JP2778929B2 - 微生物生長を検出する装置 - Google Patents
微生物生長を検出する装置Info
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- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/46—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of cellular or enzymatic activity or functionality, e.g. cell viability
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば血液、尿あるい
は痰のような流体試料における生物学的活動を検出する
非侵襲性の方法と装置であって、試料と培養媒体とが密
封可能な容器へ導入され、前記試料において微生物が存
在する中で各種の代謝、物理的および化学的変化が発生
しうるようにさせる状態に暴露されるような非侵襲性の
方法と装置とに関する。生物学的活動は蛍光発光寿命お
よび（または）強度の変化に基づく各種の化学的センサ
によって検出される。
は痰のような流体試料における生物学的活動を検出する
非侵襲性の方法と装置であって、試料と培養媒体とが密
封可能な容器へ導入され、前記試料において微生物が存
在する中で各種の代謝、物理的および化学的変化が発生
しうるようにさせる状態に暴露されるような非侵襲性の
方法と装置とに関する。生物学的活動は蛍光発光寿命お
よび（または）強度の変化に基づく各種の化学的センサ
によって検出される。
【０００２】通常、患者の体液、特に血液中におけるバ
クテリヤのような微生物の存在は血液培養バイアルを用
いて決定される。少量の血液が密封ゴム隔膜を介して、
培養媒体を含有する無菌バイアル中へ注入される。バイ
アルは、例えば３７℃であるバクテリヤの生長を促す温
度において培養され、当該成長がモニタされる。
クテリヤのような微生物の存在は血液培養バイアルを用
いて決定される。少量の血液が密封ゴム隔膜を介して、
培養媒体を含有する無菌バイアル中へ注入される。バイ
アルは、例えば３７℃であるバクテリヤの生長を促す温
度において培養され、当該成長がモニタされる。
【０００３】
【従来の技術】通常の目視検査は液体懸濁物の濁り度を
監視することを含む。公知の計器による方法は、バクテ
リヤ生長の代謝副産物である、培養瓶の頭隙におけるＣ
Ｏ2の含有分の変化を検出する。ＣＯ2含有分の監視は、
放射化学、ＣＯ2スペクトル線における赤外線吸収ある
いは圧力／真空測定法を含む従来の方法によって達成す
ることができる。しかしながら、これらの方法は非侵襲
性手順を必要とするが、これはバイアル間での交叉汚染
をもたらしうる。
監視することを含む。公知の計器による方法は、バクテ
リヤ生長の代謝副産物である、培養瓶の頭隙におけるＣ
Ｏ2の含有分の変化を検出する。ＣＯ2含有分の監視は、
放射化学、ＣＯ2スペクトル線における赤外線吸収ある
いは圧力／真空測定法を含む従来の方法によって達成す
ることができる。しかしながら、これらの方法は非侵襲
性手順を必要とするが、これはバイアル間での交叉汚染
をもたらしうる。
【０００４】最近、バイアル内で化学センサを用いる新
規な非侵襲性の方法が開発されてきた。そのようなセン
サは、色あるいは蛍光発光強度を変えることによりＣＯ
2濃度の変化に応答することが多い。これらのセンサか
らの出力は光強度の測定値に基づいている。このこと
は、特に、センサを励起させるために使用される光源、
あるいは光強度を監視するために用いる光検出器が、経
時変化現象を示す場合、エラーが発生しうる。
規な非侵襲性の方法が開発されてきた。そのようなセン
サは、色あるいは蛍光発光強度を変えることによりＣＯ
2濃度の変化に応答することが多い。これらのセンサか
らの出力は光強度の測定値に基づいている。このこと
は、特に、センサを励起させるために使用される光源、
あるいは光強度を監視するために用いる光検出器が、経
時変化現象を示す場合、エラーが発生しうる。
【０００５】公知の自動化された非侵襲性血液培養装置
においては、各バイアルに隣接して個々の光源、個々の
スペクトル励起および放射フィルタおよび個々の光検出
器が配設されている。そのような装置により一方のバイ
アルから次のバイアルまである程度のステーション感度
の変動が生じる。殆んどの公知の血液培養センサはバク
テリヤ生長の間測定された光電流において中庸のコント
ラスト比のみを発生させるので、これら装置を作動させ
るには高価で時間のかかる較正手順と、複雑な検出アル
ゴリズムが必要とされる。さらに、仕様公差が極めて狭
い光源、スペクトルフィルタおよび光検出器を用いる必
要がある。
においては、各バイアルに隣接して個々の光源、個々の
スペクトル励起および放射フィルタおよび個々の光検出
器が配設されている。そのような装置により一方のバイ
アルから次のバイアルまである程度のステーション感度
の変動が生じる。殆んどの公知の血液培養センサはバク
テリヤ生長の間測定された光電流において中庸のコント
ラスト比のみを発生させるので、これら装置を作動させ
るには高価で時間のかかる較正手順と、複雑な検出アル
ゴリズムが必要とされる。さらに、仕様公差が極めて狭
い光源、スペクトルフィルタおよび光検出器を用いる必
要がある。
【０００６】前述の光強度に基づくセンサ装置の欠点
は、蛍光発光寿命を変える蛍光センサであって、強度測
定が時間パラメータ測定に代替され、強度が変化しても
センサの出力信号に対するインパクトが何ら無い蛍光セ
ンサを用いることによって解決することができる。酸素
濃度、ｐＨ、二酸化炭素濃度あるいは他のその他の化学
的パラメータを変えることにより蛍光発光寿命を変える
多くの化学的センサ材料が知られている（例えば、英国
特許第２，１３２，２４８号を参照のこと）。
は、蛍光発光寿命を変える蛍光センサであって、強度測
定が時間パラメータ測定に代替され、強度が変化しても
