IT9048057A1 - Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "IMPIEGO DI URIDINA NEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE COMPLICAZIONI PERIFERICHE DEL DIABETE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo impiego terapeutico della uridina nel campo delle complicazioni periferiche del diabete mellito.
L'uridina è un composto endogeno noto che è stato studiato in passato come agente farmacologico in molti modelli sperimentali, anche senza nessuna relazione fra di loro. E' stato dimostrato infatti che la citidina e l'uridina possono prolungare la sopravvivenza funzionale di un cervello di gatto isolato. Altri ricercatori hanno messo in luce importanti proprietà anticonvulsivanti della uridina. Piu recentemente, l'uridina è stata proposta come sostanza che promuove il sonno, come sostituente di un sistema natriuretico renale, o come modulatore dopaminergico del sistema nervoso centrale .
E' inoltre universalmente noto dai testi classici di biochimica che l'uridina è il più importante trasportatore di glucosio all'interno della cellula ed il glicogeno può essere formato solo con l'intervento dell'uridina.
E' stato anche dimostrato che la citidina e l'uridina sono capaci di permettere la normale utilizzazione del glucosio in pazienti cirrotici trattati con insulina. E' stato inoltre dimostrato che l'uridina aumenta la formazione di glicogeno nei muscoli e che l'uridina può antagonizzare alcuni effetti dovuti ad ipoglicemia insulinica.
Le complicazioni periferiche del diabete mellitico comprendono numerose situazioni invalidanti, quali neuropatie, retinopatie, vasculopatie, ecc. dovute alla presenza nel sangue di elevate quantità di glucosio, che possono diffondere passivamente in tutti itipi di cellule sprovviste di specifici "carrier".
Se il glucosio endocellulare è superiore al fabbisogno energetico, e non viene immagazzinato sotto forma di polisaccaridi, esso può risultare dannoso alla cellula), sia perchè si trasforma in fruttosio e sorbitolo (zuccheri che non diffondono facilmente verso l'esterno e che perciò provocano rigonfiamento e perdita di attività funzionale della cellula, sia perchè può reagire con proteine ed acidi nucleici, dando origine ad una forma di "invecchiamento cellulare" precoce.
Per alleviare la sintomatologia periferica del diabete mellitico, sono stati proposti recentemente in terapia alcuni farmaci che, inibendo l'enzima "aldoso riduttasi", impediscono al glucosio di trasformarsi in sorbitolo e quindi limitano il danno dovuto ad edema cellulare (vedasi ad esempio Annual Reports in Medicinal Chemistry 19, 169-177, 1984). Almeno in prove cliniche a breve termine, questi composti si sono dimostrati utili per antagonizzare le neuropatie diabetiche (vedasi ad esempio: Lancet II, 758-762, 1983; New England J. Medicine 316, 599-606, 1987). Tuttavia questi derivati sintetici non sono esenti da effetti collaterali che potrebbero comprometterne l'uso a lungo termine, in quanto teoricamente il diabetico dovrebbe essere trattato per tutta la vita. Esiste perciò la necessità di trovare dei composti fisiologici che, oltre ad essere attivi, siano anche esenti da importanti effetti indesiderati.
E' stato ora sorprendentemente trovato, e ciò forma l'oggetto della presente invenzione, che l'uridina possiede queste caratteristiche e può essere usata per ridurre la sintomatologia periferica del diabete, senza dare origine ad effetti collaterali anche per trattamenti prolungati. L'uridina può quindi essere somministrata a pazienti affetti da diabete mellitico per il trattamento farmacologico di complicazioni periferiche quali neuropatie, retinopatie o vasculopatie.
Si ritiene che l'uridina che entra facilmente nelle cellule può immagazzinare il glucosio presente sotto forma di glicogeno.
Per valutare su piano sperimentale l'intervento dell'uridina sui sintomi periferici del diabete, sono state effettuate le seguenti prove sperimetali.
Piano sperimetale:
Sono stati selezionati 40 diabetici (25 maschi e 10 femmine), di età media 48,5 3,4 anni, con pregressa diagnosi di diabete da almeno 5 anni, che presentavano riduzione della velocità di conduzione motoria (VCM) della velocità di conduzione sensitiva (VCS) in almeno un nervoperiferico, dolore persistente agli arti inferiori, riduzione della soglia di percezione vibratoria.
Dopo essere stati sottoposti ad un periodo di "wash-out" di 2 settimane, per sospendere ogni trattamento farmacologico che potesse interferire con la valutazione dei parametri da esaminare, i pazienti sono stati divisi a caso in due gruppi: il primo riceveva 300 mg di uridina tre volte al giorno; il secondo capsule simili contenenti placebo. Nè i pazienti nè i dottori sapevano chi era trattato con placebo e chi con uridina (saggio in doppio cieco). Il trattamento è durato 180 giorni consecutivi.
La valutazione clinica e neurofisiologica era effettuata ai seguenti tempi: prebasale, basale (dopo due settimane di "wash-out"), ai giorni 60, 120 e 180, e dopo 90 giorni dalla sospensione del trattamento per il follow-up. Tutti pazienti venivano valutati con visita clinica generale e neurologica, ECG. esami ematologici, urinari e per l'emoglobina glicosilata (HnAlc ). Il calcolo statistico veniva effettuato con il test di Student e con il test Anova a due vie.
Risultati :
Nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento per disturbi collaterali e ciò indica l'ottima tollerabilità dell'uridina, come d'altra parte risulta dalla mancanza di differenze significative fra i due gruppi trattati per ciò che concerne gli esami ematologici, ECG, urinari e dell'emoglobina glicosilata.
L'esame statistico ha mostrato differenze sia per la VCM che per la VCS. Tali differenze diventavano significative al giorno 120 e restavano sia al giorno 180 che nel periodo di follow-up.
TABELLA 1
TABELLA 2
TABELLA 3
Ampiezza media SD {microV) della risposta motoria dello SPI nei diabetici in trattamento con uridina o con placebo
TABELLA 4
VCS MEDIA SD (M/sec) del nervo surale nei diabetici in trattamento con uridina o con placebo
TABELLA 5
Ampiezza media SD (microV) del SAP del nervo surale nei diabetici trattati con uridina o con placebo
Conclusioni
I risultati sopra riportati dimostrano che l'uridina è in grado di ridurre l'entità delle complicazioni del diabete mellito in un gruppo di pazienti trattati per 6 mesi con il farmaco. Lo studio è stato condotto in doppio cieco, e i risultati sono derivati da misure oggettive. Si può perciò concludere che l'uridina, probabilmente attraverso biosintesi di glicogeno all'interno delle cellule, limita il danno derivante da alti livelli di glucosio e può perciò essere usata nel trattamento dei disturbi periferici del diabete, quali retinopatie, vasculopatie, ecc.
La dose giornaliera può variare fra 500 e 2000 mg al giorno di uridina per via orale e la somministrazione può avvenire attraverso le usuali forme farmaceutiche.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Uridina per l'uso nel trattamento farmacologico di complicazioni periferiche in malati di diabete mellito. Uridina secondo la rivendicazione I in cui dette complicazioni periferiche sono neuropatie, retinopatie o vasculopatie. 3 Uso della uridina per la fabbricazione di un farmaco per il trattamento farmacologico di complicazioni periferiche in malati di diabete mellito .
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