JP2755559B2 - 前脂肪細胞の分化を刺激する組成物と方法、およびこれに関連する治療処置方法 - Google Patents
前脂肪細胞の分化を刺激する組成物と方法、およびこれに関連する治療処置方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、概して言えば、ヒ
トもしくは家畜用の医薬品に関し、より詳しくは、特に
生体内で起こり得る抗インシュリン状態を矯正し、こう
した状態に関連している、様々な生理病理学的症状を治
療および／または予防する目的で、特にイン・ビトロお
よび／またはイン・ビボの、前脂肪細胞の脂肪細胞への
分化の促進を意図したものである。
トもしくは家畜用の医薬品に関し、より詳しくは、特に
生体内で起こり得る抗インシュリン状態を矯正し、こう
した状態に関連している、様々な生理病理学的症状を治
療および／または予防する目的で、特にイン・ビトロお
よび／またはイン・ビボの、前脂肪細胞の脂肪細胞への
分化の促進を意図したものである。
【０００２】
【従来の技術】脂肪細胞として知られるある皮膚細胞
は、トリグリセリドの形態で不定量の脂肪を含有するこ
とが知られており、これらトリグリセリドは、体内を循
環する遊離の脂肪酸とグルコース（グルコースは、グリ
セロホスファートに分解した後）から、酵素型反応（脂
質生成）により、イン・ビボで、実際に脂肪細胞の内部
で合成され、ある種の食物を経て供給される。同時に、
このように形成され、脂肪細胞中に貯蔵されるトリグリ
セリドは、今一度、これらの同じ細胞に含有される特異
的酵素（脂肪分解）の作用によって再度分解し、今回は
遊離の脂肪酸の遊離を促進する一方、他方ではグリセロ
ールおよび／またはグリセロール=モノ-および／または
ジ-エステルの遊離を促進する。こうして解離した脂肪
酸は、体内に拡散し、各所で様々に消費され、もしくは
転化されるか、または、脂質生成でトリグリセリドを生
成するために、脂肪細胞によって再度利用される（直に
もしくは少し後に）こともある。
は、トリグリセリドの形態で不定量の脂肪を含有するこ
とが知られており、これらトリグリセリドは、体内を循
環する遊離の脂肪酸とグルコース（グルコースは、グリ
セロホスファートに分解した後）から、酵素型反応（脂
質生成）により、イン・ビボで、実際に脂肪細胞の内部
で合成され、ある種の食物を経て供給される。同時に、
このように形成され、脂肪細胞中に貯蔵されるトリグリ
セリドは、今一度、これらの同じ細胞に含有される特異
的酵素（脂肪分解）の作用によって再度分解し、今回は
遊離の脂肪酸の遊離を促進する一方、他方ではグリセロ
ールおよび／またはグリセロール=モノ-および／または
ジ-エステルの遊離を促進する。こうして解離した脂肪
酸は、体内に拡散し、各所で様々に消費され、もしくは
転化されるか、または、脂質生成でトリグリセリドを生
成するために、脂肪細胞によって再度利用される（直に
もしくは少し後に）こともある。
【０００３】脂肪組織自身に存在する脂肪細胞は、前脂
肪細胞とよばれる前駆体幹細胞の変換から生成し、この
前駆体幹細胞は線維形成性の外観の細胞であり、例えば
インシュリンもしくは成長ホルモンなどのようなホルモ
ン性剤の作用の下で、増殖して脂肪細胞に分化すること
ができる。ヒトにおいては、脂肪組織から単離すること
ができ、脂肪細胞にほぼ分化することのできる前脂肪細
胞組織の量は、個人の年齢に反比例する；しかしなが
ら、年配の個人にさえも、いつか活性化される可能性を
もつ、いわゆる“不活発な”細胞が常に残っている。言
い換えれば、脂肪組織は、様々な適当な刺激薬の影響の
下に、脂肪細胞に分化することのできる前脂肪細胞を、
一生を通じて有する。これに関連して、一方では遊離の
脂肪酸は、他方、生理的濃度（１〜１０nM）で用いた場
合の天然のレチノイドおよび、非常に低濃度（１pM〜１
nM）で用いた場合の合成レチノイドと同様に、別々に用
いれば、前脂肪細胞分化のよい刺激剤である。
肪細胞とよばれる前駆体幹細胞の変換から生成し、この
前駆体幹細胞は線維形成性の外観の細胞であり、例えば
インシュリンもしくは成長ホルモンなどのようなホルモ
ン性剤の作用の下で、増殖して脂肪細胞に分化すること
ができる。ヒトにおいては、脂肪組織から単離すること
ができ、脂肪細胞にほぼ分化することのできる前脂肪細
胞組織の量は、個人の年齢に反比例する；しかしなが
ら、年配の個人にさえも、いつか活性化される可能性を
もつ、いわゆる“不活発な”細胞が常に残っている。言
い換えれば、脂肪組織は、様々な適当な刺激薬の影響の
下に、脂肪細胞に分化することのできる前脂肪細胞を、
一生を通じて有する。これに関連して、一方では遊離の
脂肪酸は、他方、生理的濃度（１〜１０nM）で用いた場
合の天然のレチノイドおよび、非常に低濃度（１pM〜１
nM）で用いた場合の合成レチノイドと同様に、別々に用
いれば、前脂肪細胞分化のよい刺激剤である。
【０００４】さらに、このインシュリン（β-細胞とし
て知られるパンオリア（panoreas）の所定の細胞から、
可変量で生成される天然の蛋白質ホルモン）もまた、本
質的に、もしくは必須のものとして上述の脂質形成の過
程に用いられる。実際は、従来の利用では、使用の際
の、体内に含まれる細胞外のグルコースの脂肪細胞によ
る、トリグリセリドへの最終的な転化の目的のための制
限段階の一つとして、このグルコースが脂肪細胞の血漿
膜を通って運搬され、拡散される；この血漿膜を通過す
ることに成功したグルコースのみがグリセロホスファー
トに、次いでトリグリセリドに転化される。現在では、
このグルコースの運搬は、血漿膜の外側表面に位置す
る、特異的で、充分に同定したグリコプロテインによっ
て行なわれることが知られており、これらは簡単のた
め、“グルコース運搬体”もしくは“ＧＬＵＴ”と呼ば
れる。実際の点では、これらＧＬＵＴ（インシュリン感
性運搬体もしくはＧＬＵＴ-４と呼ぶ）には、インシュ
リンに対して特異的な蛋白質受容体を更に含むものがあ
り、（通常は）この受容体に対して、インシュリンが非
常に固く結合する（インシュリン-インシュリン受容体
型の蛋白質複合体の形成）のは、この場合である。この
ようにしてインシュリンがこれらの特異な受容体に結合
するようになることの主要な効果の一つに、ここで補足
する必要のない活性化の既知の機構以外の複合体によっ
て、脂肪細胞の表面のＧＬＵＴの数が著しく増加し、こ
のことによって血漿膜を通って運搬されるグルコースの
量に著しい増加を引起こし、これゆえ、結果として、脂
肪細胞の内部で生成するトリグリセリドの量が著しく増
加する。これに関連して、インシュリン生産に関する、
あるいはまたインシュリン受容体の作用に関する、生体
内の明らかな欠陥が、特に糖尿病として知られる病気の
ような、様々な程度の病理学的症状の原因となってお
り、この病気については、以下により詳しく説明する。
て知られるパンオリア（panoreas）の所定の細胞から、
可変量で生成される天然の蛋白質ホルモン）もまた、本
質的に、もしくは必須のものとして上述の脂質形成の過
程に用いられる。実際は、従来の利用では、使用の際
の、体内に含まれる細胞外のグルコースの脂肪細胞によ
る、トリグリセリドへの最終的な転化の目的のための制
限段階の一つとして、このグルコースが脂肪細胞の血漿
膜を通って運搬され、拡散される；この血漿膜を通過す
