2.28（m,2）,2.
31（s,3）,2.35−2.55（m,1）,2.69（s,3）,3.11−3.33
（m,1）,3.40−3.49（br s,1）,7.14−7.26（m,4） 分析 C16H21ClN2O2・HCl・0.75H2Oとしての計算値:C,
H,N ３β−（ｐ−クロロフェニル）−２β−クロロメチルト
ロパン（12,X＝Ｙ＝Cl） 塩化チオニル（5mL, ）を含有するフラスコに、３β
（ｐ−クロロフェニル）−２β−ヒドロキシメチルトロ
パン（64mg,0.24mmol）を添加した。反応混合物を還流
下で２時間保ったのち、水で注意深く稀釈し、水相のpH
を濃水酸化アンモニウムで14に調整した。水層をCHCl3
（25mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO
4）し、減圧下で濃縮して、粗製物を褐色のオイルとし
て得た。フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH,
9:1）により、精製物33mg（52％）を無色のオイルとし
て得た:HCl塩のmp 208℃；［α］D−63.9°（c 0.155,M
eOH）；1H NMR（250 MHz,CDCl3）δ1.05−2.50（m,6）,
2.69（s,3）,2.88−3.16（m,2）,3.25−3.52（m,1）,3.
78−3.89（bs s,1）,4.02−4.15（br s,1）,4.55（t,1,
J＝12.3 Hz）,7.01−7.59（m,4） 分析 C15H19Cl2N・HClとしての計算値:C,H,N ３β−（3,4−ジクロロフェニル）−２β−クロロメチ
ルトロパン（7,X＝Ｙ＝Cl） 新らたに蒸留したエーテル（125mL）とマグネシウム
削り屑（2.68mg,11.0mmol）を含有する三つ口丸底フラ
スコに、3,4−ジクロロヨードベンゼン（2.26g,8.27mmo
l）を添加した。２時間後に、反応フラスコにメカニカ
ルスターラーを取り付け、そのグリニャール試薬を−55
℃まで冷却したのち、無水エクゴニンメチルエステル
（500mg,2.75mmol）を添加した。得られた溶液をさらに
2.5時間攪拌したのち、−78℃に冷却した。１時間後、
トリフルオロ酢酸2mLを溶液に添加し、さらに２時間攪
拌した。それから、急冷した反応混合物を1NのHCl（100
mL）で稀釈し、エーテル（100mL×３）で抽出した。エ
ーテル層を捨て、水層を濃アンモニウム水素化物で塩基
性にし、それからクロロホルム（50mL×３）で抽出し
た。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮
して、粗製物を無色のオイルとして得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（エーテル−トリエチルアミン,9:1）
により精製物71mg（9.0％）を得た：1H NMR（250 MHz,C
DCl3）δ1.52−1.76（m,2）,1.81−1.95（m,2）,1.96−
2.22（m,2）,2.38（s,3）,3.07−3.15（br s,2）,3.21
−3.32（br s,1）,3.45−3.65（m,1）,3.50（s,3）,7.1
0−7.38（m,3） 分析 C16H19Cl2NO2・HClとしての計算値:C,H,N ３β−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２β−ク
ロロメチルトロパン（7,X＝Cl,Y＝CH3 新らたに蒸留したエーテル（125mL）とマグネシウム
削り屑（200mg,8.25mmol）を含有する三つ口丸底フラス
コに、４−クロロ−３−メチルブロモベンゼン（1.69g,
8.25mmol）を添加した。２時間後、反応フラスコにメカ
ニカルスターラーを取り付け、そのグリニャール試薬を
−55℃に冷却したのち、無水エクゴニンメチルエステル
（500mg,2.75mmol）を添加した。得られた溶液をさらに
2.5時間攪拌したのち、−78℃に冷却した。１時間後、
トリフルオロ酢酸2mLを溶液に添加し、さらに２時間攪
拌した。それから、急冷した反応混合物を1NのHCl（100
mL）で稀釈し、エーテル（100mL×３）で洗浄した。水
層を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、CHCl3（50mL
×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）
し、減圧下で濃縮し、粗製物を無色のオイルとして得
た。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル−トリエ
チルアミン,9:1）により、精製物45mg（5.0％）を得
た：1H NMR（250 MHz,CDCl3）δ1.51−1.83（m,2）,1.9
7−2.21（m,2）,2.20（s,3）,2.45−2.59（td,1,J＝9.