センサの出力信号に対するインパクトが何ら無い蛍光セ
ンサを用いることによって解決することができる。酸素
濃度、ｐＨ、二酸化炭素濃度あるいは他のその他の化学
的パラメータを変えることにより蛍光発光寿命を変える
多くの化学的センサ材料が知られている（例えば、英国
特許第２，１３２，２４８号を参照のこと）。
【０００７】センサの蛍光発光寿命の変化は、励起光が
強度変調される周知の位相シフト法（例えば米国特許第
５，０３０，４２０号を参照）を適用することにより通
常監視される。この方法は、励起位相に対して位相シフ
トされた強度変調の蛍光放射を発生させる。位相シフト
角θは下記の式により蛍光発光寿命τによって変わる。
強度変調される周知の位相シフト法（例えば米国特許第
５，０３０，４２０号を参照）を適用することにより通
常監視される。この方法は、励起位相に対して位相シフ
トされた強度変調の蛍光放射を発生させる。位相シフト
角θは下記の式により蛍光発光寿命τによって変わる。
【０００８】
【数１】ｔａｎθ＝ωτ （１） 但し、ω＝２πｆは光角変調周波数である。
【０００９】式（１）を検査すると、位相シフト法はω
τ＝１の条件下で最大の分解能ｄθ／ｄτを可能とす
る。残念乍ら、殆んど全ての既知のｐＨあるいは二酸化
炭素に感応する蛍光体（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅｓ）は
５ｎｓから５００ｐｓまでの範囲の減衰時間を有してい
る。すなわち、３０ＭＨｚから３２０ＭＨｚまでの範囲
の光変調周波数ｆ＝（１／２）πτが必要である。
τ＝１の条件下で最大の分解能ｄθ／ｄτを可能とす
る。残念乍ら、殆んど全ての既知のｐＨあるいは二酸化
炭素に感応する蛍光体（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅｓ）は
５ｎｓから５００ｐｓまでの範囲の減衰時間を有してい
る。すなわち、３０ＭＨｚから３２０ＭＨｚまでの範囲
の光変調周波数ｆ＝（１／２）πτが必要である。
【００１０】そのような高周波数において光強度変調を
達成することは可能ではあるが、これはレーザと組み合
わせて初めて効率的である音響−光学あるいは電気−光
学変調器を必要とする。さらに、変調された蛍光を検出
するには、可成り高価につくマイクロチャンネル−プレ
ート光電子増倍管のような極めて高感度の高速光検出器
を必要とする。その結果、全ての商業的な自動化された
血液培養装置は強度監視に基づいており、何も時間と共
に分解される（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）蛍光二酸
化炭素センサを用いていない。
達成することは可能ではあるが、これはレーザと組み合
わせて初めて効率的である音響−光学あるいは電気−光
学変調器を必要とする。さらに、変調された蛍光を検出
するには、可成り高価につくマイクロチャンネル−プレ
ート光電子増倍管のような極めて高感度の高速光検出器
を必要とする。その結果、全ての商業的な自動化された
血液培養装置は強度監視に基づいており、何も時間と共
に分解される（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）蛍光二酸
化炭素センサを用いていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述のよう
に蛍光強度制限の無い、血液培養バイアルにおいて生物
学的活動を安定して非侵襲的に検出するための装置を提
供することにより当該技術分野において認識された問題
を解決する。
に蛍光強度制限の無い、血液培養バイアルにおいて生物
学的活動を安定して非侵襲的に検出するための装置を提
供することにより当該技術分野において認識された問題
を解決する。
【００１２】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明によれ
ば、培養媒体と血液試料とが、頭隙の気体混合物を有す
る密封可能のバイアルに導入され、そのため気体混合物
成分の変化をバイアル中の化学的に感応する複合材料に
よって監視することができる。化学的に感応する複合材
料は蛍光体と発色団の混合物からなる。蛍光体は、例え
ば酸素濃度のような第１の化学的パラメータによって左
右される長い蛍光減衰時間や蛍光強度を示す。発光団
は、例えば二酸化炭素濃度のような第２の化学的パラメ
ータによって左右される光学的透過度を示し、発光団の
光学的透過度は、蛍光体の励起波長範囲内あるいは放射
波長範囲内で第２の化学的パラメータと共に変動する。
ば、培養媒体と血液試料とが、頭隙の気体混合物を有す
る密封可能のバイアルに導入され、そのため気体混合物
成分の変化をバイアル中の化学的に感応する複合材料に
よって監視することができる。化学的に感応する複合材
料は蛍光体と発色団の混合物からなる。蛍光体は、例え
ば酸素濃度のような第１の化学的パラメータによって左
右される長い蛍光減衰時間や蛍光強度を示す。発光団
は、例えば二酸化炭素濃度のような第２の化学的パラメ
ータによって左右される光学的透過度を示し、発光団の
光学的透過度は、蛍光体の励起波長範囲内あるいは放射
波長範囲内で第２の化学的パラメータと共に変動する。
【００１３】複合センサマトリックスを強度変調された
光で照射し、蛍光光電流のＡＣ成分およびＤＣ成分を個
別に測定し、かつこれらの信号をコンピュータで処理す
ることにより、公知の光学的血液培養センサと比較して
著しく増大したコントラスト比を示すセンサ出力信号が
発生する。さらに、複合センサは酸素消費作用と二酸化
炭素生成作用とを分離でき、相対的に低い光変調周波数
（１５０ＫＨｚ）を要するのみである。従って、励起源
として低コストの発光ダイオード（ＬＥＤ）を使用する
ことができる。
光で照射し、蛍光光電流のＡＣ成分およびＤＣ成分を個
別に測定し、かつこれらの信号をコンピュータで処理す
ることにより、公知の光学的血液培養センサと比較して
著しく増大したコントラスト比を示すセンサ出力信号が