ることに成功したグルコースのみがグリセロホスファー
トに、次いでトリグリセリドに転化される。現在では、
このグルコースの運搬は、血漿膜の外側表面に位置す
る、特異的で、充分に同定したグリコプロテインによっ
て行なわれることが知られており、これらは簡単のた
め、“グルコース運搬体”もしくは“ＧＬＵＴ”と呼ば
れる。実際の点では、これらＧＬＵＴ（インシュリン感
性運搬体もしくはＧＬＵＴ-４と呼ぶ）には、インシュ
リンに対して特異的な蛋白質受容体を更に含むものがあ
り、（通常は）この受容体に対して、インシュリンが非
常に固く結合する（インシュリン-インシュリン受容体
型の蛋白質複合体の形成）のは、この場合である。この
ようにしてインシュリンがこれらの特異な受容体に結合
するようになることの主要な効果の一つに、ここで補足
する必要のない活性化の既知の機構以外の複合体によっ
て、脂肪細胞の表面のＧＬＵＴの数が著しく増加し、こ
のことによって血漿膜を通って運搬されるグルコースの
量に著しい増加を引起こし、これゆえ、結果として、脂
肪細胞の内部で生成するトリグリセリドの量が著しく増
加する。これに関連して、インシュリン生産に関する、
あるいはまたインシュリン受容体の作用に関する、生体
内の明らかな欠陥が、特に糖尿病として知られる病気の
ような、様々な程度の病理学的症状の原因となってお
り、この病気については、以下により詳しく説明する。
【０００５】様々な理由（過剰に贅沢な食物、運動不
足、加齢など）により、体内で、脂質の合成（脂肪酸と
グルコースより生成するグリセロホスファートとの酵素
反応によるトリグリセリドの形成）および脂肪分解（ト
リグリセリドの、脂肪酸とグリセロールへの酵素分解）
との間に、かなりの代謝不均衡が起きると、すなわち、
より詳しくは、脂質合成（“インプット”）により形成
される脂肪の量が、著しく、且つ一貫して脂肪分解
（“アウトプット”）により除去されるよりも多い場
合、脂肪細胞中にトリグリセリドの蓄積が生じ、これが
過剰となると、徐々に、表面が凸凹の厚い皮膚（“オレ
ンジの皮”）および、多少たるんだ、もしくは脆いゼラ
チン状の外観が明らかに示され、これは最終的に、単な
る局部の過重荷（lipodysmorphism）から、明らかにず
んぐりとし、最後には真性の肥満となるなど、容姿に一
般に不体裁な外観を与える。
足、加齢など）により、体内で、脂質の合成（脂肪酸と
グルコースより生成するグリセロホスファートとの酵素
反応によるトリグリセリドの形成）および脂肪分解（ト
リグリセリドの、脂肪酸とグリセロールへの酵素分解）
との間に、かなりの代謝不均衡が起きると、すなわち、
より詳しくは、脂質合成（“インプット”）により形成
される脂肪の量が、著しく、且つ一貫して脂肪分解
（“アウトプット”）により除去されるよりも多い場
合、脂肪細胞中にトリグリセリドの蓄積が生じ、これが
過剰となると、徐々に、表面が凸凹の厚い皮膚（“オレ
ンジの皮”）および、多少たるんだ、もしくは脆いゼラ
チン状の外観が明らかに示され、これは最終的に、単な
る局部の過重荷（lipodysmorphism）から、明らかにず
んぐりとし、最後には真性の肥満となるなど、容姿に一
般に不体裁な外観を与える。
【０００６】肥満は、脂肪細胞の数、質量および体積の
過剰な増加に関連し、上述の代謝不均衡にから起こる、
脂肪組織の一般的で相当な肥大を特徴とする病的な状態
である。身体的および審美的に、および時には精神的な
強い不快感から判るように、昨今の肥満は、これに冒さ
れている個人にとってより耐え難く、もしくは受入れ難
い症状である。さらに、不幸にも、肥満はまた、しばし
ば、副次的な代謝疾患を伴う。すなわち特に、肥満によ
って、早期に、ある種の糖尿病が、非常に発病しやすく
なることが知られている。糖尿病は、米国で６番目の致
死疾患であって、一般的な定義としては、高血糖症の病
的な状態であって、現在では、血液中の過剰なグルコー
スの起源によって、２つの主要な型の糖尿病がはっきり
と区別できる：いわゆるインシュリン依存性糖尿病（ま
たはＩＤＤ）で、Ｉ型糖尿病としても知られるもの、お
よびインシュリン非依存性糖尿病（またはＮＩＤＤ）
で、II型糖尿病としても知られるものがある。上述のよ
うに、インシュリンは、血液グルコース濃度の天然の調
整剤である。体内のインシュリン生産の不足もしくは枯
渇は、Ｉ型糖尿病につながる；このような症状を患う個
人は、定期的にインシュリンの補足注射を受けなければ
ならない。他方の場合は、一見正常な量で体内に存在し
ているインシュリンが、グルコースに対して不活性もし
くは充分に活性でなく、インシュリン調整剤によって与
えられるべき機能の点で、かなり不足する結果となる；
このとき身体の状態は、インシュリン抵抗性と見なさ
れ、特異的な対糖尿病薬剤で治療せねばならない。
過剰な増加に関連し、上述の代謝不均衡にから起こる、
脂肪組織の一般的で相当な肥大を特徴とする病的な状態
である。身体的および審美的に、および時には精神的な
強い不快感から判るように、昨今の肥満は、これに冒さ
れている個人にとってより耐え難く、もしくは受入れ難
い症状である。さらに、不幸にも、肥満はまた、しばし
ば、副次的な代謝疾患を伴う。すなわち特に、肥満によ
って、早期に、ある種の糖尿病が、非常に発病しやすく
なることが知られている。糖尿病は、米国で６番目の致
死疾患であって、一般的な定義としては、高血糖症の病
的な状態であって、現在では、血液中の過剰なグルコー
スの起源によって、２つの主要な型の糖尿病がはっきり
と区別できる：いわゆるインシュリン依存性糖尿病（ま
たはＩＤＤ）で、Ｉ型糖尿病としても知られるもの、お
よびインシュリン非依存性糖尿病（またはＮＩＤＤ）
で、II型糖尿病としても知られるものがある。上述のよ
うに、インシュリンは、血液グルコース濃度の天然の調
整剤である。体内のインシュリン生産の不足もしくは枯
渇は、Ｉ型糖尿病につながる；このような症状を患う個
人は、定期的にインシュリンの補足注射を受けなければ
ならない。他方の場合は、一見正常な量で体内に存在し
ているインシュリンが、グルコースに対して不活性もし
くは充分に活性でなく、インシュリン調整剤によって与
えられるべき機能の点で、かなり不足する結果となる；
このとき身体の状態は、インシュリン抵抗性と見なさ
れ、特異的な対糖尿病薬剤で治療せねばならない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】チアゾリジンジオン類
およびこれらの誘導体、そのうちでも以下の式に示され
るものは、特に有用な対糖尿病薬剤を構成する。
およびこれらの誘導体、そのうちでも以下の式に示され
るものは、特に有用な対糖尿病薬剤を構成する。
【０００８】
【化１】
【０００９】上記対糖尿病薬剤は、身体がインシュリン
の作用に対して示す抵抗性を、イン・ビボおよびイン・
ビトロにて矯正することができるものと認識され、同時
に、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化の過程を刺激する
ことができる。
の作用に対して示す抵抗性を、イン・ビボおよびイン・
ビトロにて矯正することができるものと認識され、同時
に、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化の過程を刺激する
ことができる。