5,2.6Hz,2.82−3.02（m,3）,3.34−3.40（br s,1）,3.5
1（s,3）,3.52−3.61（br s,1）,7.00−7.23（m,3） 分析 C17H22ClNO2・HCl・2H2Oとしての計算値:C,H,N ３β−（３′−メチル−４′−フルオロフェニル）トロ
パン−２β−カルボン酸メチルエステル（7,X＝F,Y＝CH
3） 表題の化合物は、他の類似の化合物の調製のために用
いられ報告されている方法を修正することによって、調
製された（ 参照）。すなわち、無水エクゴニンメチル
エステル（500mg,2.76mmol）と３−メチル−４−フルオ
ロフェニルマグネシウム臭化物（マグネシウム金属200m
gと３−メチル−４−フルオロ−１−ブロモベンゼン1mL
から調製）を用いることによって、表題の化合物234mg
（29％）を得た。その塩酸塩の融点163〜165℃であっ
た：▲［α］g D▼−103.8°（c0.08,MeOH）；41の遊離
塩基の1H NMR（250 MHz,CDCl3）δ1.67（m,3）,2.15
（m,2）,2.19（s,3,CH3）,2.20（s,3,NCH3）,2.55（m,
2）,2.87（m,1,H−２）,2.93（m,1,H−３）,3.35（m,1,
H−５）,3.49（s,3,OCH3）,3.55（m,1,H−１）,6.85,6.
97（m,3,C6H3） 分析 C17H23ClFNO2・1.5H2Oとしての計算値:C,57.54,
H,7.39;N,3.95,実測値:C,57.88;H,7.21;N,4.20 ［3H］WIN35,428放射性リガンド結合 オスのSDラット（Sprague−Dawley rat）（250〜350
g）からのラット線状体（striata）を速かに切離し、冷
凍し、使用するまで−70℃で保存した。冷凍したラット
線状体を、ショ糖0.32Mを含有する10mMのリン酸塩緩衝
液（pH7.4）20容量の中で、ポリトロン（polytron）
（設定６）を用い、10秒間均質化した。そのホモジネー
トを10分間50,000Gで遠心分離し、得られたペレットを
緩衝液中で洗浄し、再び遠心分離し、再び懸濁して、組
織濃度を10.0mg/mLとした。0.5nMの［3H］WIN35,428と
組織1.0mg含有する全容積0.5mLの中で結合測定を行っ
た。その懸濁液を２時間氷の上でインキュベートした。
インキュベーションは、ワットマン（Whatman）GF/Bフ
ィルターにより、5mLで３回洗浄濾過することにより終
了させたが、そのフィルターは、予めブランデルM48R濾
過マニホールド［ブランデルインストルメンツ、ゲイテ
ルブルク（Brandel Instruments Gaitherburg,MD）］を
用い、0.05％ポリエチレンイミン中に浸漬しておいたも
のであった。放射能は、効率約50％のベックマン（Beck
man）LS3801液体用シンチレーションカウンターでシン
チレーションカクテル5mL中で測定された。［3H］WIN3
5,428の非特異的な結合が、30μＭ（−）コカインの存
在により明らかになった。このような条件下では、非特
異的な結合は、全結合のおおよそ５〜８％であった。IC
50値はカーブフィッティングプログラム（curve fittin
g program）EBDAを利用し、10〜12ポイントの競合カー
ブ（competition curve）から測定された。平均値およ
び標準誤差は、各試験薬物について３〜５回分析を行っ
て計算された。
ルトロパン（10,X＝Ｉ） 出発の２β−カルボン酸（0.100g,0.270mmol）から、
生成物0.055g（57％）を白色結晶質固体として得た:mp
104−105℃；▲［α］g D▼−54.6（c 0.5,CHCl3）；1H
NMR（CDCl3）δ1.46（m,1）,1.66（m,1）,1.72（d,2）,
2.17（m,2）,2.27（s,3,NCH3）,2.48（m,1）,3.03（m,
1）,3.34（m,2）,3.45（m,1）,3.75（m,1）,7.13（d,2,
ArH）,7.63（d,2,ArH） 分析 C15H20INOとしての計算値:C,50.43,H,5.64;N,3.9
2,実測値:C,50.52;H,5.67;N,3.84 ３β−［４−ブロモフェニル］−２β−ヒドロキシメチ
ルトロパン（10,X＝Br） 出発の２β−カルボン酸（0.150g,0.463mmol）から、
生成物0.045g（315）を白色結晶質固体として得た:mp 9
2−93℃；▲［α］g D▼−55.8°（c 0.5,CHCl3）；1H N
MR（CDCl3）δ1.46（m,1）,1.62（m,1）,1.72（d,2）,
2.17（m,2）,2.27（s,3,NCH3）,2.50（m,1）,3.03（m,
1）,3.34（m,2）,3.45（m,1）,3.76（m,1）,7.25（d,2,
ArH）,7.43（d,2,ArH） 分析 C15H20BrNOとしての計算値:C,58.07;H,6.50;N,4.
52;Br,25.76,実測値:C,57.97;H,6.55;N,4.45;Br,25.83 ３β−［４−フルオロフェニル］−２β−ヒドロキシメ
チルトロパン（10,X＝Ｆ） 出発の２β−カルボン酸（0.263g,1.0mmol）から、生
成物0.140g（56％）を白色結晶質固体として得た:mp 79
−80℃；▲［α］g D▼−59.8°（c 0.5,CHCl3）；1H NM
R（CDCl3）δ1.45（m,1）,1.63（m,1）,1.72（d,2）,2.
16（m,2）,2.27（s,3,NCH3）,2.49（m,1）,3.07（m,
1）,3.34（m,2）,3.45（m,1）,3.76（m,1）,6.99（m,2,
ArH）,7.32（m,2,ArH） 分析 C15H20FNOとしての計算値:C,72.26,H,8.08;N,5.6
2,実測値:C,72.17;H,8.10;N,5.61 ３β−［４−クロロフェニル］−２β−ヒドロキシメチ
ルトロパン（10,X＝Cl） 出発の２β−カルボン酸（0.950g,3.4mmol）から、生
成物0.30g（33％）の少し灰色がかった白色結晶性固体
として得た:mp 104−106℃；▲［α］g D▼−82.4°（c
0.21,CH3OH）；1H NMR（CDCl3）δ1.45（m,1）,1.67
（m,3）,2.17（m,2）,2.25（s,3,NCH3）,2.50（m,1）,
3.05（m,1,H−３）,3.30（m,2）,3.40（m,1,H−１）,3.
72（dd,1）,7.29（m,4,ArH） 分析 C15H20ClNOとしての計算値:C,67.78,H,7.59;N,5.
27,実測値:C,67.63;H,7.69;N,5.25 ３β−［ｐ−クロロフェニル］−２β−アセトキシメチ
ルトロパン（13,X＝Cl） 脱水したピリジン（5mL）に無水酢酸（10mL）を含有
するフラスコに、常温で３β−（ｐ−クロロフェニル）
−２β−ヒドロキシメチルトロパン（95mg,0.32mmol）
を添加した。反応混合物を室温で２時間保ったのち水
（10mL）で稀釈し、水相のpHを14に調整した。クロロホ
ルム（25mL×３）でその水相を抽出したのち、有機層を
合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮して、粗製物
を黄色オイルとして得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（CHCl3−MeOH,9:1）により、精製物45mg（41％）を
無色のオイルとして得た:HCl塩のmp 202℃ dec;［α］D
−57.1°（c 0.070,MeOH）；1H NMR（250 MHz,CDCl3）
δ2.02（s,3）,2.17−2.59（m,6）,2.87（s,3）,3.49−
3.69（m,2）,3.99−4.22（m,4）,7.27−7.41（m,4） 分析 C17H22ClNO2・HCl・0.25H2Oとしての計算値:C,H,
N ３β−（ｐ−クロロフェニル）−２β−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）トロパン（11,R＝CH3，R2＝H,X＝Cl） 塩化チオニル（10mL, ）を含有するフラスコに、０
℃で３β（ｐ−クロロフェニル）トロパン−２β−カル
ボン酸（183mg,0.0715mmol）を添加した。混合物を０℃
で４時間保ったのち、減圧下で濃縮した。褐色の残渣を
塩化メチレン（10mL）に溶解し、０℃に冷却したのち、
メチルアミン（5mL）を添加した。15分間攪拌を続け、
その後過剰のメチルアミンを蒸発させた。褐色の残渣を
水（25mL）で稀釈し、CHCl3（25mL×３）で抽出した。
抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮し
て、粗製物を褐色のオイルとして得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（CHCl3−MeOH,9:1）により、精製物72m
g（37％）を褐色のオイルとして得た:HCl塩のmp 138
℃；［α］D−96.9°（c 0.170,MeOH）；1H NMR（250 M
Hz,CDCl3）δ1.55−1.88（m,5）,2.07−2.28（m,2）,2.
31（s,3）,2.35−2.55（m,1）,2.69（s,3）,3.11−3.33
（m,1）,3.40−3.49（br s,1）,7.14−7.26（m,4） 分析 C16H21ClN2O2・HCl・0.75H2Oとしての計算値:C,
H,N ３β−（ｐ−クロロフェニル）−２β−クロロメチルト
ロパン（12,X＝Ｙ＝Cl） 塩化チオニル（5mL, ）を含有するフラスコに、３β
（ｐ−クロロフェニル）−２β−ヒドロキシメチルトロ
パン（64mg,0.24mmol）を添加した。反応混合物を還流
下で２時間保ったのち、水で注意深く稀釈し、水相のpH
を濃水酸化アンモニウムで14に調整した。水層をCHCl3
（25mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO
4）し、減圧下で濃縮して、粗製物を褐色のオイルとし
て得た。フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH,
9:1）により、精製物33mg（52％）を無色のオイルとし
て得た:HCl塩のmp 208℃；［α］D−63.9°（c 0.155,M
eOH）；1H NMR（250 MHz,CDCl3）δ1.05−2.50（m,6）,
2.69（s,3）,2.88−3.16（m,2）,3.25−3.52（m,1）,3.
78−3.89（bs s,1）,4.02−4.15（br s,1）,4.55（t,1,
J＝12.3 Hz）,7.01−7.59（m,4） 分析 C15H19Cl2N・HClとしての計算値:C,H,N ３β−（3,4−ジクロロフェニル）−２β−クロロメチ
ルトロパン（7,X＝Ｙ＝Cl） 新らたに蒸留したエーテル（125mL）とマグネシウム
削り屑（2.68mg,11.0mmol）を含有する三つ口丸底フラ
スコに、3,4−ジクロロヨードベンゼン（2.26g,8.27mmo
l）を添加した。２時間後に、反応フラスコにメカニカ
ルスターラーを取り付け、そのグリニャール試薬を−55
℃まで冷却したのち、無水エクゴニンメチルエステル
（500mg,2.75mmol）を添加した。得られた溶液をさらに
2.5時間攪拌したのち、−78℃に冷却した。１時間後、
トリフルオロ酢酸2mLを溶液に添加し、さらに２時間攪
拌した。それから、急冷した反応混合物を1NのHCl（100
mL）で稀釈し、エーテル（100mL×３）で抽出した。エ
ーテル層を捨て、水層を濃アンモニウム水素化物で塩基
性にし、それからクロロホルム（50mL×３）で抽出し
た。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮
して、粗製物を無色のオイルとして得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（エーテル−トリエチルアミン,9:1）
により精製物71mg（9.0％）を得た：1H NMR（250 MHz,C
DCl3）δ1.52−1.76（m,2）,1.81−1.95（m,2）,1.96−
2.22（m,2）,2.38（s,3）,3.07−3.15（br s,2）,3.21
−3.32（br s,1）,3.45−3.65（m,1）,3.50（s,3）,7.1
0−7.38（m,3） 分析 C16H19Cl2NO2・HClとしての計算値:C,H,N ３β−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２β−ク
ロロメチルトロパン（7,X＝Cl,Y＝CH3 新らたに蒸留したエーテル（125mL）とマグネシウム
削り屑（200mg,8.25mmol）を含有する三つ口丸底フラス
コに、４−クロロ−３−メチルブロモベンゼン（1.69g,
8.25mmol）を添加した。２時間後、反応フラスコにメカ
ニカルスターラーを取り付け、そのグリニャール試薬を
−55℃に冷却したのち、無水エクゴニンメチルエステル
（500mg,2.75mmol）を添加した。得られた溶液をさらに
2.5時間攪拌したのち、−78℃に冷却した。１時間後、
トリフルオロ酢酸2mLを溶液に添加し、さらに２時間攪
拌した。それから、急冷した反応混合物を1NのHCl（100
mL）で稀釈し、エーテル（100mL×３）で洗浄した。水
層を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、CHCl3（50mL
×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）
し、減圧下で濃縮し、粗製物を無色のオイルとして得
た。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル−トリエ
チルアミン,9:1）により、精製物45mg（5.0％）を得
た：1H NMR（250 MHz,CDCl3）δ1.51−1.83（m,2）,1.9
7−2.21（m,2）,2.20（s,3）,2.45−2.59（td,1,J＝9.
5,2.6Hz,2.82−3.02（m,3）,3.34−3.40（br s,1）,3.5
1（s,3）,3.52−3.61（br s,1）,7.00−7.23（m,3） 分析 C17H22ClNO2・HCl・2H2Oとしての計算値:C,H,N ３β−（３′−メチル−４′−フルオロフェニル）トロ
パン−２β−カルボン酸メチルエステル（7,X＝F,Y＝CH
3） 表題の化合物は、他の類似の化合物の調製のために用
いられ報告されている方法を修正することによって、調
製された（ 参照）。すなわち、無水エクゴニンメチル
エステル（500mg,2.76mmol）と３−メチル−４−フルオ
ロフェニルマグネシウム臭化物（マグネシウム金属200m
gと３−メチル−４−フルオロ−１−ブロモベンゼン1mL
から調製）を用いることによって、表題の化合物234mg
（29％）を得た。その塩酸塩の融点163〜165℃であっ
た：▲［α］g D▼−103.8°（c0.08,MeOH）；41の遊離
塩基の1H NMR（250 MHz,CDCl3）δ1.67（m,3）,2.15
（m,2）,2.19（s,3,CH3）,2.20（s,3,NCH3）,2.55（m,
2）,2.87（m,1,H−２）,2.93（m,1,H−３）,3.35（m,1,
H−５）,3.49（s,3,OCH3）,3.55（m,1,H−１）,6.85,6.
97（m,3,C6H3） 分析 C17H23ClFNO2・1.5H2Oとしての計算値:C,57.54,
H,7.39;N,3.95,実測値:C,57.88;H,7.21;N,4.20 ［3H］WIN35,428放射性リガンド結合 オスのSDラット（Sprague−Dawley rat）（250〜350
g）からのラット線状体（striata）を速かに切離し、冷
凍し、使用するまで−70℃で保存した。冷凍したラット
線状体を、ショ糖0.32Mを含有する10mMのリン酸塩緩衝
液（pH7.4）20容量の中で、ポリトロン（polytron）
（設定６）を用い、10秒間均質化した。そのホモジネー
トを10分間50,000Gで遠心分離し、得られたペレットを
緩衝液中で洗浄し、再び遠心分離し、再び懸濁して、組
織濃度を10.0mg/mLとした。0.5nMの［3H］WIN35,428と
組織1.0mg含有する全容積0.5mLの中で結合測定を行っ
た。その懸濁液を２時間氷の上でインキュベートした。
インキュベーションは、ワットマン（Whatman）GF/Bフ
ィルターにより、5mLで３回洗浄濾過することにより終
了させたが、そのフィルターは、予めブランデルM48R濾
過マニホールド［ブランデルインストルメンツ、ゲイテ
ルブルク（Brandel Instruments Gaitherburg,MD）］を
用い、0.05％ポリエチレンイミン中に浸漬しておいたも
のであった。放射能は、効率約50％のベックマン（Beck
man）LS3801液体用シンチレーションカウンターでシン
チレーションカクテル5mL中で測定された。［3H］WIN3
5,428の非特異的な結合が、30μＭ（−）コカインの存
在により明らかになった。このような条件下では、非特
異的な結合は、全結合のおおよそ５〜８％であった。IC
50値はカーブフィッティングプログラム（curve fittin
g program）EBDAを利用し、10〜12ポイントの競合カー
ブ（competition curve）から測定された。平均値およ
び標準誤差は、各試験薬物について３〜５回分析を行っ
て計算された。
不可逆剤での組織予備インキュベーション 組織を前記同様に調製し、それから最終のホモジネー
トを、前記緩衝液の中、氷の上で60分間、薬物と共にま
たはコントロールとしてのビヒクルと共に、インキュベ
ートした。60分のインキュベーション期間に引き続い
て、アジド基を含有する全化合物をUV光（2,800Å）に4
0秒間曝露した。全化合物のインキュベーションを50,00
0G10分間の遠心分離により終了させた。得られたペレッ
トを再び懸濁し、10mg/mLの濃度とし、一定量の標本を
とった（洗浄回数０）。この手順を、全部で３回洗浄を
行うまで繰返した。残っている［3H］WIN35,428の結合
が、前記のようにして測定された。データは、特異的な
コントロールの結合のパーセントとして表わされた。
トを、前記緩衝液の中、氷の上で60分間、薬物と共にま
たはコントロールとしてのビヒクルと共に、インキュベ
ートした。60分のインキュベーション期間に引き続い
て、アジド基を含有する全化合物をUV光（2,800Å）に4
0秒間曝露した。全化合物のインキュベーションを50,00
0G10分間の遠心分離により終了させた。得られたペレッ
トを再び懸濁し、10mg/mLの濃度とし、一定量の標本を
とった（洗浄回数０）。この手順を、全部で３回洗浄を
行うまで繰返した。残っている［3H］WIN35,428の結合
が、前記のようにして測定された。データは、特異的な
コントロールの結合のパーセントとして表わされた。
前記の群の中の種々の化合物の試験において著しく高
い結合値が示された。すなわち、親出願（複数）で報告
されたように、受容体への結合活性は、［3H］WIN35,42
8の結合を阻害する度合によって決定される。このよう
な分析では、pH7.4で0.32のしょ糖を含有する10nMのリ
ン酸塩緩衝液中で0.5nMの［3H］WIN35,428と共に２時間
インキュベートされた時に注目しているリガンドにIC50
値があてがわれる。その後基質に結合した放射能が、測
定される。米国出願第07/564,755に報告されているよう
に、ドーパミントランスポーター受容体部位への結合に
関して、コカインは89.00nMのIC50を示し、WIN35,428は
14.00nMの値を示し、そして該出願でクレームされてい
る主題の代表的な化合物、３β−（４−ヨードフェニ
ル）−トロパン−２β−カルボン酸メチルエステル酒石
酸塩は、0.25nMのIC50値を示した。同様の分析で、上記
の群の中の化合物、特にカルボン酸部分または複素環部
分を有する化合物では、1.35および4.93nMの値が示され
た。同様の値が、上記の群の中の残りの化合物で示され
る可能性がある。
い結合値が示された。すなわち、親出願（複数）で報告
されたように、受容体への結合活性は、［3H］WIN35,42
8の結合を阻害する度合によって決定される。このよう
な分析では、pH7.4で0.32のしょ糖を含有する10nMのリ
ン酸塩緩衝液中で0.5nMの［3H］WIN35,428と共に２時間
インキュベートされた時に注目しているリガンドにIC50
値があてがわれる。その後基質に結合した放射能が、測
定される。米国出願第07/564,755に報告されているよう
に、ドーパミントランスポーター受容体部位への結合に
関して、コカインは89.00nMのIC50を示し、WIN35,428は
14.00nMの値を示し、そして該出願でクレームされてい
る主題の代表的な化合物、３β−（４−ヨードフェニ
ル）−トロパン−２β−カルボン酸メチルエステル酒石
酸塩は、0.25nMのIC50値を示した。同様の分析で、上記
の群の中の化合物、特にカルボン酸部分または複素環部
分を有する化合物では、1.35および4.93nMの値が示され
た。同様の値が、上記の群の中の残りの化合物で示され
る可能性がある。
11C，123I，125Iまたは131Iのような適当な放射性標
識を有するとき、これらの化合物、すなわちドーパミン
トランスポーターおよびセロトニントランスポーターの
結合部位に対する優先的結合剤は、陽電子放射断層撮影
法（PET）や単光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPE
CT）のための画像剤として使用可能である。PETでは、
［11C］で標識された状態の薬物が必要であり、一方放
射性ヨードで標識された化合物がSPECTスキャニングで
用いられる。
識を有するとき、これらの化合物、すなわちドーパミン
トランスポーターおよびセロトニントランスポーターの
結合部位に対する優先的結合剤は、陽電子放射断層撮影
法（PET）や単光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPE
CT）のための画像剤として使用可能である。PETでは、
［11C］で標識された状態の薬物が必要であり、一方放
射性ヨードで標識された化合物がSPECTスキャニングで
用いられる。
前述のように、このようなスキャニングは、多様な有
用性をもっている。脳および中枢神経系の種々の部分に
おけるコカイン受容体の実際の密度及び分布に関心がも
たれるが、それらは、これらの化合物を用いることによ
ってマッピングすることができる。さらに、前述のよう
に、ドーパミントランスポーター部位の消失に対応する
神経末端の変質（degeneration）の確認は、このスキャ
ニングにより測定でき、パーキンソン病が診断される。
さらに、この病気の進行と治療の効果も、このようなス
キャニングでモニターすることができる。同様に、種々
の毒素にさらされたことによる脳中の特定の神経の変質
も、これらの化合物により可能となったスキャニングに
よって検知、あるいはモニターすることができる。
用性をもっている。脳および中枢神経系の種々の部分に
おけるコカイン受容体の実際の密度及び分布に関心がも
たれるが、それらは、これらの化合物を用いることによ
ってマッピングすることができる。さらに、前述のよう
に、ドーパミントランスポーター部位の消失に対応する
神経末端の変質（degeneration）の確認は、このスキャ
ニングにより測定でき、パーキンソン病が診断される。
さらに、この病気の進行と治療の効果も、このようなス
キャニングでモニターすることができる。同様に、種々
の毒素にさらされたことによる脳中の特定の神経の変質
も、これらの化合物により可能となったスキャニングに
よって検知、あるいはモニターすることができる。
別の用途としては、これらの化合物が結合するトラン
スポーター部位、特にセロトニンとドーパミントランス
ポーターの部位に対して高い親和性をもつ薬物が、上述
のスキャニング方法においてこれらの化合物を用いて、
スクリーニングすることができる。使用されるスキャニ
ング法自体は、これらの化合物を使用すること以外は従
来通りであり、本願発明そのものの態様を構成するもの
ではない。代表的な化合物の親和性の値が、次表に示さ
れている。
スポーター部位、特にセロトニンとドーパミントランス
ポーターの部位に対して高い親和性をもつ薬物が、上述
のスキャニング方法においてこれらの化合物を用いて、
スクリーニングすることができる。使用されるスキャニ
ング法自体は、これらの化合物を使用すること以外は従
来通りであり、本願発明そのものの態様を構成するもの
ではない。代表的な化合物の親和性の値が、次表に示さ
れている。
表［3］−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン
−２β−カルボン酸メチルエステル（WIN 35,428）の結
合阻害におけるコカイン及び類似体の潜在能力 本発明を、一般的な用語によって、また具体的な記載
に基づいて説明した。いずれの具体的な記載も例示も、
特にそのように記載されていない限り限定的なものでな
い。別の形態や方法が、発明的な才能を用いずに、当業
者に思い浮かぶであろう、そしてそれらは、次に示され
るクレームで限定されること以外は、本発明の範囲に含
まれる。
−２β−カルボン酸メチルエステル（WIN 35,428）の結
合阻害におけるコカイン及び類似体の潜在能力 本発明を、一般的な用語によって、また具体的な記載
に基づいて説明した。いずれの具体的な記載も例示も、
特にそのように記載されていない限り限定的なものでな
い。別の形態や方法が、発明的な才能を用いずに、当業
者に思い浮かぶであろう、そしてそれらは、次に示され
るクレームで限定されること以外は、本発明の範囲に含
まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 5:00 (72)発明者 クアー，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国，メリーランド州 21209，ボルティモア，ブライアウッ ド・ロード 2415 (72)発明者 ボージャ，ジョン・ダブリュー アメリカ合衆国，メリーランド州 21236，ボルティモア，キャステル・コ ート１ (72)発明者 キャロル，フランク・アイビー アメリカ合衆国，ノース・カロライナ州 27712，ダラム，ウィロウヘイバン・ ドライブ 5124 (72)発明者 ルーウィン，アニタ・エイチ アメリカ合衆国，ノース・カロライナ州 27515，チャペル・ヒル，シーダ・フ ォールズ・ロード 804 (72)発明者 エイブラハム，フィリップ アメリカ合衆国，ノース・カロライナ州 27511，キャリー，ホームステッド・ ドライブ 310 (56)参考文献 米国特許4179567（ＵＳ，Ａ) 米国特許3813404（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，34, （1991），ｐ．3144〜3146 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 451/02 ＷＰＩ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (3)
- 【請求項１】次の式の化合物 式中、 Ｙ＝CH2R3，CO2R2または R1＝水素，C1-5アルキル、 R2＝C3-8シクロアルキル，C1-4アルコキシ， C1-6アルキニル，ハロゲンまたはアミン、 R3＝OH,水素，C1-6アルキル，C3-8シクロアルキル，C
1-4アルコキシ,Cl,Br,I,CN,NH2，NHC1-6アルキル，NC
1-6アルキル，OCOC1-6アルキル，OCOC1-3アルキルアリ
ール， Ａ＝S,OまたはNH、 Ｘ＝H,C1-6アルキル，C3-8シクロアルキル，C1-4アルコ
キシ，C1-6アルキニル，ハロゲン，アミノ，アシルアミ
ド，そして、 Ｚ＝H,I,Br,Cl,F,CN,CF3，NO2，N3，OR1，CO2NH2，CO2R
1，C1-6アルキル，NR4R5，NHCOR5，NHCO2R6、 （ただし、R4〜R6は、各々C1-6アルキルであり、前記化
合物は、放射性である少くとも一つのヨウ素原子または
炭素原子を有する）。 - 【請求項２】前記放射性原子が［11C］である請求項１
の化合物。 - 【請求項３】前記化合物がヨウ素原子を有し、そのヨウ
素原子が放射性であり、かつそれが123I，125I，および
131Iから成る群から選ばれている請求項１の化合物。
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| US7189737B2 (en) | 1991-08-09 | 2007-03-13 | Research Triangle Institute | Cocaine receptor binding ligands |
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| AU672052B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-19 | Neurosearch A/S | Antidepressant and antiparkinsonian compounds |
| AU671163B2 (en) | 1992-12-23 | 1996-08-15 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted heterocyclic compounds |
| US5554626A (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Substituted heterocyclic compounds as dopamine-reuptake inhibitors |
| FI96603C (fi) * | 1994-12-30 | 1996-07-25 | Joergen Bergman | Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi |
| US6241963B1 (en) * | 1995-10-19 | 2001-06-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine and serotonin transporter ligands and imaging agents |
| US6171576B1 (en) * | 1995-11-03 | 2001-01-09 | Organix Inc. | Dopamine transporter imaging agent |
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| KR100446571B1 (ko) * | 1996-02-22 | 2004-11-03 | 뉴로서치 에이/에스 | 트로판-유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 |
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| CA2721484A1 (en) | 1999-05-12 | 2000-11-12 | President And Fellows Of Harvard College | Dopamine transporter imaging agents |
| DE20120708U1 (de) | 2001-10-09 | 2002-08-01 | Blundell, Paul, Sommerville, Mass. | Tropan-Analoga zur Inhibierung des Monoamin-Transports |
| JP2007519646A (ja) * | 2004-01-22 | 2007-07-19 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 体重の持続的低減のための化合物 |
| CA2614833A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising 2, 3-disubstituted tropanes for the treatment of disorders of sexual desire |
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| GB0922304D0 (en) * | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Radioiodinated compounds |
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|---|---|---|---|---|
| US3813404A (en) | 1972-11-15 | 1974-05-28 | Sterling Drug Inc | Tropane-2-carboxylates and derivatives |
| US4179567A (en) | 1978-04-10 | 1979-12-18 | Sterling Drug Inc. | 2-Aryltropane compounds |
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|---|---|---|---|---|
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-
1992
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- 1992-11-13 EP EP92924277A patent/EP0644775B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1992-11-13 EP EP98202861A patent/EP0897922B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009482 patent/WO1993009814A1/en not_active Ceased
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- 1999-10-21 GR GR990402672T patent/GR3031579T3/el unknown
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Non-Patent Citations (1)
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