発生する。さらに、複合センサは酸素消費作用と二酸化
炭素生成作用とを分離でき、相対的に低い光変調周波数
（１５０ＫＨｚ）を要するのみである。従って、励起源
として低コストの発光ダイオード（ＬＥＤ）を使用する
ことができる。
【００１４】特に、蛍光体と発光団とは、同じセンサマ
トリックスに混合され、強度変調された励起光により照
射される。蛍光発光寿命が最小値である場合、ωτ＝１
の条件が発光団に対して保持するように変調周波数が選
定される。複合センサが放射する蛍光光線は、１個の光
検出器のみを用いて監視される。光検出器からの蛍光光
電流がＡＣおよびＤＣ成分に分割され、それらは個別に
測定される。次に、これらの成分のＡＣ／ＤＣ比に等し
い、計算された蛍光変調度によって、測定されたＤＣ成
分を除することによりセンサ出力信号が発生する。
トリックスに混合され、強度変調された励起光により照
射される。蛍光発光寿命が最小値である場合、ωτ＝１
の条件が発光団に対して保持するように変調周波数が選
定される。複合センサが放射する蛍光光線は、１個の光
検出器のみを用いて監視される。光検出器からの蛍光光
電流がＡＣおよびＤＣ成分に分割され、それらは個別に
測定される。次に、これらの成分のＡＣ／ＤＣ比に等し
い、計算された蛍光変調度によって、測定されたＤＣ成
分を除することによりセンサ出力信号が発生する。
【００１５】好気性バイアルにおいて、バクテリヤ成長
はまず酸素濃度を低下させる。このため蛍光強度と蛍光
体の蛍光発光寿命とを増加させる。励起源に対する光変
調周波数が適正に選択されるとすれば、寿命の増大が蛍
光変調度を低下させる。バクテリヤによって二酸化炭素
が発生すると直ちに、発色団の光学的透過度が増大し、
そのため放射された蛍光強度をさらに増幅する。本発明
によるセンサ装置において、酸素消費と二酸化炭素生成
の組み合わされた作用が、公知の血液培養センサにおけ
るよりも、測定された蛍光光電流において著しく大きい
変化を発生する。
はまず酸素濃度を低下させる。このため蛍光強度と蛍光
体の蛍光発光寿命とを増加させる。励起源に対する光変
調周波数が適正に選択されるとすれば、寿命の増大が蛍
光変調度を低下させる。バクテリヤによって二酸化炭素
が発生すると直ちに、発色団の光学的透過度が増大し、
そのため放射された蛍光強度をさらに増幅する。本発明
によるセンサ装置において、酸素消費と二酸化炭素生成
の組み合わされた作用が、公知の血液培養センサにおけ
るよりも、測定された蛍光光電流において著しく大きい
変化を発生する。
【００１６】前述のように、蛍光変調度も計算される。
光源の経時変化、光学フィルタの変動、バイアルの移動
および光検出器の感度の変化による全ての人為要素（ａ
ｒｔｉｆａｃｔｓ）が消去されるので変調度は極めて高
い精度で測定できる。従って、最終のセンサ出力信号を
計算するために変調度を用いることが実用的である。こ
の最終の信号は、増大するＤＣ成分を減少する変調度で
除算することによって得られる。これらの２種類の量が
反対傾向にあるため、最終のセンサ出力信号に関して別
の増幅効果が得られる。その結果、センサの出力信号
は、公知の血液培養センサと比較して殆んど２次のオー
ダの大きさで大きいバクテリヤ成長によるコントラスト
比を示す。このため検出をより良好にし、部材の公差に
対する要件が低減される。
光源の経時変化、光学フィルタの変動、バイアルの移動
および光検出器の感度の変化による全ての人為要素（ａ
ｒｔｉｆａｃｔｓ）が消去されるので変調度は極めて高
い精度で測定できる。従って、最終のセンサ出力信号を
計算するために変調度を用いることが実用的である。こ
の最終の信号は、増大するＤＣ成分を減少する変調度で
除算することによって得られる。これらの２種類の量が
反対傾向にあるため、最終のセンサ出力信号に関して別
の増幅効果が得られる。その結果、センサの出力信号
は、公知の血液培養センサと比較して殆んど２次のオー
ダの大きさで大きいバクテリヤ成長によるコントラスト
比を示す。このため検出をより良好にし、部材の公差に
対する要件が低減される。
【００１７】一般的に、酸素の消費と二酸化炭素生成と
の間に時間的遅れが見られる。従って、最終のセンサ出
力信号を分析することにより二つの作用を分離すること
ができる。２つのメカニズム（酸素と二酸化炭素）との
間の大きさ、速度、発生時期および相対的な時間の遅れ
を検討することにより、微生物の試料に関する情報を得
ることができる。さらに、たとえ時間の遅れが発生しな
いとしても、２つのメカニズムは下記のように蛍光変調
度を分析することにより分解することができる。
の間に時間的遅れが見られる。従って、最終のセンサ出
力信号を分析することにより二つの作用を分離すること
ができる。２つのメカニズム（酸素と二酸化炭素）との
間の大きさ、速度、発生時期および相対的な時間の遅れ
を検討することにより、微生物の試料に関する情報を得
ることができる。さらに、たとえ時間の遅れが発生しな
いとしても、２つのメカニズムは下記のように蛍光変調
度を分析することにより分解することができる。
【００１８】本発明の前記およびその他の特徴、目的、
利点は、参照番号が対応する要素を識別する図面に関連
して特許請求の範囲と共に好適実施例についての以下の
詳細な説明を読むことにより明らかとなる。
利点は、参照番号が対応する要素を識別する図面に関連
して特許請求の範囲と共に好適実施例についての以下の
詳細な説明を読むことにより明らかとなる。
【００１９】
【実施例】本発明の原理と概念とを実施した複合光学的
血液培養センサ装置の好適実施例が図１に概略図示され
ている。本実施例においては、試料と培養媒体との混合
物４がキャップ２によって密封されている光学的に透明
の容器１に導入される。化学的センサ材料３の混合物が
容器１の内壁２０あるいは内底面２１に配置されてい
る。混合物４は、電子信号源７に接続された励起光源
５、好ましくは青色のＬＥＤ５によって照射されてい
る。信号源７は、ライン３０にわたって光源５にＤＣバ
イアスおよび高周波数の変調電圧を提供し、かつライン
３１によってコンピュータ１２に接続された電力制御入
力２５を備えている。
血液培養センサ装置の好適実施例が図１に概略図示され
ている。本実施例においては、試料と培養媒体との混合
物４がキャップ２によって密封されている光学的に透明
の容器１に導入される。化学的センサ材料３の混合物が
容器１の内壁２０あるいは内底面２１に配置されてい
る。混合物４は、電子信号源７に接続された励起光源
５、好ましくは青色のＬＥＤ５によって照射されてい
る。信号源７は、ライン３０にわたって光源５にＤＣバ
イアスおよび高周波数の変調電圧を提供し、かつライン
３１によってコンピュータ１２に接続された電力制御入
力２５を備えている。
【００２０】センサ材料混合物３は蛍光体と発色団との
混合物からなり、蛍光体は、例えば酸素濃度のような第
１の化学的パラメータに左右される長い蛍光減衰時間と
蛍光強度とを示す。しかるに、発色団の方は、例えば二
酸化炭素濃度のような第２の化学的パラメータに左右さ
れる光学的透過度を示す。発色団の光学的透過度は、蛍
光体の励起波長範囲内あるいは放射波長範囲内で第２の
化学的パラメータと共に変動する。
混合物からなり、蛍光体は、例えば酸素濃度のような第
１の化学的パラメータに左右される長い蛍光減衰時間と
蛍光強度とを示す。しかるに、発色団の方は、例えば二
酸化炭素濃度のような第２の化学的パラメータに左右さ
れる光学的透過度を示す。発色団の光学的透過度は、蛍
光体の励起波長範囲内あるいは放射波長範囲内で第２の
化学的パラメータと共に変動する。
【００２１】センサ材料混合物３から再び出てくる蛍光
は、例えば光電子増倍管のような光検出器９によって検
出される。放射フィルタ８が混合物３と光検出器９との
間に配設され、励起フィルタ６が光源５の前方に装着さ
れ、光源５からの励起光線が光検出器９に到来するのを
阻止する。光検出器９はライン３５において出力信号を
発生し、該出力信号はパワースプリッタ１０まで送られ
る。次いで、パワースプリッタ１０は２個の出力信号を
発生し、その一方はライン４０によって、直接コンピュ
ータ１２に接続された低域通過フィルタ１１の入力に接
続されている。パワースプリッタ１０の他の出力信号
は、ライン４５によって帯域通過フィルタ１３の入力ま
で送られ、該帯域通過フィルタ１３は高周波数電圧計１
４を介してコンピュータ１２に接続されている。コンピ
ュータ１２は、データディスプレイ装置１５に接続され
情報を表示する。
は、例えば光電子増倍管のような光検出器９によって検
出される。放射フィルタ８が混合物３と光検出器９との
間に配設され、励起フィルタ６が光源５の前方に装着さ
れ、光源５からの励起光線が光検出器９に到来するのを
阻止する。光検出器９はライン３５において出力信号を
発生し、該出力信号はパワースプリッタ１０まで送られ
る。次いで、パワースプリッタ１０は２個の出力信号を
発生し、その一方はライン４０によって、直接コンピュ
ータ１２に接続された低域通過フィルタ１１の入力に接
続されている。パワースプリッタ１０の他の出力信号
は、ライン４５によって帯域通過フィルタ１３の入力ま
で送られ、該帯域通過フィルタ１３は高周波数電圧計１
４を介してコンピュータ１２に接続されている。コンピ
ュータ１２は、データディスプレイ装置１５に接続され
情報を表示する。
【００２２】作動時、光源５は、変調度ｍを有する変調
角周波数ωで強度変調された励起光でセンサ材料混合物
３を照射する。センサ材料混合物３の放射された蛍光強
度は下式で表わすことができる。
角周波数ωで強度変調された励起光でセンサ材料混合物
３を照射する。センサ材料混合物３の放射された蛍光強
度は下式で表わすことができる。
【００２３】
【数２】 ここで、Ｔ（ｔ）は発色団の二酸化炭素によって左右さ
れる光学的透過度で、Ｆ0（ｔ）は酸素によって左右さ
れる平均の蛍光強度であり、
れる光学的透過度で、Ｆ0（ｔ）は酸素によって左右さ
れる平均の蛍光強度であり、
【数３】 θ（ｔ）＝ａｒｃｔａｎ［ωτ（ｔ）］ （３） は励起変調位相に対する蛍光位相シフト量である。式
（２）において、ｍは１でありうる励起光の変調度を示
す。以下の全てのプロットに対して、一定光源変調度に
対して極めて合理的な値であるｍ＝０．７を想定する。
式（２）および（３）における量τ（ｔ）は蛍光寿命で
ある。
（２）において、ｍは１でありうる励起光の変調度を示
す。以下の全てのプロットに対して、一定光源変調度に
対して極めて合理的な値であるｍ＝０．７を想定する。
式（２）および（３）における量τ（ｔ）は蛍光寿命で
ある。
【００２４】平均蛍光強度、Ｆ0（ｔ）は下式によれば
時間ｔによって左右される。
時間ｔによって左右される。
【００２５】
【数４】Ｆ0（ｔ）＝ｋ1＊ｈ（ｔ） （４） ここで、ｋ1は定数であり、ｈ（ｔ）は微生物成長の間
の酸素消費の結果として第１の低レベルから第２の高レ
ベルまで上昇する時間に依存する関数である。図２は微
生物による酸素消費に応答した、蛍光体に対する蛍光強
度対時間を示すプロット図である。
の酸素消費の結果として第１の低レベルから第２の高レ
ベルまで上昇する時間に依存する関数である。図２は微
生物による酸素消費に応答した、蛍光体に対する蛍光強
度対時間を示すプロット図である。
【００２６】蛍光寿命τ（ｔ）は下式により時間ｔによ
って左右される。
って左右される。
【００２７】
【数５】τ（ｔ）＝ｋ2＊ｈ（ｔ） （５） ここで、ｋ2は定数であり、ｈ（ｔ）は微生物の生長の
間酸素の消費の結果第１の低レベルから第２の高レベル
まで上昇する同じ時間に左右される関数である。
間酸素の消費の結果第１の低レベルから第２の高レベル
まで上昇する同じ時間に左右される関数である。
【００２８】変調角周波数ωは、蛍光体がその最小のτ
値を有するとき条件ωτ≒１が蛍光体に対して有効であ
るように選定される。図３は微生物による酸素の消費に
応答した、蛍光体に対する周波数と寿命の積ωτ対時間
を示すプロット図である。光変調周波数は、蛍光寿命が
短い場合酸素が消費する前にωτ＝１となるように選定
される。