【００１０】それにも関わらず、不幸なことに、この型
の生成物に付随する短所の一つに、このような生成物
は、通常これらを用いるのに適当とされる投与量でも、
多かれ少なかれ、かなり好ましくない副作用を表すとい
う事実がある。
の生成物に付随する短所の一つに、このような生成物
は、通常これらを用いるのに適当とされる投与量でも、
多かれ少なかれ、かなり好ましくない副作用を表すとい
う事実がある。
【００１１】この問題について相当な研究を行なった結
果、出願人は、つい最近になって、前脂肪細胞の脂肪細
胞への分化を、特に改善された方法にて活性化し、刺激
するための所定化合物間の活性に、非常に重要な相乗効
果が存在することを発見した。
果、出願人は、つい最近になって、前脂肪細胞の脂肪細
胞への分化を、特に改善された方法にて活性化し、刺激
するための所定化合物間の活性に、非常に重要な相乗効
果が存在することを発見した。
【００１２】更にまた、それ自体新規で特に医薬品生成
物として、（i）レチン酸および／またはその異性体
（すなわちＲＡＲおよびＲＸＲ受容体）のための核受容
体の親和性を示す物質（もしくはリガンド）と、（ii）
非常に優れた方法で刺激される前脂肪細胞の分化が可能
である脂肪酸との組み合わせが発見された。
物として、（i）レチン酸および／またはその異性体
（すなわちＲＡＲおよびＲＸＲ受容体）のための核受容
体の親和性を示す物質（もしくはリガンド）と、（ii）
非常に優れた方法で刺激される前脂肪細胞の分化が可能
である脂肪酸との組み合わせが発見された。
【００１３】出願人は、また、上述の相乗効果には、以
下のものを用いるのが最適であることを見出した： -好ましくはＲＡＲ受容体に特異的なリガンド（ＲＸＲ
受容体に関して） -更に好ましくは、これに加えて、これらＲＡＲの、一
もしくは二の（但し好ましくは一のみの）サブタイプ
（ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-β、ＲＡＲ-γ）に関して選択的
なＲＡＲに特異的なリガンド -最後に、更により好ましくは、これに加えて、ＲＡＲ-
α受容体に関して選択的なＲＡＲに特異的なリガンド。
下のものを用いるのが最適であることを見出した： -好ましくはＲＡＲ受容体に特異的なリガンド（ＲＸＲ
受容体に関して） -更に好ましくは、これに加えて、これらＲＡＲの、一
もしくは二の（但し好ましくは一のみの）サブタイプ
（ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-β、ＲＡＲ-γ）に関して選択的
なＲＡＲに特異的なリガンド -最後に、更により好ましくは、これに加えて、ＲＡＲ-
α受容体に関して選択的なＲＡＲに特異的なリガンド。
【００１４】これら全ての発見が本発明の基礎となるも
のである。
のである。
【００１５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
したがって、その主要な一局面では、本発明の主題は、
特に医薬品組成物のような新たな組成物であって、生理
的に許容され、選択された投与方式に対して特に矛盾の
ない媒体中に、（i）好ましくはＲＡＲ受容体に特異的
なリガンド、より好ましくはＲＡＲ-α受容体に関して
選択的なリガンドのような、レチン酸および／またはそ
の異性体のための核受容体に対する親和性を示す、少な
くとも一のリガンド、（ii）少なくとも一の脂肪酸、を
含むことを本質的な特徴とするものである。これら二つ
の化合物は、本組成物中に、物理的に組合される（混合
物）か、逆に、異なる区画に別々に存在しても（“キッ
ト（kit）”の形態の組成物）よい。
したがって、その主要な一局面では、本発明の主題は、
特に医薬品組成物のような新たな組成物であって、生理
的に許容され、選択された投与方式に対して特に矛盾の
ない媒体中に、（i）好ましくはＲＡＲ受容体に特異的
なリガンド、より好ましくはＲＡＲ-α受容体に関して
選択的なリガンドのような、レチン酸および／またはそ
の異性体のための核受容体に対する親和性を示す、少な
くとも一のリガンド、（ii）少なくとも一の脂肪酸、を
含むことを本質的な特徴とするものである。これら二つ
の化合物は、本組成物中に、物理的に組合される（混合
物）か、逆に、異なる区画に別々に存在しても（“キッ
ト（kit）”の形態の組成物）よい。
【００１６】本発明の別の局面によれば、このように多
-区画装置もしくは“キット”もまた提案され、以下の
方法を実行することを特に意図し、好ましくはＲＡＲ受
容体に特異的なリガンド、より好ましくはＲＡＲ-α受
容体に関して選択的なリガンドのような、レチン酸およ
び／またはその異性体のための核受容体に対する親和性
を示す、一以上のリガンドを第一区画に含み、第二区画
には一以上の脂肪酸を含むことを特徴とするものであっ
て、上記第一および第二の区画に含有される組成物は、
ここでは、脂肪細胞への前脂肪細胞の分化を促進および
／または刺激することを意図する処置方法において、同
時に、別々にもしくは時間差をつけて用いられる組み合
わせ組成物と考えられる。
-区画装置もしくは“キット”もまた提案され、以下の
方法を実行することを特に意図し、好ましくはＲＡＲ受
容体に特異的なリガンド、より好ましくはＲＡＲ-α受
容体に関して選択的なリガンドのような、レチン酸およ
び／またはその異性体のための核受容体に対する親和性
を示す、一以上のリガンドを第一区画に含み、第二区画
には一以上の脂肪酸を含むことを特徴とするものであっ
て、上記第一および第二の区画に含有される組成物は、
ここでは、脂肪細胞への前脂肪細胞の分化を促進および
／または刺激することを意図する処置方法において、同
時に、別々にもしくは時間差をつけて用いられる組み合
わせ組成物と考えられる。
【００１７】本発明の主題は、また、上記の組成物およ
び／またはキットの、特にインシュリン抵抗性状態およ
び／または関連の生理病理学的症状の治療のためのもの
である、脂肪細胞への前脂肪細胞の分化を促進すること
を意図した医薬組成物としての使用方法、もしくはその
製法である。
び／またはキットの、特にインシュリン抵抗性状態およ
び／または関連の生理病理学的症状の治療のためのもの
である、脂肪細胞への前脂肪細胞の分化を促進すること
を意図した医薬組成物としての使用方法、もしくはその
製法である。
【００１８】最後に、本発明の主題は、また、特にイン
シュリン抵抗性状態および／またはこの状態に関連した
生理病理学的症状の治療のためのものである、脂肪細胞
への前脂肪細胞の分化を促進することを目指した方法で
あって、一方で、好ましくはＲＡＲ受容体に特異的なリ
ガンド、より好ましくはＲＡＲ-α受容体に関して選択
的なリガンドのような、レチン酸および／またはその異
性体のための核受容体に対する親和性を示す少なくとも
一のリガンド、他方では少なくとも一の脂肪酸であり、
好ましくは体系的に身体に役立ち、これらの異なる化合
物の身体への供給は、同時に、別々にもしくは時間差を
つけて行なうことが可能である。同時に行なうのが好ま
しい。
シュリン抵抗性状態および／またはこの状態に関連した
生理病理学的症状の治療のためのものである、脂肪細胞
への前脂肪細胞の分化を促進することを目指した方法で
あって、一方で、好ましくはＲＡＲ受容体に特異的なリ
ガンド、より好ましくはＲＡＲ-α受容体に関して選択
