JP2830955B2 - 糖尿病の末梢合併症を薬理的に治療する際に使用するためのウリジン - Google Patents
糖尿病の末梢合併症を薬理的に治療する際に使用するためのウリジンInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は真性糖尿病の末梢合併症
(Peripheral complications)の分野におけるウリジンの
新規な治療用途に関する。
(Peripheral complications)の分野におけるウリジンの
新規な治療用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウリジンは、過去において、多くの実験
モデルにおいてどの点から見てもそれらモデルが相互に
関係がない場合でも製剤として研究されてきた公知の内
因性化合物である。事実、シチジンおよびウリジンは分
離されたネコの脳の機能存続を引き延ばすことができる
ことが示されている。他の研究者はウリジンが重要な抗
痙れん性を持つことを明らかにした。更に最近になっ
て、ウリジンは睡眠促進物質として、腎臓ナトリウム排
泄増加系の代用薬として、あるいは中枢神経系のドーパ
ミナージ・モジュレーター(dopaminergic modulator)と
して提案された。
モデルにおいてどの点から見てもそれらモデルが相互に
関係がない場合でも製剤として研究されてきた公知の内
因性化合物である。事実、シチジンおよびウリジンは分
離されたネコの脳の機能存続を引き延ばすことができる
ことが示されている。他の研究者はウリジンが重要な抗
痙れん性を持つことを明らかにした。更に最近になっ
て、ウリジンは睡眠促進物質として、腎臓ナトリウム排
泄増加系の代用薬として、あるいは中枢神経系のドーパ
ミナージ・モジュレーター(dopaminergic modulator)と
して提案された。
【０００３】更に、ウリジンは細胞内でのグルコースの
最も重要なキャリアであること、及びグリコーゲンはウ
リジンが関与したときに形成され得るだけであることが
古典的な生化学の教科書から一般的に知られている。
最も重要なキャリアであること、及びグリコーゲンはウ
リジンが関与したときに形成され得るだけであることが
古典的な生化学の教科書から一般的に知られている。
【０００４】また、シチジン及びウリジンはインシュリ
ン治療を受けている硬変患者においてグルコースを正規
使用できるようにすることも知られている。更に、ウリ
ジンは筋肉内でのグリコーゲンの形成を増加させるこ
と、及びウリジンはインシュリン低血糖症に起因するあ
る種の作用を中和することができることが示された。
ン治療を受けている硬変患者においてグルコースを正規
使用できるようにすることも知られている。更に、ウリ
ジンは筋肉内でのグリコーゲンの形成を増加させるこ
と、及びウリジンはインシュリン低血糖症に起因するあ
る種の作用を中和することができることが示された。
【０００５】真性糖尿病の総体的末梢症状を軽減するの
にある種の薬剤が最近治療分野で提案された。これらの
薬剤は、酵素の“アルドースレダクターゼ”を抑制する
ことによって、グルコースがソルビトールに転移するの
を妨げ、しかして細胞水腫によって引き起こされる損傷
を制限する（例えば、アニュアル・レボーツ・イン・メ
ディシナル・ケミストリー〔Annual Reports in Medici
nal Chemistry 〕１９、１６９−１７７、１９８４を参
照されたい）。少なくとも短期臨床検査でこれらの化合
物は糖尿病性ニューロパシーを中和するのに使用するも
のであることが示された（例えば、ランセット〔Lance
t〕II、７５８−７６２、１９８３； ニュー・イング
ランド・ジェー・メディシン〔New engands J.Medecin
e〕３１６、５９９−６０６、１９８７を参照された
い）。しかし、これらの合成誘導体は、糖尿病患者は理
論上終生治療を受けなければならないと思われるので、
長期使用をあやうくする可能性があると思われる副作用
がないとは言えないものである。従って、活性があるだ
けでなく、望ましくない重大な作用もない生理学的化合
物を見い出すことが必要である。
にある種の薬剤が最近治療分野で提案された。これらの
薬剤は、酵素の“アルドースレダクターゼ”を抑制する
ことによって、グルコースがソルビトールに転移するの
を妨げ、しかして細胞水腫によって引き起こされる損傷
を制限する（例えば、アニュアル・レボーツ・イン・メ
ディシナル・ケミストリー〔Annual Reports in Medici
nal Chemistry 〕１９、１６９−１７７、１９８４を参
