JP2852128B2 - ある種のアザシクロヘキサペプチドの製造方法 - Google Patents

ある種のアザシクロヘキサペプチドの製造方法

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JP2852128B2 JP8524362A JP52436296A JP2852128B2 JP 2852128 B2 JP2852128 B2 JP 2852128B2 JP 8524362 A JP8524362 A JP 8524362A JP 52436296 A JP52436296 A JP 52436296A JP 2852128 B2 JP2852128 B2 JP 2852128B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、1995年１月３日発行の米国特許第5,378,80
4号に開示されているあるアザシクロヘキサペプチド類
の改良製造方法に関する。従来、これらの化合物の合成
方法は５工程を要し、十分に立体選択性でも高収率でも
なかった。水素化、金属水素化物、及び電気化学的還元
などの第１級アミドの公知の還元は、ニューモカンジン
類の他のアミド及び官能基とは適合しない条件を必要と
する。これらの還元では、種々に置換されたアミドの化
学選択性を欠く。本明細書で記載した新規方法では２工
程を省き、結果として、化合物のアナログをより高収率
及びより簡単に合成できる。
発明の概要 本発明は、式 （式中、 R1は、CH2CH2NH2又はCH2CONH2であり； RIは、C9−C21アルキル、 C9−C21アルケニル、 C1−C10アルコキシフェニル、 C1−C10アルコキシナフチル、又は C1−C10アルコキシターフェニルであり； RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、 C3−C4アルケニル、 （CH2）2-4OH、又は （CH2）2-4NRIVRVであり； RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、 C3−C4アルケニル、 （CH2）2-4OH、又は （CH2）2-4NRIVRVであるか；又は RIIとRIIIは一緒になって、（CH2）４、（CH2）５、（C
H2）2O（CH2）２又は（CH2）2NH（CH2）２であり； RIVは、Ｈ又はC1−C4アルキルであり； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキルである） を有するアザシクロヘキサペプチド化合物又は医薬とし
て許容できるその酸付加塩の製造方法に関する。
本発明の方法によって製造される化合物は、真菌感染
の治療に、及びAIDS患者などの免疫低下患者でしばしば
起るニューモシスチス・カリニ感染の治療及び予防に有
用であることが知見されている。
発明の詳細な説明 本発明は、従来の合成方法から２工程を省く立体選択
性で、高収率の方法による、式（Ｉ）を有する化合物の
製造方法に関する。
本明細書と請求の範囲において、所与の化学式又は化
学名は、全ての光学異性体及び立体異性体、並びにラセ
ミ混合物を包含するものとする（このような異性体及び
混合物が存在する場合）。
アルキルという用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチルなどの直鎖、分岐鎖、又は環状鎖の
炭化水素基を指す。
シクロアルキルという用語は、炭素原子間で交互二重
結合即ち共鳴二重結合を有しない３〜15個の炭素原子を
含む一連のアルキルを指す。
アルケニルという用語は、例えばビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−４
−イル、１−ペンテン−５−イルなどの基を指す。
アルコキシという用語は、例えばメトキシ、エトキ
シ、ブトキシ、ヘプトキシ、ドデシルオキシなどの直鎖
又は分岐鎖のオキシアルキル基を指す。
本発明の化合物は一般に、いずれかの異性体の通常多
く含む立体異性体の混合物として得られる。所望の異性
体を多量に得る条件は、当業者公知の方法によって調整
できる。本明細書で“通常”型という好適な立体異性型
を有する化合物は、“Ｃ−５−orn"位置での基が、該位
置の平面より下にある化合物である。“エピ”という用
語は、“Ｃ−５−orn"位置の基が、平面より上にある化
合物に対して使用した。“Ｃ−５−orn"位置は、４−ヒ
ドロキシオルニチン成分上の５−炭素と定義する。
酸付加塩として適切な医薬として許容できる塩は、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グ
ルタミン酸などの酸から得られる塩であり、Journal of
Pharmaceutical Science,66:2（1977）に記載の医薬と
して許容できる塩に関連する他の酸も含む。
好適実施態様では、本発明の方法は、式 を有する化合物IIを還元して、式 を有する化合物IIIを得、次に化合物IIIを式 を有する化合物IVに変換し、化合物IVを、フェニルチオ
基の置換によって化合物Ｉに立体選択的に変換する工程
を含む。
別の実施態様では、本発明の方法は、式 を有する化合物IIをチオフェノールと反応させて、式 を有する化合物IV−ａを得、次に化合物IV−ａを式 を有する化合物IVに還元し、次に化合物IVを、フェニル
チオ基の置換によって化合物Ｉに立体選択的に変換する
工程を含む。
RIがジメチルトリデシルである化合物IIは、1991年６
月４日発行の米国特許第5,021,341号記載のように、主
要炭素源としてマンニトールに富む栄養培値でZalerion
arboricola ATCC20868を培養して生産できる。
本発明の方法により製造される好適化合物を以下に示
す。
本発明の方法をより明確に説明するために、好適反応
物質が記載されている以下の工程で本発明を説明する。
以下の反応スキームでRIはジメチルトリデシルである。
上記のように、工程１では、THFもしくは他の適切な
溶媒中で、ボランとテトラヒドロフラン（THF）、ジメ
チルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ジベンジルス
ルフィドもしくは1,4−オキサチアンとの錯体、又はBH2
Clとジメチルスルフィドとの錯体などのボラン錯体、又
はZrCl4/NaBH4もしくはTiCl4/NaBH4などの金属ホウ化物
を用いて、アミド（化合物II）をアミンに還元する。還
元はまた、チタニウムホウ化物もしくはジルコニウムホ
ウ化物、又はアンモニア、ジメチルアミン、ピリジンも
しくはピペラジンとのボラン錯体を用いて行うことがで
きる。好適な還元剤には、THFもしくは他の適切な溶媒
中の、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルスルフィ
ド、ジフェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド、1,
4−オキサチアンとのボラン錯体、又はジメチルスルフ
ィドとBH2Cl、又はZrCl4/NaBH4もしくはTiCl4/NaBH4な
どの金属ホウ化物などがある。この還元で未変換のアミ
ドは、逆相クロマトグラフィーで分離する。
工程IIでは、アセトニトリルとトリフルオロ酢酸（TF
A）中で化合物IIIとチオフェノールを反応させて、フェ
ニルスルフィド含有中間体を生成させる。任意の穏和な
酸が良好な収率で中間体を生成させると期待される。４
−メトキシチオフェノール、２−メルカプト−１−メチ
ルイミダゾール、及び２−メルカプトベンズイミダゾー
ルなどの他のスルフィドも使用できる。化合物IIIは、
希釈反応溶液を逆相Ｃ−18カラムにかけ、メタノールで
溶出して抽出される。
使用するTFAの量は、置換速度、及び環状ペプチドの
ホモチロシンセグメントでの所望でないスルフィドの次
なる生成に決定的である。アセトニトリル中約５−25％
のTFAが最良の収率と工程熟成時間を与えるが、約７−1
5％のTFA範囲が好適であることが知見された。
反応混合液中の出発物質の水の量は、収率にあまり影
響を与えないことが知見された。
この工程で使用するチオフェノールの量はまた、最終
生成物の収率に影響を与える。３〜５当量が最良の収率
を与えた。
スルフィド生成の好適条件は、０℃で10％TFA/アセト
ニトリル中５当量のチオフェノールであると決定され
た。これらの条件により、固相抽出後、収率65−70％で
あった。
フェニルチオ基の置換である工程３により、スルホン
中間体を介する従来の経路を迂回できる。外界温度でフ
ェニルスルフィドをニートなエチレンジアミン中で反応
させ（1:3）、化合物Ｉ−１を95％収率で得る。反応
は、約10〜40℃の温度で約0.5〜6.0時間で十分であり得
る。好ましくは、反応は、室温で、約1.5時間行われ
る。反応は、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、テトラヒドロフラン、トリフルオロエタノー
ル、ジクロロエタン、又はアセトニトリルなどの適切な
溶媒中に溶解させたエチレンジアミンを用いても行うこ
とができる。
本発明を、以下の実施例で詳細に説明する。部、比、
及びパーセントは全て、特に記載がなければ重量によ
る。実施例でRIはジメチルトリデシルである。
実施例１ ａ）化合物IIから化合物IIIの合成及び分離 化合物II（15.9g,純度89面積％、水3.4重量％、0.012
8mol）を乾燥THF（0.64L）に加え、３Å分子篩床を通し
て還流することにより、懸濁液を10mol％未満の含水量
まで乾燥させた。最初に体積になるまで混合液に更に乾
燥THFを加え、懸濁液を氷／水／メタノール浴で、４℃
未満に冷却した。
ニートなBH3・SMe2（10.91g,0.144mol）を10分かけて
加え、反応混合液を０−４℃に保った。出発物質と生成
物の比が反応時間の終り（3.5時間）を示す1:1になるま
で、反応の進行をHPLCでモニターした。４時間で、混合
液を−12℃に冷却し、2N NCl（0.036L）でゆっくりと反
応を止めた。この溶液を水で1.14Lに希釈した。化合物I
IIのアッセイ収量は6.60gであった（47％）。
反応を止めた溶液を4Lに希釈し、LiChroprep RP−C18
吸着剤（158g）の中圧カラムにかけた。負荷後、カラム
を1.2L水で洗浄し、1:4v/vアセトニトリル／水1.9L、次
に1:3v/vアセトニトリル／水0.38Lで、アミンを溶出し
た。
リッチカット（80面積％を超える）を一緒にし、水で
希釈し、1:7.3v/vアセトニトリル／水溶液にした（合計
1.70L）。この混合液を、上記と同じカラムにかけ、カ
ラムを水0.57Lで洗浄した。所望の化合物を、メタノー
ル0.57Lで溶出した。リッチカット分画（85面積％を超
える）を一緒にし、静止高真空下で回転蒸発させて濃縮
し、化合物III（RIはジメチルトリデシル）塩酸塩5.92g
を含む6.81g（純度87面積％、水6.8重量％）を単離収率
43％で得た。
ｂ）フェニルスルフィド化合物IVの製造 化合物III（5.80gアッセイ、0.00533mol）を乾燥アセ
トニトリル0.23Lに加え、−５℃に冷却し、その時点で
チオフェノール（3.10g,0.028mol）を加えた。TFA（36
g,24.5mL,0.318mol）を20分かけて加え、反応混合液の
温度を０℃未満に保った。HPLC分析により、出発物質が
３面積％未満になるまで（3.75時間）、反応を−10〜０
℃で熟成させた。この時点で、反応混合液を５℃未満の
温度を保つように冷却しながら、冷水（0.56L）をゆっ
くり加えた（１時間）。トリフルオロ酢酸塩としてのα
−とβ−フェニルスルフィド付加物のアッセイ収量は4.
82g（71％）であった。
この溶液を、工程ａで記載したのと同じカラムにか
け、カラムを水（0.57L）で洗浄し、次に吸着した有機
化合物をメタノール（0.50L）で溶出した。リッチカッ
ト分画を静止高真空下で回転蒸発させて濃縮した。これ
により、無定形泡状固体として粗フェニルスルフィドト
リフルオロ酢酸塩7.20g（純度57重量％、水5.1重量％）
を得た。フェニルスルフィドの補正単離工程収量は、α
−とβ−アミナルジアステレオマーの93:7混合物として
4.10g（61％）であった。
ｃ）フェニルスルフィドのジアミン（化合物Ｉ−１）へ
の変換 粗フェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン酸
塩（粗8.4g,純度57重量％、0.00377mol）を、外界温度
で撹拌しながら、エチレンジアミン（24mL）に加えた。
得られた溶液を1.5時間撹拌し、置換を完了させ、その
後メタノール（40mL）、次に酢酸（5mL）を、氷浴冷却
で温度を25℃未満に保ちながら加えた。粘性のスラリー
が得られた。水（160mL）を加え、スラリーを溶解さ
せ、ヘキサン（75mL）で穏やかに振盪して水層を抽出し
た。ヘキサン層を水（40mL）で逆抽出し、一緒にした水
層を、中多孔性焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次に溶
離剤として22％アセトニトリル/78％0.15％酢酸水溶液
を用い、50mm直径のC18カラムを用いる分取HPLCで精製
した。リッチカット分画を凍結乾燥し、単離工程収率78
％で、二酢酸塩として純度85重量％の化合物Ｉ−１ 4.
2gを得た。
ｄ）化合物Ｉ−１の結晶化 上記固体（2.3g）をエタノール（25mL）に溶解させ、
次に水（2.7mL）を加えた。溶液を焼結ガラス漏斗を通
し、異物を除去した。この濾液に、酢酸（0.14mL）を加
え、次に酢酸エチル（14mL）をゆっくり加えた。溶液に
種晶を入れ、種晶床を１時間放置した。残りの酢酸エチ
ル（32mL）を５時間かけて加え、更に１時間放置した。
結晶性固体を焼結ガラス漏斗上で集め、エタノール／酢
酸エチル／水（それぞれ6mL/9mL/0.5mL）溶液で洗浄し
た。湿ったケーキを窒素流下で乾燥させ、化合物Ｉ−１
二酢酸塩1.91g（1.75アッセイg,回収率88％）を得た。
［配列表］ 配列番号:1 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド ハイポセチカル:NO アンチセンス:NO 配列
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ (72)発明者 ブラツク，レジナ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ヒユーズ，デイビツド・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 レオナルド，ウイリアム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平６−321986（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−239096（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−239094（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−505100（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 7/00,1/00 A61K 38/00 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、 R1は、CH2CH2NH2又はCH2CONH2であり； RIは、C9−C21アルキル、 C9−C21アルケニル、 C1−C10アルコキシフェニル、 C1−C10アルコキシナフチル、又は C1−C10アルコキシターフェニルであり； RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、 C3−C4アルケニル、 （CH2）2-4OH、又は （CH2）2-4NRIVRVであり； RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、 C3−C4アルケニル、 （CH2）2-4OH、又は （CH2）2-4NRIVRVであるか；又は RIIとRIIIは一緒になって、（CH2）４、（CH2）５、（C
    H2）2O（CH2）２もしくは（CH2）2NH（CH2）２であり； RIVは、Ｈ又はC1−C4アルキルであり； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキルである） を有するアザシクロヘキサペプチド化合物又は医薬とし
    て許容できるその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）式 を有する化合物IIを還元して、式 を有する化合物IIIを得、 ｂ）化合物IIIを変換し、式 を有する化合物IVを得、及び ｃ）化合物IVを、フェニルチオ基の置換により化合物Ｉ
    に立体選択的に変換することを含むことを特徴とする方
    法。
  2. 【請求項２】ボラン錯体又は金属ホウ化物を用いて、工
    程（ａ）の還元を行うことを特徴とする請求項１に記載
    の方法。
  3. 【請求項３】金属ホウ化物がZrCl4/NaBH4又はTiCl4/NaB
    H4であり、ボラン錯体がボランとジメチルスルフィド、
    ジベンジルスルフィド、ジフェニルスルフィド、THFも
    しくは1,4−オキサチアンとの錯体、又はBH2Clとジメチ
    ルスルフィドとの錯体であることを特徴とする請求項２
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】化合物IIIを、適切な溶媒中でチオフェノ
    ールと反応させることによりフェニルスルフィドに変換
    させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】適切な溶媒がアセトニトリルであることを
    特徴とする請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】フェニルチオ基の置換が、約10〜40℃の温
    度で、ニートなエチレンジアミン中で、又は適切な溶媒
    中に溶解させたエチレンジアミンによって行われること
    を特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】適切な溶媒を、水、メタノール、エタノー
    ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、トリフル
    オロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタンか
    ら選択することを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】式 （式中、 R1は、CH2CH2NH2又はCH2CONH2であり； RIは、C9−C21アルキル、 C9−C21アルケニル、 C1−C10アルコキシフェニル、 C1−C10アルコキシナフチル、又は C1−C10アルコキシターフェニルであり； RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、 C3−C4アルケニル、 （CH2）2-4OH、又は （CH2）2-4NRIVRVであり； RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、 C3−C4アルケニル、 （CH2）2-4OH、又は （CH2）2-4NRIVRVであるか；又は RIIとRIIIは一緒になって、（CH2）４、（CH2）５、（C
    H2）2O（CH2）２又は（CH2）2NH（CH2）２であり； RIVは、Ｈ又はC1−C4アルキルであり； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキルである） を有するアザシクロヘキサペプチド化合物又は医薬とし
    て許容できるその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）式 を有する化合物IIをチオフェノールと反応させて、式 を有する化合物IV−ａを得、 ｂ）化合物IV−ａを還元して、式 を有する化合物IVを得、及び ｃ）化合物IVをフェニルチオ基の置換により、立体選択
    的に化合物Ｉに変換することを含む方法。
  9. 【請求項９】ボラン錯体又は金属ホウ化物を用いて、工
    程（ａ）の還元を行うことを特徴とする請求項８に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】金属ホウ化物がZrCl4/NaBH4又はTiCl4/N
    aBH4であり、ボラン錯体がボランとジメチルスルフィ
    ド、ジベンジルスルフィド、ジフェニルスルフィド、TH
    Fもしくは1,4−オキサチアンとの錯体、又はBH2Clとジ
    メチルスルフィドとの錯体であることを特徴とする請求
    項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】化合物IIを、適切な溶媒中でチオフェノ
    ールと反応させることによりフェニルスルフィドに変換
    させることを特徴とする請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】適切な溶媒がアセトニトリルであること
    を特徴とする請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】フェニルチオ基の置換が、約10〜40℃の
    温度で、純粋なエチレンジアミン中で、又は適切な溶媒
    中に溶解させたエチレンジアミンによって行われること
    を特徴とする請求項８に記載の方法。
  14. 【請求項１４】適切な溶媒を、水、メタノール、エタノ
    ール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、トリフ
    ルオロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタン
    から選択することを特徴とする請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】式 を有する化合物を製造することを特徴とする請求項１に
    記載の方法。
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