的なリガンドのような、レチン酸および／またはその異
性体のための核受容体に対する親和性を示す少なくとも
一のリガンド、他方では少なくとも一の脂肪酸であり、
好ましくは体系的に身体に役立ち、これらの異なる化合
物の身体への供給は、同時に、別々にもしくは時間差を
つけて行なうことが可能である。同時に行なうのが好ま
しい。
【００１９】本発明による方法は、むろんそのまま適切
な前脂肪細胞の細胞培養（イン・ビトロ処理）に応用し
てよい。
な前脂肪細胞の細胞培養（イン・ビトロ処理）に応用し
てよい。
【００２０】一般的に、望ましい主要な技術効果を得る
ために組み合わせで用いるのに適当な活性剤の投与量
は、本発明によれば、常に非常に少量であり（相乗作
用）、このことは、治療に臨む、もしくは治療中の身体
に現われがちな、耐性もしくは望ましくない副作用の問
題を扱う必要のある場合に、かなり有利なことである。
ために組み合わせで用いるのに適当な活性剤の投与量
は、本発明によれば、常に非常に少量であり（相乗作
用）、このことは、治療に臨む、もしくは治療中の身体
に現われがちな、耐性もしくは望ましくない副作用の問
題を扱う必要のある場合に、かなり有利なことである。
【００２１】前脂肪細胞の分化に関して示される例外的
な活性を考慮すれば、むろん、インシュリン抵抗性もし
くはこの状態に関連する他のあらゆる生理病理学的症状
に冒された患者の、治癒的なおよび／または予防的な処
置における本発明による組み合わせに、好ましい適用を
見出すことができる。このような生理病理学的症状とし
ては、特に、例えば高血圧症およびアテローム型動脈硬
化症のような心臓血管の疾患並びに、II型糖尿病などが
ある。患者のインシュリン抵抗性状態は、従来通りグル
コース耐性試験法によって検知することができ、この試
験が陽性と判明し次第、病気の発病がいかなる臨床的兆
候さえも現われないうちに、本発明による治療を始める
ことができる（予防処置）。
な活性を考慮すれば、むろん、インシュリン抵抗性もし
くはこの状態に関連する他のあらゆる生理病理学的症状
に冒された患者の、治癒的なおよび／または予防的な処
置における本発明による組み合わせに、好ましい適用を
見出すことができる。このような生理病理学的症状とし
ては、特に、例えば高血圧症およびアテローム型動脈硬
化症のような心臓血管の疾患並びに、II型糖尿病などが
ある。患者のインシュリン抵抗性状態は、従来通りグル
コース耐性試験法によって検知することができ、この試
験が陽性と判明し次第、病気の発病がいかなる臨床的兆
候さえも現われないうちに、本発明による治療を始める
ことができる（予防処置）。
【００２２】しかし、本発明の特徴、局面、主題および
利点は、本発明を詳説するためのものであって、様々な
特定の、しかし限定的では全く無い実施例と併せて、以
下の説明および図面によって、更により明確になるであ
ろう。
利点は、本発明を詳説するためのものであって、様々な
特定の、しかし限定的では全く無い実施例と併せて、以
下の説明および図面によって、更により明確になるであ
ろう。
【００２３】本発明において、組み合わせて用いられる
異なる活性剤について、まず説明する。
異なる活性剤について、まず説明する。
【００２４】（特異的リガンド（もしくはレチノイド
類））レチン酸は、ビタミンＡ（レチノール）の天然の
代謝産物であって、多数の正常なもしくは変換した細胞
種の分化および増殖の有効な調整剤（すなわち、処置を
施す細胞の性質によって、抑制因子もしくは逆に、刺激
剤）として知られている。
類））レチン酸は、ビタミンＡ（レチノール）の天然の
代謝産物であって、多数の正常なもしくは変換した細胞
種の分化および増殖の有効な調整剤（すなわち、処置を
施す細胞の性質によって、抑制因子もしくは逆に、刺激
剤）として知られている。
【００２５】all-trans-レチン酸は、細胞核に含まれる
核受容体もしくはＲＡＲ類（レチン酸受容体）と相互作
用することによって、細胞の分化および増殖に作用す
る。現在では、ＲＡＲ受容体の３つの既知の同定された
サブタイプがあり、それぞれ、ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-βお
よびＲＡＲ-γである。これらの受容体は、リガンド
（すなわちレチン酸）と結合した後、特異的な反応因子
においてレチン酸によって調節された遺伝子のプロモー
タ領域と相互作用する。反応因子と結合するために、Ｒ
ＡＲ類は、ＲＸＲの名で知られる別の型の受容体と異種
二量化される。
核受容体もしくはＲＡＲ類（レチン酸受容体）と相互作
用することによって、細胞の分化および増殖に作用す
る。現在では、ＲＡＲ受容体の３つの既知の同定された
サブタイプがあり、それぞれ、ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-βお
よびＲＡＲ-γである。これらの受容体は、リガンド
（すなわちレチン酸）と結合した後、特異的な反応因子
においてレチン酸によって調節された遺伝子のプロモー
タ領域と相互作用する。反応因子と結合するために、Ｒ
ＡＲ類は、ＲＸＲの名で知られる別の型の受容体と異種
二量化される。
【００２６】さらに、通常“レチノイド類”と呼ばれ
る、レチン酸もしくは９-シス-レチン酸の合成の構造類
似体は、多くが現在までに文献に記載されている。これ
ら分子には、ＲＡＲ類、もしくは逆にＲＸＲ類と結合
し、特にこれらを活性化することのできるものがある。
さらにまた、類似体には、ＲＡＲ受容体（α、βもしく
はγ）のある特定のサブタイプと結合し、これを活性化
することのできるものがある。最後に、これらの異なる
受容体に関して、他の類似体には、特に選択的な作用は
全く見られない。これに関連して、例えば、all-trans-
レチン酸それ自体が、ＲＡＲ類（ＲＡＲ-特異的リガン
ド）のサブタイプ全般を特に活性化する一方で、９-シ
ス-レチン酸は、これら受容体（非特異的リガンド）の
いずれに対しても著しい選択性もなくＲＡＲ類およびＲ
ＸＲ類の双方を活性化する。本発明の目的のために、ま
た定性的に、与えられた物質（もしくはリガンド）は与
えられた受容体の族に関して（もしくは、それぞれこの
族の特別な受容体に関して）、上記の物質がこの族の全
ての受容体に対して（もしくは、それぞれ、この族の特
別の受容体に対して）、強いもしくは非常に強い親和性
を示し、さらにまた、他のいかなる族の受容体に対して
（この同じ族もしくはそれ以外の、他の受容体全てに対
して）、低いもしくは非常に低い親和性を示す場合に選
択的もしくは特異的と呼ぶ。質的には、親和性は、本発
明によれば、古典的な結合技法（Ｋｄ価）によって測定
され、与えられた最初の受容体に関して、第二に与えら
れた受容体に関してよりも少なくとも５倍、好ましくは
１０倍少ないＫｄを有するどのような物質でも、この第
二の受容体と比較してこの最初の受容体に関して選択的
な物質であるとみなすことができる；上記のＫｄ価の比
が少なくとも１００であるとき、これは特異的であると
見なされる。与えられた受容体に関して、与えられた物
質の特質が選択的であるか非選択的であるか、もしくは
特異的であるか非特異的であるかの評価は、伝統的に、
当業者にはよく知られたイン・ビトロでの試験法（特に
これに関連して以下を参照のこと：（１）“核レチン酸