照されたい）。少なくとも短期臨床検査でこれらの化合
物は糖尿病性ニューロパシーを中和するのに使用するも
のであることが示された（例えば、ランセット〔Lance
t〕II、７５８−７６２、１９８３； ニュー・イング
ランド・ジェー・メディシン〔New engands J.Medecin
e〕３１６、５９９−６０６、１９８７を参照された
い）。しかし、これらの合成誘導体は、糖尿病患者は理
論上終生治療を受けなければならないと思われるので、
長期使用をあやうくする可能性があると思われる副作用
がないとは言えないものである。従って、活性があるだ
けでなく、望ましくない重大な作用もない生理学的化合
物を見い出すことが必要である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】真性糖尿病における末
梢合併症には多数の癈疾性の状況、例えばあらゆるタイ
プの細胞に外的作用で拡がることができ、特定の“キャ
リア”によっては与えられない多量のグルコースが血中
に存在することに基因するニューロパシー、レチノパシ
ー、バスキュロパシー（vasculopathy) 等がある。
梢合併症には多数の癈疾性の状況、例えばあらゆるタイ
プの細胞に外的作用で拡がることができ、特定の“キャ
リア”によっては与えられない多量のグルコースが血中
に存在することに基因するニューロパシー、レチノパシ
ー、バスキュロパシー（vasculopathy) 等がある。
【０００７】細胞内グルコースがエネルギー要求量を超
過し、かつ多糖類の形で貯蔵されない場合、グルコース
がフラクトースとソルビトール（外方に容易には拡がら
ず、そのため細胞を膨潤させかつ機能活性を失わせる糖
類）に変化するとこと、及びグルコースが蛋白質及び核
酸と反応して１つの早期“細胞老化”形態をもたらし得
ることの２つの理由から、グルコースは細胞を損傷させ
る可能性があるのである。
過し、かつ多糖類の形で貯蔵されない場合、グルコース
がフラクトースとソルビトール（外方に容易には拡がら
ず、そのため細胞を膨潤させかつ機能活性を失わせる糖
類）に変化するとこと、及びグルコースが蛋白質及び核
酸と反応して１つの早期“細胞老化”形態をもたらし得
ることの２つの理由から、グルコースは細胞を損傷させ
る可能性があるのである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、ウリジ
ンはこれらの性質を持ち、長期治療の場合でも副作用を
引き起こすことなく糖尿病の末梢症状を減少させるのに
使用し得ることがここに見い出され、しかして、このこ
とが本発明の目的をなす。ウリジンは、従って、真性糖
尿病に患っている患者にニューロパシー、レチノパシー
又はバスキュロパシーのような末梢合併症の薬理治療の
ために投与すことができる。
ンはこれらの性質を持ち、長期治療の場合でも副作用を
引き起こすことなく糖尿病の末梢症状を減少させるのに
使用し得ることがここに見い出され、しかして、このこ
とが本発明の目的をなす。ウリジンは、従って、真性糖
尿病に患っている患者にニューロパシー、レチノパシー
又はバスキュロパシーのような末梢合併症の薬理治療の
ために投与すことができる。
【０００９】
【機能】ウリジンは細胞に容易に入り込むことができ、
細胞の中に存在するグルコースをグリコーゲンの形で貯
蔵することができると考えられる。
細胞の中に存在するグルコースをグリコーゲンの形で貯
蔵することができると考えられる。
【００１０】
【実施例】糖尿病の末梢症状に対するウリジンの関与を
実験レベルで評価するために次の実験的検査を行った。
実験レベルで評価するために次の実験的検査を行った。
【００１１】
【実験パターン】運動神経伝導速度（ＶＣＭ）の低下、
少なくとも１本の末梢神経における間隔伝導速度（ＶＣ
Ｓ）の低下、下肢における持続性の痛み及び振動知覚閾
値の低下を示す４０人の糖尿病患者（男性２５人、女性
１５人）を選び出した。平均年令は４８．５±３．４才
で、少なくとも５年の糖尿病の病歴を持っていた。
少なくとも１本の末梢神経における間隔伝導速度（ＶＣ
Ｓ）の低下、下肢における持続性の痛み及び振動知覚閾
値の低下を示す４０人の糖尿病患者（男性２５人、女性
１５人）を選び出した。平均年令は４８．５±３．４才
で、少なくとも５年の糖尿病の病歴を持っていた。
【００１２】検査予定パラメータの評価を妨害するかも
しれない総ての薬理的治療を中止する２週間の“洗い落
し（wash-out）”期間を経た後、患者をランダムに２つ
のグループに分けた。即ち、第一のグループはウリジン
３００mgが１日当り３回与えられたグループであり、第
二グループは偽薬が入っている同様のカプセルが与えら
れたグループであった。患者も医者もどちらも誰れが偽
薬で治療され、誰れがウリジンで治療されたか知らなか
った（二重盲検法）。治療は連続１８０日間続けた。
しれない総ての薬理的治療を中止する２週間の“洗い落
し（wash-out）”期間を経た後、患者をランダムに２つ
のグループに分けた。即ち、第一のグループはウリジン
３００mgが１日当り３回与えられたグループであり、第
二グループは偽薬が入っている同様のカプセルが与えら
れたグループであった。患者も医者もどちらも誰れが偽
薬で治療され、誰れがウリジンで治療されたか知らなか
った（二重盲検法）。治療は連続１８０日間続けた。
【００１３】臨床的、神経生理学的評価は次の時期に行
われた。即ち、プレ基礎期（prebasal）、基礎期（basa
l)（２週間の“洗い落し”後）、６０日目、１２０日
目、及び１８０日目、並びに追跡評価として治療の終っ
た日から９０日後。総ての患者について一般的、神経学
的診断、ＥＣＧ（心電図）検査、血液学的検査、尿検査
及びグリコシレート(glicosilate）ヘモグロビン（HnAl
c)検査を行った後評価した。統計的計算は、スチューデ
ント検査に用い、かつ２路アノーバ検査（two-way Anov
a test) により行った。
われた。即ち、プレ基礎期（prebasal）、基礎期（basa
l)（２週間の“洗い落し”後）、６０日目、１２０日
目、及び１８０日目、並びに追跡評価として治療の終っ
た日から９０日後。総ての患者について一般的、神経学
的診断、ＥＣＧ（心電図）検査、血液学的検査、尿検査
及びグリコシレート(glicosilate）ヘモグロビン（HnAl
c)検査を行った後評価した。統計的計算は、スチューデ
ント検査に用い、かつ２路アノーバ検査（two-way Anov
a test) により行った。
【００１４】
【結果】副作用により治療を中止しなければならなかっ
た患者は１人もいなかった。このことはウリジンの最適
耐容性の徴候を示すものであり、これはまた血液学的、
ＥＣＧ、尿及びグリコシレートヘモグロビンの諸検査に
関する限り２つのグループ間に有意差がないことからも
分かる。
た患者は１人もいなかった。このことはウリジンの最適
耐容性の徴候を示すものであり、これはまた血液学的、
ＥＣＧ、尿及びグリコシレートヘモグロビンの諸検査に
関する限り２つのグループ間に有意差がないことからも
分かる。
【００１５】統計的試験はＶＣＭとＶＣＳの両伝導速度
に差があることを示した。これらの差は１２０日目に有
意となり、１８０日目と追跡評価期間中の両時期にも有
意なままであった。
に差があることを示した。これらの差は１２０日目に有
意となり、１８０日目と追跡評価期間中の両時期にも有
意なままであった。
【００１６】
【表１】ウリジン及び偽薬でそれぞれ治療された糖尿病
患者におけるＳＰＥの平均ＶＣＭ±ＳＤ（ｍ／秒） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 38.1+1.8 38.4+2.3 N.S. N.S. 基礎期 37.4+2.3 38.0+2.7 N.S. N.S. ６０日目 37.7+2.2 38.1+2.4 N.S. N.S. １２０日目 40.9+2.4 38.2+2.4 p<0.05 p<0.01 １８０日目 43.5+1.9 38.6+2.4 p<0.01 p<0.001 追跡評価期 43.0+1.4 38.4+2.5 p<0.05 p<0.001
患者におけるＳＰＥの平均ＶＣＭ±ＳＤ（ｍ／秒） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 38.1+1.8 38.4+2.3 N.S. N.S. 基礎期 37.4+2.3 38.0+2.7 N.S. N.S. ６０日目 37.7+2.2 38.1+2.4 N.S. N.S. １２０日目 40.9+2.4 38.2+2.4 p<0.05 p<0.01 １８０日目 43.5+1.9 38.6+2.4 p<0.01 p<0.001 追跡評価期 43.0+1.4 38.4+2.5 p<0.05 p<0.001
【００１７】ＳＰＥ＝外側の坐骨膝窩神経 ＳＤ＝標準偏差
【００１８】
【表２】ウリジン及び偽薬でそれぞれ治療された糖尿病
患者におけるＳＰＩの平均ＶＣＭ±ＳＤ（ｍ／秒） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 34.9+2.1 35.3+2.4 N.S. N.S. 基礎期 34.8+1.6 34.9+1.8 N.S. N.S. ６０日目 35.7+1.8 35.5+1.9 N.S. N.S. １２０日目 39.5+2.1 35.4+2.7 p<0.005 p<0.005 １８０日目 42.4+1.6 35.8+1.7 p<0.0005 p<0.001 追跡評価期 41.3+1.1 35.3+2.1 p<0.001 p<0.001
患者におけるＳＰＩの平均ＶＣＭ±ＳＤ（ｍ／秒） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 34.9+2.1 35.3+2.4 N.S. N.S. 基礎期 34.8+1.6 34.9+1.8 N.S. N.S. ６０日目 35.7+1.8 35.5+1.9 N.S. N.S. １２０日目 39.5+2.1 35.4+2.7 p<0.005 p<0.005 １８０日目 42.4+1.6 35.8+1.7 p<0.0005 p<0.001 追跡評価期 41.3+1.1 35.3+2.1 p<0.001 p<0.001
【００１９】ＳＰＩ＝内側の坐骨膝窩神経
【００２０】
【表３】ウリジン及び偽薬でそれぞれ治療された糖尿病
患者におけるＳＰＩの運動神経応答の平均校差（amplit
ude)±ＳＤ（マイクロＶ） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 6.3+3.2 6.2+2.7 N.S. N.S. 基礎期 6.1+2.6 6.1+2.4 N.S. N.S. ６０日目 6.4+2.6 6.3+2.5 N.S. N.S. １２０日目 7.4+2.8 6.4+2.2 N.S. p<0.01 １８０日目 8.7+3.0 6.2+2.4 p<0.05 p<0.01 追跡評価期 8.5+3.1 6.1+2.2 p<0.05 p<0.01
患者におけるＳＰＩの運動神経応答の平均校差（amplit
ude)±ＳＤ（マイクロＶ） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 6.3+3.2 6.2+2.7 N.S. N.S. 基礎期 6.1+2.6 6.1+2.4 N.S. N.S. ６０日目 6.4+2.6 6.3+2.5 N.S. N.S. １２０日目 7.4+2.8 6.4+2.2 N.S. p<0.01 １８０日目 8.7+3.0 6.2+2.4 p<0.05 p<0.01 追跡評価期 8.5+3.1 6.1+2.2 p<0.05 p<0.01
【００２１】
【表４】ウリジン及び偽薬でそれぞれ治療された糖尿病
患者における腓腹神経の平均ＶＣＭ±ＳＤ（Ｍ／秒） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 32.6+3.0 32.7+3.2 N.S. N.S. 基礎期 32.8+2.0 33.0+2.5 N.S. N.S. ６０日目 34.0+2.3 32.9+2.0 p<0.05 p<0.01 １２０日目 37.2+2.2 33.4+2.6 p<0.005 p<0.001 １８０日目 41.1+2.2 33.0+2.3 p<0.001 p<0.001 追跡評価期 40.1+1.7 33.2+2.2 p<0.005 p<0.001
患者における腓腹神経の平均ＶＣＭ±ＳＤ（Ｍ／秒） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 32.6+3.0 32.7+3.2 N.S. N.S. 基礎期 32.8+2.0 33.0+2.5 N.S. N.S. ６０日目 34.0+2.3 32.9+2.0 p<0.05 p<0.01 １２０日目 37.2+2.2 33.4+2.6 p<0.005 p<0.001 １８０日目 41.1+2.2 33.0+2.3 p<0.001 p<0.001 追跡評価期 40.1+1.7 33.2+2.2 p<0.005 p<0.001
【００２２】
【表５】ウリジン及び偽薬でそれぞれ治療された糖尿病
患者における腓腹神経のＳＡＰの平均校差±ＳＤ（マイ
クロＶ） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 4.5+1.9 4.7+2.3 N.S. N.S. 基礎期 4.4+1.8 4.8+2.4 N.S. N.S. ６０日目 4.9+2.0 4.6+2.1 N.S. N.S. １２０日目 5.9+2.0 4.7+1.9 p<0.05 p<0.05 １８０日目 7.0+2.4 4.7+2.2 p<0.001 p<0.01 追跡評価期 6.7+1.7 4.9+2.2 p<0.005 p<0.01
患者における腓腹神経のＳＡＰの平均校差±ＳＤ（マイ
クロＶ） ウリジン 偽薬 スチューデント アノーバ プレ基礎期 4.5+1.9 4.7+2.3 N.S. N.S. 基礎期 4.4+1.8 4.8+2.4 N.S. N.S. ６０日目 4.9+2.0 4.6+2.1 N.S. N.S. １２０日目 5.9+2.0 4.7+1.9 p<0.05 p<0.05 １８０日目 7.0+2.4 4.7+2.2 p<0.001 p<0.01 追跡評価期 6.7+1.7 4.9+2.2 p<0.005 p<0.01
【００２３】ＳＡＰ＝感覚作用のポテンシャル
【００２４】
【結論】以上の結果は、ウリジンは薬剤で６ヵ月間治療
された患者群における真性糖尿病の合併症の独立体を減
少させることができることを示す。この研究は二重盲検
法を用いて行われたが、その結果は客観的な尺度から誘
導されるものである。従って、ウリジンは、多分細胞内
でのグリコーゲンの生合成によって、グルコース水準が
高いことで引き起こされる損傷を制限し、しかしてウリ
ジンはレチノパシー、バスキュロパシー等のような糖尿
病の末梢障害の治療に用いることができると結論するこ
とができる。
された患者群における真性糖尿病の合併症の独立体を減
少させることができることを示す。この研究は二重盲検
法を用いて行われたが、その結果は客観的な尺度から誘
導されるものである。従って、ウリジンは、多分細胞内
でのグリコーゲンの生合成によって、グルコース水準が
高いことで引き起こされる損傷を制限し、しかしてウリ
ジンはレチノパシー、バスキュロパシー等のような糖尿
病の末梢障害の治療に用いることができると結論するこ
とができる。
【００２５】日用量は経口投与でウリジン５００〜２０
００mg／日の間で変えることができ、その剤量は標準の
製剤形を用いて投与することができる。
００mg／日の間で変えることができ、その剤量は標準の
製剤形を用いて投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディ スタツィオ ジョバンニ イタリア国 ローマ アールエム，ビア クリボ ディ シンナ 221 (72)発明者 デ ルカ ジョバンナ イタリア国ローマ アールエム，ビア ウゴ デ カロリス 124 (56)参考文献 特表 平２−500372（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ Ｖｏｌ．85，1975，要約番号 22572ｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ Ｖｏｌ．77，1972，要約番号 14390ｄ
Claims (2)
- 【請求項１】 真性糖尿病によって発症する末梢神経ま
たは末梢脈管系の合併症の治療用の経口投与用の薬理用
製剤であって、活性成分がウリジンである薬理用製剤。 - 【請求項２】 末梢神経系の合併症が筋性ニューロパシ
ー又は同レチノパシーである請求項１に記載の薬理用製
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48057A90 | 1990-06-13 | ||
| IT48057A IT1241984B (it) | 1990-06-13 | 1990-06-13 | Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04243830A JPH04243830A (ja) | 1992-08-31 |
| JP2830955B2 true JP2830955B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=11264248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3139928A Expired - Fee Related JP2830955B2 (ja) | 1990-06-13 | 1991-06-12 | 糖尿病の末梢合併症を薬理的に治療する際に使用するためのウリジン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5190948A (ja) |
| EP (1) | EP0462075B1 (ja) |
| JP (1) | JP2830955B2 (ja) |
| DE (1) | DE69123178T2 (ja) |
| IT (1) | IT1241984B (ja) |
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