値を有するとき条件ωτ≒１が蛍光体に対して有効であ
るように選定される。図３は微生物による酸素の消費に
応答した、蛍光体に対する周波数と寿命の積ωτ対時間
を示すプロット図である。光変調周波数は、蛍光寿命が
短い場合酸素が消費する前にωτ＝１となるように選定
される。
【００２９】発色団の光学的透過度Ｔ（ｔ）も、微生物
の生長の間の二酸化炭素の生成の結果第１の低レベルか
ら第２の高レベルまで上昇する、時間に依存する関数で
ある。図４は、二酸化炭素の生成に応答した、放射され
た（ｒｅｍｉｔｔｅｄ）蛍光の強度の対応する増加を時
間に対して示すプロット図である。二酸化炭素は、酸素
応答に対する時間遅れを示す。
の生長の間の二酸化炭素の生成の結果第１の低レベルか
ら第２の高レベルまで上昇する、時間に依存する関数で
ある。図４は、二酸化炭素の生成に応答した、放射され
た（ｒｅｍｉｔｔｅｄ）蛍光の強度の対応する増加を時
間に対して示すプロット図である。二酸化炭素は、酸素
応答に対する時間遅れを示す。
【００３０】本発明による複合光学的血液培養センサ装
置において、蛍光光電流Ｉ（ｔ）は下記の式によって提
供される。
置において、蛍光光電流Ｉ（ｔ）は下記の式によって提
供される。
【００３１】
【数６】Ｉ（ｔ）＝Ｋ＊Ｆ（ｔ） （６） ここで、Ｋは定数である。次に、光電流Ｉ（ｔ）は、個
別に測定されるＡＣ成分およびＤＣ成分に分割され、そ
のためＡＣ／ＤＣ比はコンピュータ１２内で計算でき
る。これに基づき、ＡＣ成分に対して下式を得る。
別に測定されるＡＣ成分およびＤＣ成分に分割され、そ
のためＡＣ／ＤＣ比はコンピュータ１２内で計算でき
る。これに基づき、ＡＣ成分に対して下式を得る。
【００３２】
【数７】 ＤＣ成分に対して下式を得る。
【００３３】
【数８】 ＤＣ＝Ｋ＊Ｔ（ｔ）＊Ｆ0（ｔ） （８） 蛍光変調度に対しては下式を得る。
【００３４】
【数９】 式（９）から、蛍光変調度ＡＣ／ＤＣは二酸化炭素の濃
度の変化に伴って変化しないことが判る。このことは図
５に示されており、図５では酸素の消費と二酸化炭素の
生成に応答した、放射蛍光の変調度ＡＣ／ＤＣが時間に
対してプロットされている。式（９）はまた、変調度Ａ
Ｃ／ＤＣがＫとは独立であり、従って、計器の人為要素
（ａｒｔｉｆａｃｔｓ）からは概ね自由であることを示
す。
度の変化に伴って変化しないことが判る。このことは図
５に示されており、図５では酸素の消費と二酸化炭素の
生成に応答した、放射蛍光の変調度ＡＣ／ＤＣが時間に
対してプロットされている。式（９）はまた、変調度Ａ
Ｃ／ＤＣがＫとは独立であり、従って、計器の人為要素
（ａｒｔｉｆａｃｔｓ）からは概ね自由であることを示
す。
【００３５】図６は、ＤＣ信号のプロット、すなわち酸
素消費と、遅れた二酸化炭素生成に応答した、蛍光強度
対時間のプロット図である。組み合わされた酸素と二酸
化炭素の作用によるコントラスト比は１９．１であり、
これは二酸化炭素のコントラスト比２．２５と酸素のコ
ントラスト比８．５の積である。
素消費と、遅れた二酸化炭素生成に応答した、蛍光強度
対時間のプロット図である。組み合わされた酸素と二酸
化炭素の作用によるコントラスト比は１９．１であり、
これは二酸化炭素のコントラスト比２．２５と酸素のコ
ントラスト比８．５の積である。
【００３６】図７は、酸素消費と、遅れた二酸化炭素生
成とに応答した、変調度ＡＣ／ＤＣで除した蛍光強度Ｄ
Ｃ対時間を示すプロット図である。図７におけるプロッ
トは、コンピュータ１２によってディスプレイ１５に表
示される最終のセンサ出力信号を示す。図６におけるコ
ントラスト比に対するコントラスト比は１９．１から１
２０の値までさらに増大することが認められる。
成とに応答した、変調度ＡＣ／ＤＣで除した蛍光強度Ｄ
Ｃ対時間を示すプロット図である。図７におけるプロッ
トは、コンピュータ１２によってディスプレイ１５に表
示される最終のセンサ出力信号を示す。図６におけるコ
ントラスト比に対するコントラスト比は１９．１から１
２０の値までさらに増大することが認められる。
【００３７】図８は、図７に示す信号の第１の導関数を
示すプロット図であり、酸素消費と二酸化炭素生成との
作用が明確に区別されていることを示す。この場合、双
方のピーク共対比しうる高さを示す。
示すプロット図であり、酸素消費と二酸化炭素生成との
作用が明確に区別されていることを示す。この場合、双
方のピーク共対比しうる高さを示す。
【００３８】本発明の出願人は、もしも時間の遅れが発
生しないとすれば、酸素消費と二酸化炭素生成との作用
も分解しうることを発見した。このことは、単に最終セ
ンサ出力信号と変調度ＡＣ／ＤＣとを分解することによ
り可能である。最終のセンサ出力は双方の作用に対して
応答するが、変調度は酸素の作用のみに応答する。従っ
て、各々の作用を分離することができる。
生しないとすれば、酸素消費と二酸化炭素生成との作用
も分解しうることを発見した。このことは、単に最終セ
ンサ出力信号と変調度ＡＣ／ＤＣとを分解することによ
り可能である。最終のセンサ出力は双方の作用に対して
応答するが、変調度は酸素の作用のみに応答する。従っ
て、各々の作用を分離することができる。
【００３９】図９は、図４に対応するが、弱い二酸化炭
素生成物に対する、蛍光強度対時間のプロット図を示
す。図１０は、図７に対応するが、弱い二酸化炭素生成
物に対して予測される最終センサ出力信号を示す。図１
１は、図８に対応するが、弱い二酸化炭素生成物に対し
て予測される微分された信号（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｔｅｄ ｓｉｇｎａｌ）を示す。酸素消費と二酸化炭素
生成との作用は明確に分離されるが、ここでは２個のピ
ークは極めて異なる高さを示す。
素生成物に対する、蛍光強度対時間のプロット図を示
す。図１０は、図７に対応するが、弱い二酸化炭素生成
物に対して予測される最終センサ出力信号を示す。図１
１は、図８に対応するが、弱い二酸化炭素生成物に対し
て予測される微分された信号（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｔｅｄ ｓｉｇｎａｌ）を示す。酸素消費と二酸化炭素
生成との作用は明確に分離されるが、ここでは２個のピ
ークは極めて異なる高さを示す。
【００４０】図１２は、ｐＨ／二酸化炭素に感応する発
色団に対する典型的なスペクトル透過特性を示すプロッ
ト図である。図１２に示す曲線群は、化学的入力パラメ
ータの変化に伴う光学的透過度の変動、すなわち青色の
ＳｉＣ発光ダイオードの放射波長範囲に対応する指示さ
れた励起範囲を示す。指示された放射範囲は、利用しう
る蛍光酸素センサの放射波長に対応する。
色団に対する典型的なスペクトル透過特性を示すプロッ
ト図である。図１２に示す曲線群は、化学的入力パラメ
ータの変化に伴う光学的透過度の変動、すなわち青色の
ＳｉＣ発光ダイオードの放射波長範囲に対応する指示さ
れた励起範囲を示す。指示された放射範囲は、利用しう
る蛍光酸素センサの放射波長に対応する。
【００４１】図１３は、光変調周波数を１４０ＫＨｚに
セットした、酸素センサに対する蛍光放射の変調度ＡＣ
／ＤＣを示す。この場合、１１％の酸素濃度に対してω
τ＝１の条件が満たされる。そうすることにより、初期
の高い酸素濃度における変化の測定された変調度に対す
る影響は極めて小さい。このことは、典型的な血液培養
バイアルの必要な長期の貯蔵寿命の観点からは有利であ
る。一般に、特定の光変調周波数を選択することにより
最適化が可能である。
セットした、酸素センサに対する蛍光放射の変調度ＡＣ
／ＤＣを示す。この場合、１１％の酸素濃度に対してω
τ＝１の条件が満たされる。そうすることにより、初期
の高い酸素濃度における変化の測定された変調度に対す
る影響は極めて小さい。このことは、典型的な血液培養
バイアルの必要な長期の貯蔵寿命の観点からは有利であ
る。一般に、特定の光変調周波数を選択することにより
最適化が可能である。
【００４２】図１４は、生長曲線の第１の導関数とその
特性とを示すプロット図である。図１４において、Ｔ１
とＴ２とは酸素および二酸化炭素の作用の発生時間であ
る。パラメータｔ１とｔ２とはこれらの作用の各々の持
続時間を示し、パラメータＡ１とＡ２とは双方の作用の
強度に関連する。本発明の出願人は、各試料のバイアル
に対してこれら６個の特性パラメータからなる１組を編
集（ｃｏｍｐｉｌｅ）し、初期において既知であった試
料を用いて、発生した対応するデータベースと当該１組
を比較することにより、推定した微生物の識別を達成し
うることを発見した。
特性とを示すプロット図である。図１４において、Ｔ１
とＴ２とは酸素および二酸化炭素の作用の発生時間であ
る。パラメータｔ１とｔ２とはこれらの作用の各々の持
続時間を示し、パラメータＡ１とＡ２とは双方の作用の
強度に関連する。本発明の出願人は、各試料のバイアル
に対してこれら６個の特性パラメータからなる１組を編
集（ｃｏｍｐｉｌｅ）し、初期において既知であった試
料を用いて、発生した対応するデータベースと当該１組
を比較することにより、推定した微生物の識別を達成し
うることを発見した。
【００４３】前述の実施例は本発明の原理や概念を実施
した装置を単に示すものであると理解すべきである。例
えば、図１に示され、容器１の壁あるいは底面に配置さ
れた化学的センサ材料３の混合物を、相互に混合するの
でなく隣接する二層に蛍光体と発色団とを含めた二層構
造に代えることができる。発色団はまず容器に付与さ
れ、次に第２の上層として追加される。このようにする
ことは２つの製造段階が必要なため若干より高価につく
が、放射された蛍光に対する発色団の透過度を変えるこ
との効果の方が、各蛍光励起および（または）放射光子
が発色団の層を完全に横切る必要があるため、より強力
である。図１に示す混合したオプションにおいては、あ
る光子は発色団の分子に決して「出会う」ことはない
が、蛍光体の分子とのみ出会い新しい蛍光光子を発生さ
せ、従って、いずれの蛍光体分子とも相互作用すること
なくセンサ材料を出ていく。前述した装置にその他の適
当な変更や修正を加えることができることは勿論であ
り、それらも依然として本発明の範囲内に入る。
した装置を単に示すものであると理解すべきである。例
えば、図１に示され、容器１の壁あるいは底面に配置さ
れた化学的センサ材料３の混合物を、相互に混合するの
でなく隣接する二層に蛍光体と発色団とを含めた二層構
造に代えることができる。発色団はまず容器に付与さ
れ、次に第２の上層として追加される。このようにする
ことは２つの製造段階が必要なため若干より高価につく
が、放射された蛍光に対する発色団の透過度を変えるこ
との効果の方が、各蛍光励起および（または）放射光子
が発色団の層を完全に横切る必要があるため、より強力
である。図１に示す混合したオプションにおいては、あ
る光子は発色団の分子に決して「出会う」ことはない
が、蛍光体の分子とのみ出会い新しい蛍光光子を発生さ
せ、従って、いずれの蛍光体分子とも相互作用すること
なくセンサ材料を出ていく。前述した装置にその他の適
当な変更や修正を加えることができることは勿論であ
り、それらも依然として本発明の範囲内に入る。
【００４４】
【発明の効果】本発明は、以上説明しように構成されて
いるので、蛍光強度の制限が無い、血液培養バイアルに
おける微生物の活動を安定して、かつ非侵襲性に検出す
る装置であってしかも安価に提供することができる。
いるので、蛍光強度の制限が無い、血液培養バイアルに
おける微生物の活動を安定して、かつ非侵襲性に検出す
る装置であってしかも安価に提供することができる。
【図１】本発明による複合光学的血液培養センサ装置の
概略図。
概略図。
【図２】微生物による酸素消費に応答した、蛍光体に対
する蛍光強度対時間を示すプロット図。
する蛍光強度対時間を示すプロット図。
【図３】微生物による酸素消費に応答した、蛍光体に対
する周波数と寿命の積ωτ対時間を示すプロット図。
する周波数と寿命の積ωτ対時間を示すプロット図。
【図４】二酸化炭素生成に応答した、蛍光強度対時間を
示すプロット図。
示すプロット図。
【図５】酸素消費と二酸化炭素生成とに応答した、蛍光
放射の変調度ＡＣ／ＤＣ対時間を示すプロット図。
放射の変調度ＡＣ／ＤＣ対時間を示すプロット図。
【図６】酸素消費と、遅れた二酸化炭素生成とに応答し
た、蛍光強度対時間を示すプロット図。
た、蛍光強度対時間を示すプロット図。
【図７】酸素消費と、遅れた二酸化炭素生成とに応答し
た、変調度で除した蛍光強度対時間を示すプロット図。
た、変調度で除した蛍光強度対時間を示すプロット図。
【図８】図７に示す信号の第１の導関数を示すプロット
図。
図。
【図９】図４に示すプロット図と同様であるが、弱い二
酸化炭素生成物に対する蛍光強度対時間を示すプロット
図。
酸化炭素生成物に対する蛍光強度対時間を示すプロット
図。
【図１０】図７に示すプロット図と同様であるが、弱い
二酸化炭素生成物に対する、変調度で除した蛍光強度対
時間を示すプロット図。
二酸化炭素生成物に対する、変調度で除した蛍光強度対
時間を示すプロット図。
【図１１】弱い二酸化炭素生成物に対する、図１０に示
す信号の第１の導関数を示すプロット図。
す信号の第１の導関数を示すプロット図。
【図１２】ｐＨ／二酸化炭素に感応する発色団に対する
標準的なスペクトル透過特性を示すプロット図。
標準的なスペクトル透過特性を示すプロット図。
【図１３】酸素センサに対する蛍光放射の変調度を示す
プロット図。
プロット図。
【図１４】生長曲線の第１の導関数とその特性を示すプ
ロット図。
ロット図。
１ 容器 ２ キャップ ３ 化学的センサ材料 ４ 試料と培養媒体との混合物 ５ 励起光源（ＬＥＤ） ６ 励起フィルタ ７ 信号源 ８ 放射フィルタ ９ 光検出器 １０ パワースプリッタ １１ 低域通過フィルタ １２ コンピュータ １３ 帯域通過フィルタ １４ 高周波数電圧計 １５ ディスプレイ ２０ 内壁 ２１ 内底面
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−308596（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−80237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−36184（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−212323（ＪＰ，Ａ) 実公 昭57−19634（ＪＰ，Ｙ２) 特表 平４−500307（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12M 1/00 - 3/10 G01N 21/27 G01N 21/64
Claims (10)
- 【請求項１】 培養媒体と、血液試料と、ある濃度の気
体を有する頭隙とを含む容器と、 前記容器内での微生物の生長を検出するために前記容器
に入っており、強度変調された光で照射されると化学的
に感応する材料であって、第１の材料と第２の材料とか
らなる、化学的に感応する材料とを備え、 前記第１の材料が前記気体の第１の化学的パラメータに
よって左右される蛍光減衰時間と蛍光強度とを示し、 前記第２の材料が前記気体の第２の化学的パラメータに
よって左右される光学的透過度を示し、 所定の変調度の所定の変調角周波数において強度変調さ
れる励起光により前記容器内の前記化学的に感応する材
料を照射する光源と、 前記化学的に感応する材料から再出現する蛍光光線を検
出する光検出器と、 前記光検出器からの蛍光光電流のＡＣ成分とＤＣ成分と
を測定する手段と、 前記容器内で微生物生長が行われているか否かについて
の情報を示すＡＣ成分とＤＣ成分とに基づいてセンサ出
力信号を発生する手段とをさらに含むことを特徴とする
微生物の生長を検出する装置。 - 【請求項２】 前記気体の前記第１の化学的パラメータ
が酸素濃度であり、前記第１の材料が前記気体の酸素濃
度の変化に応答して蛍光減衰時間および蛍光強度の変化
を示すことを特徴とする請求項１記載の装置。 - 【請求項３】 前記第１の材料が蛍光体であることを特
徴とする請求項２記載の装置。 - 【請求項４】 前記気体の前記第２の化学的パラメータ
が二酸化炭素の濃度であり、前記第２の材料が前記気体
の二酸化炭素の濃度の変化に応答して光学的透過度の変
化を示すことを特徴とする請求項１記載の装置。 - 【請求項５】 前記第２の材料が発色団であることを特
徴とする請求項４記載の装置。 - 【請求項６】 前記第２の材料が前記第１の材料の励起
範囲内で前記気体の二酸化炭素の濃度の変化に応答して
光学的透過度の変化を示すことを特徴とする請求項４記
載の装置。 - 【請求項７】 前記第２の材料が前記第１の材料の放射
波長範囲内で前記気体の二酸化炭素濃度の変化に応答し
て光学的透過度の変化を示すことを特徴とする請求項４
記載の装置。 - 【請求項８】 前記第１の材料が、前記気体の酸素濃度
の変化に応答して蛍光減衰時間および蛍光強度の変化を
示す蛍光体であり、 前記第２の材料が、前記気体の二酸化炭素の濃度の変化
に応答して光学的透過度の変化を示す発色団であり、こ
れにより前記蛍光体によって放射される蛍光強度の変化
が前記発色団の光学的透過度の変化によって増幅される
ことを特徴とする請求項１記載の装置。 - 【請求項９】 前記気体の前記第１の化学的パラメータ
に応じて前記蛍光減衰時間と蛍光強度とに対応する第１
の組の信号を編集する手段と、 前記気体の前記第２の化学的パラメータに応じて前記光
学的透過度に対応する第２の組の信号を編集する手段
と、 検出された微生物に対して微生物の識別を実行するため
に既知の微生物に対して前記第１の組および第２の組の
信号を第１の組および第２の組の信号の対応する所定の
データベースと比較する手段とをさらに含むことを特徴
とする請求項１記載の装置。 - 【請求項１０】 培養媒体と、血液の試料と、ある濃度
の気体を有する頭隙とを含む容器と、 前記容器内での微生物の生長を検出するために前記容器
に入っており、強度変調された光で照射されると化学的
に感応する材料であって、第１の材料と第２の材料とか
らなる、化学的に感応する材料とを備え、 前記第１の材料が、前記気体の酸素濃度の変化に応答し
て蛍光減衰時間および蛍光強度の変化を示す蛍光体であ
り、 前記第２の材料が、前記気体の二酸化炭素の濃度の変化
に応答して光学的透過度の変化を示す発色団であり、こ
れにより前記蛍光体によって放射される蛍光強度の変化
が前記発色団の光学的透過度の変化によって増幅され、 所定の変調角周波数および所定の変調度で強度変調され
る光により前記容器内の前記化学的に感応する材料を照
射する光源と、 前記化学的に感応する材料から再出現する蛍光光線を検
出する光検出器と、 前記光検出器からの蛍光光電流のＡＣ成分とＤＣ成分と
を測定する手段と、 微生物生長が前記容器内で行われているか否かについて
の情報を示すＡＣ成分およびＤＣ成分に基づいてセンサ
の出力信号を発生する手段とを更に備えることを特徴と
する微生物生長を検出する装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24122894A | 1994-05-10 | 1994-05-10 | |
| US241228 | 1994-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07313137A JPH07313137A (ja) | 1995-12-05 |
| JP2778929B2 true JP2778929B2 (ja) | 1998-07-23 |
Family
ID=22909796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7108839A Expired - Fee Related JP2778929B2 (ja) | 1994-05-10 | 1995-05-02 | 微生物生長を検出する装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0682252B1 (ja) |
| JP (1) | JP2778929B2 (ja) |
| AT (1) | ATE197349T1 (ja) |
| AU (1) | AU686336B2 (ja) |
| CA (1) | CA2147561C (ja) |
| DE (1) | DE69519248T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP4504207B2 (ja) * | 2005-01-11 | 2010-07-14 | オリンパス株式会社 | 蛍光剤集積濃度測定装置及び蛍光剤集積濃度測定方法 |
| CA2873727C (en) * | 2011-05-18 | 2019-04-09 | Samuel Walker Inman | Irregular excitation of optical sensors |
| FR2976952A1 (fr) | 2011-06-27 | 2012-12-28 | Commissariat Energie Atomique | Procede pour caracteriser la presence ou l'absence d'un microorganisme dans un milieu biologique |
| KR20210054545A (ko) | 2018-08-31 | 2021-05-13 | 루시드 사이언티픽, 인코포레이티드 | 동적 시스템의 측정 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5030420A (en) * | 1982-12-23 | 1991-07-09 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Apparatus for oxygen determination |
| JPS6136184A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-02-20 | 岸本 陽 | 大理石等の表札の修復方法 |
| US4716363A (en) * | 1987-05-08 | 1987-12-29 | Hewlett-Packard Company | Exponential decay time constant measurement using frequency of offset phase-locked loop: system and method |
| JPH01212323A (ja) * | 1988-02-20 | 1989-08-25 | Shimadzu Corp | 分光蛍光光度計 |
| US5432061A (en) * | 1992-09-01 | 1995-07-11 | Becton Dickinson And Company | Method and apparatus for detecting microorganisms |
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- 1995-04-27 AU AU17730/95A patent/AU686336B2/en not_active Ceased
- 1995-04-27 AT AT95302886T patent/ATE197349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 EP EP95302886A patent/EP0682252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 JP JP7108839A patent/JP2778929B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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