受容体サブタイプのための選択的合成リガンド”、RETIN
OIDS, Progress in Research andClinical Application
s, Chapter 19(pp. 261-267) Marcel Dekker Inc, Mari
aA. Livrea and Lester Packer編；（２）“Synthetic
Retinoids:RecepterSelectivity and Biological Activ
ity”、Pharmacol Skin, Bassel, Karger,1993, Volume
5, pp.117-127；（３）“Selective Synthetic Ligands
forHuman Nuclear Retinoic Acid Receptors”、Skin P
harmacology, 1992, Vol. 5,pp. 57-65；（４）“Ident
ification of Synthetic Retinoids withSelectivity f
or Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ”、Bioch
emicaland Biophysical Research Communications, Vo
l. 186, No. 2, July 1992, pp.977-983；（５）国際特
許出願 WO 93/21146）。
る、レチン酸もしくは９-シス-レチン酸の合成の構造類
似体は、多くが現在までに文献に記載されている。これ
ら分子には、ＲＡＲ類、もしくは逆にＲＸＲ類と結合
し、特にこれらを活性化することのできるものがある。
さらにまた、類似体には、ＲＡＲ受容体（α、βもしく
はγ）のある特定のサブタイプと結合し、これを活性化
することのできるものがある。最後に、これらの異なる
受容体に関して、他の類似体には、特に選択的な作用は
全く見られない。これに関連して、例えば、all-trans-
レチン酸それ自体が、ＲＡＲ類（ＲＡＲ-特異的リガン
ド）のサブタイプ全般を特に活性化する一方で、９-シ
ス-レチン酸は、これら受容体（非特異的リガンド）の
いずれに対しても著しい選択性もなくＲＡＲ類およびＲ
ＸＲ類の双方を活性化する。本発明の目的のために、ま
た定性的に、与えられた物質（もしくはリガンド）は与
えられた受容体の族に関して（もしくは、それぞれこの
族の特別な受容体に関して）、上記の物質がこの族の全
ての受容体に対して（もしくは、それぞれ、この族の特
別の受容体に対して）、強いもしくは非常に強い親和性
を示し、さらにまた、他のいかなる族の受容体に対して
（この同じ族もしくはそれ以外の、他の受容体全てに対
して）、低いもしくは非常に低い親和性を示す場合に選
択的もしくは特異的と呼ぶ。質的には、親和性は、本発
明によれば、古典的な結合技法（Ｋｄ価）によって測定
され、与えられた最初の受容体に関して、第二に与えら
れた受容体に関してよりも少なくとも５倍、好ましくは
１０倍少ないＫｄを有するどのような物質でも、この第
二の受容体と比較してこの最初の受容体に関して選択的
な物質であるとみなすことができる；上記のＫｄ価の比
が少なくとも１００であるとき、これは特異的であると
見なされる。与えられた受容体に関して、与えられた物
質の特質が選択的であるか非選択的であるか、もしくは
特異的であるか非特異的であるかの評価は、伝統的に、
当業者にはよく知られたイン・ビトロでの試験法（特に
これに関連して以下を参照のこと：（１）“核レチン酸
受容体サブタイプのための選択的合成リガンド”、RETIN
OIDS, Progress in Research andClinical Application
s, Chapter 19(pp. 261-267) Marcel Dekker Inc, Mari
aA. Livrea and Lester Packer編；（２）“Synthetic
Retinoids:RecepterSelectivity and Biological Activ
ity”、Pharmacol Skin, Bassel, Karger,1993, Volume
5, pp.117-127；（３）“Selective Synthetic Ligands
forHuman Nuclear Retinoic Acid Receptors”、Skin P
harmacology, 1992, Vol. 5,pp. 57-65；（４）“Ident
ification of Synthetic Retinoids withSelectivity f
or Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ”、Bioch
emicaland Biophysical Research Communications, Vo
l. 186, No. 2, July 1992, pp.977-983；（５）国際特
許出願 WO 93/21146）。
【００２７】本発明によれば、上記（天然もしくは合成
の）レチノイドの、ＲＡＲ受容体に対して特異的な親和
性を示すもののみを、すなわち、ＲＡＲ受容体に対し
て、ＲＸＲ受容体に対してよりも高い親和性を示すリガ
ンドのみを、選択することが好ましい。
の）レチノイドの、ＲＡＲ受容体に対して特異的な親和
性を示すもののみを、すなわち、ＲＡＲ受容体に対し
て、ＲＸＲ受容体に対してよりも高い親和性を示すリガ
ンドのみを、選択することが好ましい。
【００２８】本発明の別の好ましい実施態様によれば、
ＲＡＲ-特異的レチノイドは、ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-β、
ＲＡＲ-γの受容体のうち少なくとも一に対して、好ま
しくはＲＡＲ-α受容体に対して、選択的な親和性を更
に示すものから選択される。
ＲＡＲ-特異的レチノイドは、ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-β、
ＲＡＲ-γの受容体のうち少なくとも一に対して、好ま
しくはＲＡＲ-α受容体に対して、選択的な親和性を更
に示すものから選択される。
【００２９】本発明によれば、レチン酸および／または
その異性体のための核受容体に対する親和性を示す一以
上のリガンド、もしくは、ＲＡＲ受容体に関して特異的
な親和性を示す一以上のリガンド、もしくは、ＲＡＲ-
α受容体に関して選択的な親和性を示す一以上のリガン
ド、あるいはまた、これらの異なるリガンドの組み合わ
せを用いることも、むろん可能である。
その異性体のための核受容体に対する親和性を示す一以
上のリガンド、もしくは、ＲＡＲ受容体に関して特異的
な親和性を示す一以上のリガンド、もしくは、ＲＡＲ-
α受容体に関して選択的な親和性を示す一以上のリガン
ド、あるいはまた、これらの異なるリガンドの組み合わ
せを用いることも、むろん可能である。
【００３０】本発明の範疇で用いることのできる、ＲＡ
Ｒ-特異的とＲＡＲ-α-選択的の双方のレチノイドの例
としては、特に、４-［（５,６,７,８-テトラヒドロ-
５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボキサミ
ド］安息香酸および、４-［（５,６,７,８-テトラヒド
ロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル）カルバモ
イル］安息香酸を、挙げることができる。
Ｒ-特異的とＲＡＲ-α-選択的の双方のレチノイドの例
としては、特に、４-［（５,６,７,８-テトラヒドロ-
５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボキサミ
ド］安息香酸および、４-［（５,６,７,８-テトラヒド
ロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル）カルバモ
イル］安息香酸を、挙げることができる。
【００３１】更に一般的には、ＲＡＲ類に対して特異的
なレチノイド類の例としては、特に、all-trans-レチン
酸、４-［（５,６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テ
トラメチル-２-アントラセニル）安息香酸、４-［（５,
６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-
ナフチル）カルボキサミド］安息香酸、６-［３-（１-
アダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル］-２-ナフトエ
酸、６-［３-（１-メチルシクロヘキシル）-４-メトキ
シフェニル］-２-ナフトエ酸およびアダパレン（adapal
ene）を挙げることができる。
なレチノイド類の例としては、特に、all-trans-レチン
酸、４-［（５,６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テ
トラメチル-２-アントラセニル）安息香酸、４-［（５,
６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-
ナフチル）カルボキサミド］安息香酸、６-［３-（１-
アダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル］-２-ナフトエ
酸、６-［３-（１-メチルシクロヘキシル）-４-メトキ
シフェニル］-２-ナフトエ酸およびアダパレン（adapal
ene）を挙げることができる。
【００３２】（脂肪酸）本発明の範疇で、脂肪酸として
は、飽和の、もしくは逆に、不飽和の脂肪酸を用いるこ
とができる。不飽和脂肪酸のなかでは、特に多価不飽和
Ｃ18−Ｃ22脂肪酸（いわゆる“必須”脂肪酸を含む）、
さらにはＣ20酸類のような多価不飽和脂肪酸を用いるこ
とが好ましい。懸かる脂肪酸は、さらに、代謝可能でも
代謝不能でもよい。また、脂肪酸前駆体、すなわち、身
体が、イン・ビボで脂肪酸に代謝することのできる化合
物、あるいはまた、生体組織中で多価不飽和脂肪酸の形
成を誘発することのできる化合物を用いることも可能で
あり、このことを、ガスクロマトグラフィーもしくは、
Pelickら、p23“Aanlysis of lipids andlipoprotein
s”, Perkins American Oil Chemist Society edition
s, ChampainIllinois U. S. A..に記載のような、あら
ゆる標準的な技法によって、客観的に確証することがで
きる。
は、飽和の、もしくは逆に、不飽和の脂肪酸を用いるこ
とができる。不飽和脂肪酸のなかでは、特に多価不飽和
Ｃ18−Ｃ22脂肪酸（いわゆる“必須”脂肪酸を含む）、
さらにはＣ20酸類のような多価不飽和脂肪酸を用いるこ
とが好ましい。懸かる脂肪酸は、さらに、代謝可能でも
代謝不能でもよい。また、脂肪酸前駆体、すなわち、身
体が、イン・ビボで脂肪酸に代謝することのできる化合
物、あるいはまた、生体組織中で多価不飽和脂肪酸の形
成を誘発することのできる化合物を用いることも可能で
あり、このことを、ガスクロマトグラフィーもしくは、
Pelickら、p23“Aanlysis of lipids andlipoprotein
s”, Perkins American Oil Chemist Society edition
s, ChampainIllinois U. S. A..に記載のような、あら
ゆる標準的な技法によって、客観的に確証することがで
きる。
【００３３】本発明の完成に、特によく適合する脂肪酸
の例としては、アラキドン酸、ジホモ-ガンマ-リノール
酸、エイコサペンタエノイック酸、ドコサヘキサノイッ
ク酸および、オレイン、リノール、α-リノールおよび
γ-リノール酸等を、パルミチン酸および特にα-ブロモ
パルミチン酸と併せて、特に挙げることができる。
の例としては、アラキドン酸、ジホモ-ガンマ-リノール
酸、エイコサペンタエノイック酸、ドコサヘキサノイッ
ク酸および、オレイン、リノール、α-リノールおよび
γ-リノール酸等を、パルミチン酸および特にα-ブロモ
パルミチン酸と併せて、特に挙げることができる。
【００３４】本発明の好ましい実施態様によれば、ω3
およびω6型の多価不飽和脂肪酸類から選択される脂肪
酸類が用いられる。このような脂肪酸の中では、α-リ
ノール酸およびアラキドン酸を特に挙げることができ
る。
およびω6型の多価不飽和脂肪酸類から選択される脂肪
酸類が用いられる。このような脂肪酸の中では、α-リ
ノール酸およびアラキドン酸を特に挙げることができ
る。
【００３５】上記脂肪酸（もしくはこれらの前駆体）
は、特に、所定の動物性食品、植物もしくは微生物起源
（メマツヨイグサ油、ルリチシャ油、クロスグリの種
油、マツヨイグサ油のような植物油の抽出物、魚油抽出
物、および、昆虫の組織油の抽出物）のような所定の天
然化合物から得られる。本発明によれば、望ましい脂肪
酸もしくは脂肪酸前駆体を含有する、このような天然の
化合物を直接用いることはむろん可能である。合成物を
用いることもまた可能である。最後に、本発明によれ
ば、脂肪酸類の混合物も明らかに問題なく用いられるこ
とは、注目に値する。
は、特に、所定の動物性食品、植物もしくは微生物起源
（メマツヨイグサ油、ルリチシャ油、クロスグリの種
油、マツヨイグサ油のような植物油の抽出物、魚油抽出
物、および、昆虫の組織油の抽出物）のような所定の天
然化合物から得られる。本発明によれば、望ましい脂肪
酸もしくは脂肪酸前駆体を含有する、このような天然の
化合物を直接用いることはむろん可能である。合成物を
用いることもまた可能である。最後に、本発明によれ
ば、脂肪酸類の混合物も明らかに問題なく用いられるこ
とは、注目に値する。
【００３６】一般的に、本発明の範疇で用いられるレチ
ノイドおよび脂肪酸は、これらの化合物のために最終的
に選択される、投与もしくは適用の方式に適合した形態
で従来通り包装される。したがって、本発明による組成
物の投与は、経腸的に、非経口的に、あるいはまた、経
皮的に（穿通プロモータの使用の有無に関わらず）行な
うことができる。しかしながら、これらのレチノイドお
よび脂肪酸は、経腸的な投与に適当な形態にて包装され
ることが好ましい。
ノイドおよび脂肪酸は、これらの化合物のために最終的
に選択される、投与もしくは適用の方式に適合した形態
で従来通り包装される。したがって、本発明による組成
物の投与は、経腸的に、非経口的に、あるいはまた、経
皮的に（穿通プロモータの使用の有無に関わらず）行な
うことができる。しかしながら、これらのレチノイドお
よび脂肪酸は、経腸的な投与に適当な形態にて包装され
ることが好ましい。
【００３７】ゆえに、特に本発明に関わる組成物は、生
理的に許容される媒体中に、少なくとも一の、ＲＡＲ受
容体に対して特異的であって、好ましくは、さらにＲＡ
Ｒ-α受容体に対して選択的であるレチノイドを、第一
の有効成分として含有するとともに、第二の有効成分と
して少なくとも一の脂肪酸を含有する薬用タイプの組成
物であって、該組成物は、全身用の投与に適した、更に
有利なものとしては経口的な投与に適した形態で製剤さ
れ、包装されることが好ましい。本発明による“キッ
ト”の場合も同様に、キットの各区画に含まれる組成物
は、特に、全身用の投与、有利なものとしては経口投与
に適した形態で製剤されることが好ましい。これに関連
して、本発明によれば、その使用が望まれる、もしくは
望ましい活性物質（レチノイド、脂肪酸）として同数の
個別の区画を含有する提供キットとすることが、実際に
可能であることは注目に値する。
理的に許容される媒体中に、少なくとも一の、ＲＡＲ受
容体に対して特異的であって、好ましくは、さらにＲＡ
Ｒ-α受容体に対して選択的であるレチノイドを、第一
の有効成分として含有するとともに、第二の有効成分と
して少なくとも一の脂肪酸を含有する薬用タイプの組成
物であって、該組成物は、全身用の投与に適した、更に
有利なものとしては経口的な投与に適した形態で製剤さ
れ、包装されることが好ましい。本発明による“キッ
ト”の場合も同様に、キットの各区画に含まれる組成物
は、特に、全身用の投与、有利なものとしては経口投与
に適した形態で製剤されることが好ましい。これに関連
して、本発明によれば、その使用が望まれる、もしくは
望ましい活性物質（レチノイド、脂肪酸）として同数の
個別の区画を含有する提供キットとすることが、実際に
可能であることは注目に値する。
【００３８】経腸的な経路のためには、本発明による医
薬品は制御した状態での放出を可能とする脂質もしくは
重合体の媒体、錠剤、硬ゼラチンカプセル、ドラジェ
（dragees）、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、細粒、
エマルジョン、ミクロスフェアもしくはナノスフェアの
形態をとることができる。
薬品は制御した状態での放出を可能とする脂質もしくは
重合体の媒体、錠剤、硬ゼラチンカプセル、ドラジェ
（dragees）、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、細粒、
エマルジョン、ミクロスフェアもしくはナノスフェアの
形態をとることができる。
【００３９】経口的な経路用としては、医薬品生成物
は、灌流もしくは注射のために、溶液もしくは懸濁液の
形態をとることができる。
は、灌流もしくは注射のために、溶液もしくは懸濁液の
形態をとることができる。
【００４０】本発明による組成物、もしくは本発明によ
るキット、もしくは本発明による方法の実行には、様々
な佐薬および、慣習的に薬局方の分野で目にする伝統的
な添加剤（着色料、きめ出し剤（texture agent）、芳
香剤、防腐剤など）を利用することができる。
るキット、もしくは本発明による方法の実行には、様々
な佐薬および、慣習的に薬局方の分野で目にする伝統的
な添加剤（着色料、きめ出し剤（texture agent）、芳
香剤、防腐剤など）を利用することができる。
【００４１】本発明の範疇で用いる特異的レチノイドの
量は、あまり厳密なものではなく、従ってかなり広範囲
に渡ってよい。全身用の投与を意図した調整の場合は、
投与量は、毒物学に付随する伝統的な要求および医薬品
生成物の製剤に対して矛盾のないものでなければならな
い；これに関して、０．００５〜５mg/kg/日の投与量が
一般的に適当である。
量は、あまり厳密なものではなく、従ってかなり広範囲
に渡ってよい。全身用の投与を意図した調整の場合は、
投与量は、毒物学に付随する伝統的な要求および医薬品
生成物の製剤に対して矛盾のないものでなければならな
い；これに関して、０．００５〜５mg/kg/日の投与量が
一般的に適当である。
【００４２】同様に、脂肪酸（類）を投与する量は、一
般的に１〜５０mg/kg/日である。
般的に１〜５０mg/kg/日である。
【００４３】著しい効果を得るためには、本発明による
組成物の投与の頻度は、むろん各施行にて用いられる活
性剤の量によるが、日に一度から二度のオーダーであ
る。その後、数日間、好ましくは数週間もしくは数ヵ
月、定期的に治療を続ける。
組成物の投与の頻度は、むろん各施行にて用いられる活
性剤の量によるが、日に一度から二度のオーダーであ
る。その後、数日間、好ましくは数週間もしくは数ヵ
月、定期的に治療を続ける。
【００４４】以下に、数例の実施例を与えるが、これは
限定を伴うことなく、一方では本発明に付随する効果を
示し、他方では本発明による様々な特異的な製剤を例示
するためのものである。
限定を伴うことなく、一方では本発明に付随する効果を
示し、他方では本発明による様々な特異的な製剤を例示
するためのものである。
【００４５】
（実施例１）本実施例の目的は、前脂肪細胞を脂肪細胞
に分化させることに関する、本発明による相乗効果組合
せのイン・ビトロ活性を示すことである。
に分化させることに関する、本発明による相乗効果組合
せのイン・ビトロ活性を示すことである。
【００４６】試験した物質は、以下の通りである。
【００４７】- レチノイド： Ｒ１：４-(５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，
８-テトラメチル-２-アントラセニル)安息香酸（α、β
もしくはγサブタイプに対する選択性を特にもたないＲ
ＡＲ-特異的レチノイド） Ｒ２：４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボキサミド］
安息香酸（ＲＡＲ-α選択性のＲＡＲ-特異的レチノイ
ド） Ｒ３：６-［３-（１-メチルシクロヘキシル）-４-メト
キシフェニル］-２-ナフトエ酸（ＲＡＲ-特異的および
ＲＡＲ-β-選択性レチノイド） Ｒ４：６-［３-（１-アダマンチル）-４-ヒドロキシフ
ェニル］-２-ナフトエ酸（ＲＡＲ-特異的およびＲＡＲ-
γ-選択性レチノイド） Ｒ５：９-シス-レチン酸（非-特異的レチノイド）
８-テトラメチル-２-アントラセニル)安息香酸（α、β
もしくはγサブタイプに対する選択性を特にもたないＲ
ＡＲ-特異的レチノイド） Ｒ２：４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボキサミド］
安息香酸（ＲＡＲ-α選択性のＲＡＲ-特異的レチノイ
ド） Ｒ３：６-［３-（１-メチルシクロヘキシル）-４-メト
キシフェニル］-２-ナフトエ酸（ＲＡＲ-特異的および
ＲＡＲ-β-選択性レチノイド） Ｒ４：６-［３-（１-アダマンチル）-４-ヒドロキシフ
ェニル］-２-ナフトエ酸（ＲＡＲ-特異的およびＲＡＲ-
γ-選択性レチノイド） Ｒ５：９-シス-レチン酸（非-特異的レチノイド）
【００４８】- 脂肪酸：α-ブロモパルミチン酸 Ｏｂ１７７１系から発生する細胞を、前脂肪細胞として
用いた。
用いた。
【００４９】分化活性を決定する実験のプロトコルおよ
び方法は以下の通りである：
び方法は以下の通りである：
【００５０】細胞培地：細胞は、抗生物質(ペニシリン
１００U/mlおよびストレプトマイシン５０mg/ml）とウ
シの胎児の血清（ＦＣＳ）８％（v/v）を加えたＤＭＥ
培地（Gibco社製）中、ＣＯ2５％の存在下で、３７℃の
湿潤環境にて培養した。
１００U/mlおよびストレプトマイシン５０mg/ml）とウ
シの胎児の血清（ＦＣＳ）８％（v/v）を加えたＤＭＥ
培地（Gibco社製）中、ＣＯ2５％の存在下で、３７℃の
湿潤環境にて培養した。
【００５１】細胞の処理：１０cm2のクラスター・ウェ
ル（cluster wells）中で、インシュリン１７mM、トリ
ヨウドサイロニン２nM、プトレシン１００μmおよびメ
チルグリオキサール=ビス（グアニルヒドラゾン）１０
μmを添加した標準培地２mlに対して、Ｏｂ１７７１細
胞を細胞数２×１０4の割合にて植付けた。該細胞は、
植付けの直後に上述のレチノイド類および／またはα-
ブロモパルミチン酸の、いずれもエタノール溶液を用い
て処理した。最終的なエタノール濃度は、０．１％（v/
v）を越えないようにした。８日間の培養の後、分化の
定量のために細胞を採取した。
ル（cluster wells）中で、インシュリン１７mM、トリ
ヨウドサイロニン２nM、プトレシン１００μmおよびメ
チルグリオキサール=ビス（グアニルヒドラゾン）１０
μmを添加した標準培地２mlに対して、Ｏｂ１７７１細
胞を細胞数２×１０4の割合にて植付けた。該細胞は、
植付けの直後に上述のレチノイド類および／またはα-
ブロモパルミチン酸の、いずれもエタノール溶液を用い
て処理した。最終的なエタノール濃度は、０．１％（v/
v）を越えないようにした。８日間の培養の後、分化の
定量のために細胞を採取した。
【００５２】分化の計測：分化は、３４０nmにおいて分
光側光法的に計測した、グリセロホスファート=デヒド
ロゲナーゼ（ＧＰＤＨ）活性法によって定量した。結果
は、蛋白質のmU(μmol/分)/mgで表す。活性が強いほ
ど、分化した細胞の割合が大きくなった。結果は、レチ
ノイドおよび／または脂肪酸（３５±５mU/mg）にさら
したものではなく、細胞中で定量した活性について表
す。
光側光法的に計測した、グリセロホスファート=デヒド
ロゲナーゼ（ＧＰＤＨ）活性法によって定量した。結果
は、蛋白質のmU(μmol/分)/mgで表す。活性が強いほ
ど、分化した細胞の割合が大きくなった。結果は、レチ
ノイドおよび／または脂肪酸（３５±５mU/mg）にさら
したものではなく、細胞中で定量した活性について表
す。
【００５３】得られた結果全てを、表１に対照する。こ
の図は、分化した前脂肪細胞の水準における変化を、一
方では用いた活性剤の機能として、他方ではこれらの濃
度（Ｒ１：１０-3nM；Ｒ２：１０-2nM；Ｒ３：１nM；Ｒ
４：１nM；Ｒ５：１nM）の機能として、量で表したもの
である。全ての場合において、脂肪酸の濃度（存在する
場合）は、５μMに固定した；(+)はこの脂肪酸の存在す
ることを示し、(-)は存在しないことを示す。対照点に
与えられる値は、レチノイドを使用していない場合の結
果に相当する（この場合では、（-）は活性剤を使用し
ていない（脂肪酸が存在しない）場合の値に相当し、
（+）は濃度５μMの脂肪酸のみを使用して得られた値に
相当する）。
の図は、分化した前脂肪細胞の水準における変化を、一
方では用いた活性剤の機能として、他方ではこれらの濃
度（Ｒ１：１０-3nM；Ｒ２：１０-2nM；Ｒ３：１nM；Ｒ
４：１nM；Ｒ５：１nM）の機能として、量で表したもの
である。全ての場合において、脂肪酸の濃度（存在する
場合）は、５μMに固定した；(+)はこの脂肪酸の存在す
ることを示し、(-)は存在しないことを示す。対照点に
与えられる値は、レチノイドを使用していない場合の結
果に相当する（この場合では、（-）は活性剤を使用し
ていない（脂肪酸が存在しない）場合の値に相当し、
（+）は濃度５μMの脂肪酸のみを使用して得られた値に
相当する）。
【００５４】これらの結果は、本発明による組み合わせ
の範疇で得られた相乗効果を明白に示しており、分化し
た細胞の量は、実際に、レチノイドと脂肪酸とを個別に
用いた場合に得られた分化した細胞の量の、単なる算術
上の合計を常に上回っていた。
の範疇で得られた相乗効果を明白に示しており、分化し
た細胞の量は、実際に、レチノイドと脂肪酸とを個別に
用いた場合に得られた分化した細胞の量の、単なる算術
上の合計を常に上回っていた。
【００５５】（実施例２）本発明による３つの特異的な
製剤であって、経口の投与に適した形態であるものをこ
こに示す。
製剤であって、経口の投与に適した形態であるものをこ
こに示す。
【００５６】（ａ） 以下のものからなる油性懸濁液
０．５gを含有する１gのカプセル： - 実施例１の化合物Ｒ１ 0.25mg - α-リノール酸 250mg - 液状パラフィン 全体を500mgにする量
０．５gを含有する１gのカプセル： - 実施例１の化合物Ｒ１ 0.25mg - α-リノール酸 250mg - 液状パラフィン 全体を500mgにする量
【００５７】上記カプセルの殻は、以下のものを含む適
当な混合物をモールド成型した後、乾燥させる従来技術
によって製造する：ゼラチン、グリセロール、水および
防腐剤。この原料を混合した後、取り出して油性の懸濁
液を形成する操作は、不活性ガス雰囲気下にて行なう。
当な混合物をモールド成型した後、乾燥させる従来技術
によって製造する：ゼラチン、グリセロール、水および
防腐剤。この原料を混合した後、取り出して油性の懸濁
液を形成する操作は、不活性ガス雰囲気下にて行なう。
【００５８】（ｂ） 以下のものを含有する０．３０ml
の硬ゼラチンカプセル（不透明のＭ゜３口径標準殻）： - アダパレン（adapalene） 5mg - α-ブロモパルミチン酸 50mg - シリカ（Degussa製の“ＡＥＲＯＳＩＬ ２００”） 50mg - 乳糖 全体を0.3mlにする量
の硬ゼラチンカプセル（不透明のＭ゜３口径標準殻）： - アダパレン（adapalene） 5mg - α-ブロモパルミチン酸 50mg - シリカ（Degussa製の“ＡＥＲＯＳＩＬ ２００”） 50mg - 乳糖 全体を0.3mlにする量
【００５９】（ｃ） 以下のものからなる０．５gの不
溶性の錠剤 - 実施例１の化合物Ｒ２ 2.5mg - α-ブロモパルミチン酸 100mg - 乳糖 85mg - 精練滑石 15mg - 甘味料 適量 - 着色料 適量 - 澱粉 全体を500mgにする量
溶性の錠剤 - 実施例１の化合物Ｒ２ 2.5mg - α-ブロモパルミチン酸 100mg - 乳糖 85mg - 精練滑石 15mg - 甘味料 適量 - 着色料 適量 - 澱粉 全体を500mgにする量
【図１】 活性剤の機能および濃度によって分化した前
脂肪細胞の変化を示したものである。
脂肪細胞の変化を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＤＮ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ａ６１Ｋ 35/60 35/60 35/64 35/64 35/78 35/78 Ｃ (72)発明者 アイリーナ・サフォノヴァ フランス・06000・ニース・アヴェニュ ー・デ・アレン・138・レジダンス・ド ