FI96603C - Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96603C
FI96603C FI946172A FI946172A FI96603C FI 96603 C FI96603 C FI 96603C FI 946172 A FI946172 A FI 946172A FI 946172 A FI946172 A FI 946172A FI 96603 C FI96603 C FI 96603C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
exo
formula
mixture
octane
Prior art date
Application number
FI946172A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI946172A0 (fi
FI96603B (fi
Inventor
Joergen Bergman
Olof Solin
Merja Haaparanta-Solin
Original Assignee
Joergen Bergman
Haaparanta Solin Merja
Olof Solin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Joergen Bergman, Haaparanta Solin Merja, Olof Solin filed Critical Joergen Bergman
Priority to FI946172A priority Critical patent/FI96603C/fi
Publication of FI946172A0 publication Critical patent/FI946172A0/fi
Priority to CA 2206954 priority patent/CA2206954A1/en
Priority to PCT/FI1995/000686 priority patent/WO1996020940A1/en
Priority to AU42617/96A priority patent/AU4261796A/en
Priority to EP95941100A priority patent/EP0800523A1/en
Publication of FI96603B publication Critical patent/FI96603B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96603C publication Critical patent/FI96603C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K51/0448—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil tropane or nortropane groups, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

96603
UUSI RADIOISOTOOPILLA LEIMATTU YHDISTE, YHDISTETTÄ SISÄLTÄVÄ SEOS SEKÄ MENETELMÄ NIIDEN VALMISTAMISEKSI - NY RADIO-ISOTOPMÄRKT FÖRENING, BLANDNING INNEHALLANDE DENNA FÖRENING SAMT METOD FÖR FRAMSTÄLLNING DÄRAV
18
Keksinnön kohteena on uusi F-leimattu yhdiste, joka on käyttökelpoinen tutkittaessa aivojen dopaminergisen neurotransmission poikkeavuuksia neurologisissa ja psykiatrisissa sairauksissa.
5 Radioisotoopeilla leimattuja tropaanijohdoksia on aikaisemmin käytetty selektiivisinä dopamiinitransportterin merkkiaineina, esimerkiksi Parkinsonin taudin, eräiden huumausaineiden väärinkäytön ja skitsofrenian diagnosoimiseen tai tutkimiseen. nC-isotoopilla leimattua 20-karbometoksi-3fi-10 (4-fluorifenyyli)tropaania eli [uC]-B-CFT:tä eli [UC]WIN 35,428 eli 8-(metyyli-^C)-3-(4-fluorifenyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihapon metyylieste-·· riä, [lR-(ekso, ekso)], on käytetty PET-tutkimuksissa 12° ihmisillä (1,2), (PET = Positroni Emissio Tomografia). JI-15 isotoopilla leimattu 2fi-karbometoksi-3fi-(4-jodifenyyli)tro- 19Λ 171 pääni eli [ I]-fl-CIT eli [ IJRTI-55 eli 8-(metyyli)-3-(4-jodifenyyli- I)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyyli-hapon metyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)], ja nC-isotoopilla leimattu 2fi-karbometoksi-3fl-(4-jodifenyyli)tropaani eli 20 [uC]-fi-CIT eli [uC]RTI-55 eli 8-(metyyli-uC)-3-(4-jodifenyyli )-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihapon metyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)] ovat muita esimerkkejä radioisotoopeilla leimatuista tropaanijohdoksista, joita on käytetty humaanikuvantamisessa (3,4).
25 Edellä mainittujen nC-leimattujen tropaanijohdoksien haittapuolena on uC:n lyhyt puoliintumisaika (20.4 min). Jodi-substituoidun yhdisteen biologiset ominaisuudet eivät vastaa fluorisubstituoidun yhdisteen ominaisuuksia. Jodi-isotooppi I hajoaa ns. single gamma-emission kautta ja 2 96603 tämän vuoksi tätä isotooppia ei voida käyttää PET-tutkimuk-sissa.
Radioaktiivisella fluori-isotoopilla ( F) on pidempi puoliintumisaika (T1/2 = 109.8 min) kuin nC-isotoopilla. Sen 5 takia se soveltuu paremmin radioaktiiviseksi leimaksi, koska em. tropaanijohdosten kinetiikka aivoissa on verrattain hidas. 18F-isotooppi (kuten nC-isotooppikin) hajoaa positroniemission (B+) kautta, jolloin syntyy suunnattu säteily, joka puolestaan taas mahdollistaa PET-kuvauksen.
10 In vivo -diagnostisten aineiden radioaktiivisessa leimauksessa on edellytyksenä, että merkkiaineen ominaisradioak-tiivisuus (spesifinen radioaktiivisuus = radionuklidin määrä per k.o. aineen massa) on suuri. Ko. molekyylit ovat usein hyvin toksisia, joten niitä ei voida käyttää suurina 15 määrinä. Esimerkiksi nC-isotoopilla leimattua 2B-karbome-toksi-3fi-(4-fluorifenyyli)tropaania injisoitiin potilaisiin noin 20 nmol (5.5 μς) eikä tällä ainemäärällä havaittu mitään haitallisia vaikutuksia (1). Lisäksi merkkiaineiden radiokemiallisen synteesin tulee olla nopea F-isotoopin 20 puoliintumisajan takia.
18 F-isotooppia ei ole aiemmin voitu käyttää tropaanijohdos- ·’ ten elektrofiilisessa leimauksessa, koska ei ole ollut mahdollista tuottaa tarpeeksi suuria määriä elektrofiilista 18 F:a, jonka spesifinen radioaktiivisuus olisi ollut suurem-25 pi kuin noin 10 mCi/μιηοΙ.
Aivan hiljattain on kehitetty uusi menetelmä korkean 18 : ominaisradioaktiivisuuden omaavan F-leimatun fluorikaasun 18 18 ([ F]F2) tuottamiseen (5). Tätä F-leimattua kaasua voidaan käyttää joko suoraan leimaussynteesissä tai siitä voidaan 30 tehdä 18F-leimattua asetyylihypof luoriittia ( [ 18F]CH3COOF), jota sitten käytetään leimaussynteesissä (5,6). Menetelmän päävaiheet ovat seuraavat: il ; uin* mat · i 3 966G3 1) Happi-18-isotoopilla rikastettua vettä säteilytetään protoneilla, jolloin syntyy 18F-isotooppi vedessä solva-tisoituna ionina.
2) Solvatisoitu 18F-ioni kuivataan ja aktivoidaan kryptandin 5 kanssa. Syntynyt negatiivisesti varattu 18F-ioni on tehokas nukleofiilinen fluorausreagenssi.
3) Saatetaan 18F-ioni reagoimaan CH3I:n kanssa, jolloin syntyy 18F-isotoopilla leimattu verratain inertti [18F]CH3F-kaasu.
10 4) Saatu [ 18F]CH3F-kaasu puhdistetaan kromatografisesti ja johdetaan reaktiokammioon yhdessä kantajakaasuseoksen kanssa (jalokaasu/fluorikaasu). Kaasuseokseen johdetaan korkeajännite. Sähköpurkauksessa syntyy kaasumaista F2:a, 18 18 jossa osa F-atomeista on F-isotooppia. Tämä F-leimattu 15 F2-kaasu on erittäin reaktiivinen, mutta päinvastoin kuin .. aiemmilla menetelmillä saatu fluorikaasu, sillä on myös korkea ominaisradioaktiivisuus. Klassisilla menetelmillä tuotetaan fluorikaasua, jonka ominaisradioaktiivisuus on 3-10 mCi/μπιοΙ, kun taas tällä uudella menetelmällä saadaan 20 fluorikaasua, jonka ominaisradioaktiivisuus on yli 100 mCi/Vmol, edullisesti noin 1500 mCi/μιηοΙ.
• ·
Edellä mainitulla menetelmällä valmistettua korkean omi-naisradioaktiivisuuden omaavaa F-fluorikaasua on käytetty L-dopan fluorileimaukseen (7).
25 Keksinnön tunnusmerkit ilmenevät patenttivaatimuksista 1, 3, 6 ja 8.
Keksinnön kohteena on siten mm. uusi kemiallinen yhdiste, jolla on rakennekaava (I) 4 96603 ch3- F^cooch3 H N- (I) ja joka on käyttökelpoinen dopaminergisten sairauksien, kuten Parkinsonin taudin ja skitsofrenian ym diagnosoimiseen .
Keksintö koskee myös yhdisteen (I) seoksia vastaavan, ei-5 radioaktiivisen yhdisteen (II) kanssa, ch3^ N COOCH-.
H
(Π),
Edelleen keksinnön kohteena on yhdisteen (I) ja sen seosten yhdisteen (II) kanssa valmistusmenetelmä.
*. Kaava (I) kattaa yhdisteen kaikki stereoisomeerit. Vastaa vasta ei-radioaktiivisesta yhdisteestä (II) on kirjallisuu-10 desta tunnettu seuraavat stereoisomeerit: a) 3-(4-fluori-fenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karbok-syylihappometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]-, (viite 8), b) 3-(4-fluorifenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1Joktaani-2-karboksyylihappometyyliesteri, [lR-(2-ekso, 3-endo)]- il ; iatHuilia i 5 P66G3 (viite 9), c) 3-(4-fluorifenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihappometyyliesteri/ [IS-(2-endo, 3-ekso)]-, (viite 8), d) 3-(4-fluorifenyyli)-8-metyy-li-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihappometyy-5 liesteri, [lS-(ekso, ekso)]-, (viite 10) ja e) 3-(4-fluori-fenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karbok-syylihappometyyliesteri, [lR-(2-endo, 3-ekso)]-, (viite 8). Kaavaan (I) kuuluu siten erityisesti yhdisteen 3-(4-fluori-fenyyli-18F)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-kar-10 boksyylihappometyyliesterin stereoisomeerit [lR-(ekso, ekso)]-, [lR-(2-ekso, 3-endo)], [lS-(2-endo, 3-ekso)], [1S-(ekso, ekso)] ja [lR-(2-endo, 3-ekso)].
Yhdiste (I) on kuitenkin edullisesti 3-(4-fluorifenyyli- 18F)-8-raetyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyyli- 18 15 happometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]- eli [ F]-2B-karbome-toksi-3fi-(4-fluorifenyyli)tropaani. Yhdiste (II) on Sterling Drug, Inc:n vuonna 1972 patentoima aine (koodi WIN 35428), ja se on tunnettu hyvin selektiivisenä dopamiini-transportterin merkkiaineena.
· · 20 Seoksen, joka sisältää kaavan (I) ja kaavan (II) mukaiset yhdisteet, tulee sisältää vähintään niin paljon yhdistettä (I), että seoksen ominaisradioaktiivisuus injektiohetkellä on vähintään 25 mCi/μιηοΙ. Käytännössä on kuitenkin edullista, että ominaisradioaktiivisuus injektiohetkellä on vähin- > · 25 tään noin 100 mCi/μιηοΙ. Varsin hyviä kuvantamistuloksia saadaan, jos vastaava arvo on vähintään noin 250 mCi/μιηοΙ.
Kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen seos kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa valmistetaan siten, että kaavan (III) mukainen yhdiste ch3- N, COOCH, ^ a
r\OrM
H '-' R, 3 (M) 6 96603 jossa M on Sn, Hg tai Si ja Rlf R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ryhmiä ja ovat Ci-C6 -alkyyli- tai fenyyliryhmiä, saatetaan reagoimaan joko F-leimatun fluorikaasun eli [ F]F2:n kanssa, tai 5 - 18F-leimatun asetyylihypofluoriitin eli [ l8F]CH3COOF:n kanssa.
Edullisesti kaavan (III) mukainen yhdiste on 3-(4-trime-tyylistannyylifenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaa-ni-2-karboksyylihappometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]- eli 10 2fl-karbometoksi-3fi-(4-trimetyylistannyylifenyyli)tropaani, joka on kaupallisesti saatava aine. Esimerkiksi toinen kaavan (III) mukainen aine joka on kirjallisuudesta tunnettu on yhdiste, jossa M on Sn ja Ri, R2 ja R3 ovat butyyli-ryhmiä (11).
15 Jotta merkkiaineena käytettävä lopputuote saisi tarpeeksi suuren ominaisradioaktivisuuden on tärkeää, että reagens- silla ([18F]F2tai [ 18F]CH3C00F) on tietty minimiominaisradio- aktiivisuus merkkiaineen synteesin alussa. Ominaisradioak- tiivisuus vähenee ajan funktiona radioaktiivisen hajoamisen 20 seurauksena. Jos käytetään radioaktiivista fluorikaasua eli [18F]F2:a fluorikaasun tulee sisältää niin paljon 18F-iso- ... tooppia, että kaasun ominaisradioaktiivisuus on vähintään noin 100 mCi/μιηοΙ, edullisesti kuitenkin vähintään noin 1000 mCi/μιηοΙ. Jos taas käytetään radioaktiivista asetyyli- 25 hypofluoriittia eli [ F]CH3C00F:ä, reagenssin tulee sisäl- tää niin paljon yhdistettä CH3C00 F, että seoksen ominais- radioaktiivisuus on vähintään noin 50 mCi/μιηοΙ, edullisesti *. kuitenkin vähintään noin 500 mCi/μιηοΙ.
« 30 Keksintö kuvataan tarkemmin seuraavien, ei rajoittavien esimerkkien avulla. Esimerkein kuvatuissa kokeissa käytet tiin seuraavia aineita ja menetelmiä:
Reagenssit ja liuottimet olivat analyyttista laatua ja Ί - MH M* tti* · · 96605 7 kaupallisesti saatavissa. KryptofixR 222 (4,7,13,16,21,24,-Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8Jhexacosane ), kaliumkarbonaatti (K2C03), jääetikkahappo (CH3C00H) ja ammoniumase-taatti (CH3COONHa) olivat Merckiltä; metyylijodidi (CH3I) ja 5 asetonitriili olivat Aldrichilta ja Freon 11 (CFC13) oli Flukalta. Leimausprekursori, eli 2fi-karbometoksi-3B-(4-trimetyylistannyylifenyyli)tropaani, ostettiin Research Biochemicals, Incsltä pulloissa, joista jokainen sisälsi 50 μς ainetta. Kaikissa kokeissa leimausreaktio tehtiin niissä 10 yhden millilitran pulloissa, joissa leimausprekursori toimitettiin.
Esimerkki 1
Leimausreagenssien valmistus Radionuklidin valmistus: 18 18 15 [ F]Fluoridi valmistettiin säteilyttämällä 400 μ1:β 0- rikastettua vettä (94 %, Isotec, Inc.) avoimessa hopea- kammiossa protonien avulla (10-12 μΑ, 16 MeV, 60-90 min) käyttämällä Äbo Akademin 103 cm:n isokronista syklotronia.
Solvatisoitu [18F]F" siirrettiin silikoniputkia pitkin ra- 20 diokemiallisessa laboratoriossa sijaitsevaan reaktio- ·.' astiaan.
« • · 18 18
Leimausreagenssien ([ F]F2 ja [ F]CH3C00F) valmistus:
Valmistusprosessin yksityiskohdat ilmenevät tarkemmin 25 aikaisemmista julkaisuista (5, 6, 7). [ F]Kryptofix/K F"-kompleksi annettiin reagoida metyylijodidin kanssa jolloin saatiin [18F]CH3F. Tämä eristettiin Haysep Q (80/100 mesh,
Ohio Valley Specialty Chemical) kaasukromatograafipylväällä (sisähalkaisija 0.8 cm, pituus 30 cm) käyttämällä neonia 30 (99.995 %, Aga Special gases) kantokaasuna. [18F]CH3F otet tiin talteen nestemäisen typen lämpötilassa, minkä jälkeen se yhdessä neon/fluorikaasun kanssa johdettiin reaktiokam- 8 96603 mioon (5) 3.7 baarin paineessa. Seokseen johdettiin 20 kV:n jännite 10 sekunnin ajan (virta 300 μΑ) kammiossa olevien metallisten elektrodien kautta, jolloin reaktiotuotteena syntyi [18F]F2. Fluorausreagenssina prekursorin leimaukseen 5 voidaan käyttää joko [ F]F2-kaasua tai siitä edelleen vai- 1 8 mistettua asetyylihypofluoriittia [ F]CH3C00F.
Radioaktiivisen asetyylifluoriitin valmistuksessa johdet-tiin [ F]F2 etikkahappo/ammoniumasetaatti-liuokseen, jolloin saatiin radioaktiivista asetyylihypofluoriittia 10 [18F]CH3COOF.
Esimerkki 2 3-(4-fluorifenyyli-18F)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]ok-taani-2-karboksyylihappometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]-eli [ F]-2B-karbometoksi-3B-(4-fluorifenyyli)tropaani 15 a) valmistus [ 18F]F2-reagenssia käyttäen 18 [ F]F2 johdettiin suoraan pulloon, joka sisälsi 50 ug 2B-karbometoksi-3B-(4-trimetyylistannyylifenyyli)tropaania liuotettuna 0.6 mitään Freon lisä. Kaasua kuplitettiin kunnes liuotin oli haihtunut. Kiinteä jäännös liuotettiin ·.· 20 yhteen mitään korkeapainenestekromatografin mobiilifaasia sekä injisoitiin nestekromatografin pylvääseen puhdistusta varten. Puhdistettu lopputuote otettiin talteen pylvään ulostulosta. Lopputuote identifioitiin kromatografisesti vertaamalla sitä referenssistandardiin (WIN 35,428, Re-25 search Biochemicals Int.). Saadun tuotteen ominaisradioak-tiivisuus oli n. 400 mCi/μιηοΙ.
b) valmistus [ 18F]CH3COOF-reagenssia käyttäen 18 [ F]asetyylihypofluoriitti etikkahapossa johdettiin pulloon, joka sisälsi 50 μg 2B-karbometoksi-3B-(4-trimetyyli-30 stannyylifenyyli)tropaania. Haluttu lopputuote puhdistet- E iti i Iin i s t si ; 9 Q Λ f\ Π > L. L L/ Ks tiin ja identifioitiin kuten yllä. Saadun tuotteen ominais-radioaktiivisuus oli n. 400 mCi/μιηοΙ.
Eläinkokeet [18F]CFT:n kertymää ja metaboliaa elävässä kudoksessa tut-5 kittiin koe-eläimissä. Spraque-Dawley rottiin, jotka oli nukutettu kevyesti eetterillä, injisoitiin i.v. [ F]CFT:a (n. 200 - 400 uCi, ominaisradioaktiivisuus n. 350 mCi/μιηοΙ). Rotat tapettiin eri ajanhetkillä ja aivot leikattiin kryomikrotomilla 16 μπι leikkeiksi. Leikkeiden 10 sisältämän radioaktiivisuuden jakauma mitattiin Molecular imager -laitteella (Bio Rad, USA), katso kuviot 1 ja 2. Kuvioista analysoitiin eri aivoalueiden radioaktiivisuus, esim. striatum (tyvitumake), jossa tiedetään olevan runsaasti dopamiinin takaisinottokohtia sekä cerebellum (pik-15 kuaivo), jossa näitä on vähäisesti. Eri aikapisteiden avulla voitiin määrittää kertymä- ja striatum/cerebellum -suhdekäyrä ajan funktiona, katso kuvio 3. Leimatun CFT:n : spefisyyttä dopamiinitransportterille testattiin antamalla eräille rotille inaktiivista lääkeainetta (GBR 12935 (RBI)) 20 jolla on suuri affiniteetti dopamiinitransportterille, 15 mg/kg puoli tuntia ennen [ F]CFT injektiota. Kuviosta 2 nähdään, että inaktiivinen lääkeaine on jo saturoinut dopamiinin takaisinottokohdat, jolloin spesifistä [ F]CFT kertymää ei havaita. Toisille rotille annettiin vastaavasti 25 lääkeainetta jolla on suuri affiniteetti serotoniinitrans-portterille (citalopraami). Vastaavaa syrjäytymistä ei havaita, joskin citalopraami vaikuttaa [ F]CFT:n metaboliaan rotan maksassa.
Eläinkokeiden perusteella [ FJCFT on lupaava dopamiini-30 transportterin merkkiaine.
Alan ammattimiehelle on selvää, että keksinnön erilaiset sovellutusmuodot voivat vaihdella jäljempänä esitettävien patenttivaatimusten puitteissa.
10 o r f, r ",
/ u L u O
Kirjallisuusviitteet: 1. Wong DF et ai., Synapse 15:130-142 (1993) 2. Frost JJ et ai., Ann Neurol 34:423-431 (1993) 3. Kuikka JT et ai., Eur J Nucl Med 20:783-786 (1993) 5 4. Farde L et ai., Synapse 16:93-103 (1994)
5. Bergman J et ai., J Nucl Med (suppl) 34 (1993) 69P
6. Solin O et ai., J Label Comp Radiopharm 32 (1993) 137-138 7. Bergman J et ai., J Label Comp Radiopharm 35 (1994), 10 Symposium Abstract, 476-477 8. Clarke R et ai., J Med Chem (1973), 16(1), 1260-7 9. Madras B & Meltzer K, Int. Pat. Pubi. WO 94/04146 10. Milius R et ai., J Med Chem (1991), 34(5), 1728-31 11. Neumeyer JL et ai., J Med Chem 1991, 34, 3144-3146 15 il il t m» n ift -

Claims (9)

96603
1. Kemiallinen yhdiste tunnettu siitä, että sen rakennekaava on (I) ch3, rv COOCH, H x-/ (D
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tunnettu siitä, että se on 3—(4—fluorifenyyli-18F)-8-metyyli-8-atsabi- 5 syklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihappometyyliesteri, [1R-(ekso, ekso)]-.
3 OH) jossa M on Sn, Hg tai Si ja Rx, R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ryhmiä ja ovat Ci-C6 -alkyyli tai 15 fenyyli, saatetaan reagoimaan seoksen kanssa, joka on - [18F]F2, joka sisältää niin paljon 18F-isotooppia, että kaasun ominaisradioaktiivisuus on vähintään noin 100 mCi/μιηοΙ, tai - [ 18F]CH3COOF, joka sisältää niin paljon yhdistettä 18 ·, 20 CH3C00 F, että seoksen ominaisradioaktiivisuus on vähintään « noin 50 mCi/μιηοΙ.
3. Radioisotooppinen seos, johon sisältyy yhdiste, jonka kaava on (II) : CH3 V\ COOCH3 H N-/ 0D, tunnettu siitä, että siihen sisältyy myös kaavan (I) mukai-10 nen yhdiste » 9 ✓ C 'v. V/ \J ch3x (\cooch3 H ^ (i)
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen seos tunnettu siitä, että seoksen pitoisuus yhdisteen (I) suhteen on niin suuri, että seoksen ominaisradioaktiivisuus on vähintään noin 25 mCi/umol, edullisesti vähintään noin 100 mCi/μιηοΙ.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen seos, tunnettu siitä, että yhdiste (I) on 3-(4-fluorifenyyli-18F)-8-metyy-li-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihappometyy-liesteri, [lR-(ekso, ekso)]-, ja yhdiste (II) on 3-(4-fluo-rifenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karbok-10 syylihappometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]-. • · e
6. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen (I) valmistamiseksi, jonka rakennekaava on (I) ch- N cooch3 H (D tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste, CH3 COOCHo γλΟλμ ^r· H - x, 3 m II! ltt’1 566G5 jossa M on Sn, Hg tai Si ja R1# R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ryhmiä ja ovat Ci-C6 -alkyyli tai fenyyli, saatetaan reagoimaan 18F-leimatun fluorikaasun eli [18F]F2:n kanssa, tai 18F-leimatun asetyylihypofluoriitin eli 5 [18F]CH3COOF:n kanssa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste on 3-(4-trimetyylistan-nyylifenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karboksyylihappometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]-.
8. Menetelmä patenttivaatimuksen 4 mukaisen seoksen valmis tamiseksi tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste, ch3^ COOCH, ,. ΓΛϋΓΜ Γ-R, H - V
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että yhdisteenä (III) käytetään 3-(4-trimetyylistannyyli-fenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2-karbok-25 syylihappometyyliesteri, [lR-(ekso, ekso)]-. 96603
FI946172A 1994-12-30 1994-12-30 Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi FI96603C (fi)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI946172A FI96603C (fi) 1994-12-30 1994-12-30 Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi
CA 2206954 CA2206954A1 (en) 1994-12-30 1995-12-18 A novel radioisotope labelled compound, a mixture comprising said compound and a method for its preparation
PCT/FI1995/000686 WO1996020940A1 (en) 1994-12-30 1995-12-18 A novel radioisotope labelled compound, a mixture comprising said compound and a method for its preparation
AU42617/96A AU4261796A (en) 1994-12-30 1995-12-18 A novel radioisotope labelled compound, a mixture comprising said compound and a method for its preparation
EP95941100A EP0800523A1 (en) 1994-12-30 1995-12-18 A novel radioisotope labelled compound, a mixture comprising said compound and a method for its preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI946172A FI96603C (fi) 1994-12-30 1994-12-30 Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi
FI946172 1994-12-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI946172A0 FI946172A0 (fi) 1994-12-30
FI96603B FI96603B (fi) 1996-04-15
FI96603C true FI96603C (fi) 1996-07-25

Family

ID=8542084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI946172A FI96603C (fi) 1994-12-30 1994-12-30 Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0800523A1 (fi)
AU (1) AU4261796A (fi)
CA (1) CA2206954A1 (fi)
FI (1) FI96603C (fi)
WO (1) WO1996020940A1 (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1068204A1 (en) * 1998-01-28 2001-01-17 Neurosearch A/S 8-azabicyclo 3.2.1]oct-2-ene derivatives in labelled and use of 8-azabicyclo 3.2.1]oct-2-ene derivatives in labelled and unlabelled form

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69229744T2 (de) * 1991-11-15 2000-04-27 National Institutes Of Health, Bethesda Kokainrezeptor bindende Liganden

Also Published As

Publication number Publication date
FI946172A0 (fi) 1994-12-30
CA2206954A1 (en) 1996-07-11
FI96603B (fi) 1996-04-15
EP0800523A1 (en) 1997-10-15
AU4261796A (en) 1996-07-24
WO1996020940A1 (en) 1996-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Goodman et al. Synthesis and Characterization of Radioiodinated N-(3-Iodopropen-1-yl)-2. beta.-carbomethoxy-3. beta.-(4-chlorophenyl) tropanes: Potential Dopamine Reuptake Site Imaging Agents
US20090005545A1 (en) Methods for purifying radiolabelled compounds
Kiesewetter et al. Syntheses and D2 receptor affinities of derivatives of spiperone containing aliphatic halogens
AU2016201367A1 (en) Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid
WO1995001184A1 (en) An iodinated neuroprobe for mapping monoamine reuptake sites
Lapi et al. A historical perspective on the specific activity of radiopharmaceuticals: what have we learned in the 35 years of the ISRC?
Zessin et al. Synthesis of S-([18F] fluoromethyl)-(+)-McN5652 as a potential PET radioligand for the serotonin transporter
Kilbourn et al. Synthesis of fluorine-18 labeled GABA uptake inhibitors
Halldin et al. [11C] MADAM, a new serotonin transporter radioligand characterized in the monkey brain by PET
US20100228060A1 (en) Perfluoro-aryliodonium salts in nucleophilic aromatic 18f-fluorination
Shiue et al. Syntheses of no‐carrier‐added (NCA)[18F] fluoroalkyl halides and their application in the syntheses of [18F] fluoroalkyl derivatives of neurotransmitter receptor active compounds
McConathy et al. Synthesis and biological evaluation of [11C] talopram and [11C] talsupram: candidate PET ligands for the norepinephrine transporter
US20090142264A1 (en) 18F-Labeled Phenoxyphenyl Nu-benzyl Alkanamid Derivatives for Positron Emission Tomography (PET) Imaging of Peripheral Benzodiazepine Receptor
McPherson et al. Synthesis and biodistribution of iodine-125-labeled 1-azabicyclo [2.2. 2] oct-3-yl. alpha.-hydroxy-. alpha.-(1-iodo-1-propen-3-yl)-. alpha.-phenylacetate. A new ligand for the potential imaging of muscarinic receptors by single photon emission computed tomography
Helfenbein et al. PET examination of three potent cocaine derivatives as specific radioligands for the serotonin transporter
FI96603C (fi) Uusi radioisotoopilla leimattu yhdiste, yhdistettä sisältävä seos sekä menetelmä niiden valmistamiseksi
Musachio et al. Vinylstannylated alkylating agents as prosthetic groups for radioiodination of small molecules: design, synthesis, and application to iodoallyl analogs of spiperone and diprenorphine
Santschi et al. Synthesis of 2‐[18F] Fluoro‐2‐deoxyisosorbide 5‐mononitrate and Assessment of Its in vivo Biodistribution as Determined by Dynamic Positron Emission Tomography (PET)
Chitneni et al. Improved synthesis and metabolic stability analysis of the dopamine transporter ligand [18F] FECT
US20080293969A1 (en) 18F-Labeled Daa Analogues and Method of Labeling These Analogues as Positron Emission Tomography (Pet) Tracers For Imaging Peripheral Benzodiazepine Receptors
Petric et al. Synthesis of 3β-(4-[18F] fluoromethylphenyl)-and 3β-(2-[18F] fluoromethylphenyl) tropane-2β-carboxylic acid methyl esters: New ligands for mapping brain dopamine transporter with positron emission tomography
Brady et al. Nucleophilic substitution at cyclic sulphamates—routes to NCA [18F] fluoro-analogues of MK 801
Berthommier et al. New preparation of [123I] PE2I: investigation of the oxidation and purification steps
le Bars et al. Radiosynthesis of NCA [carbonyl-11C] 6-fluoromelatonin
Katsifis et al. A rapid and efficient preparation of [123I] radiopharmaceuticals using a small HPLC (Rocket®) column

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired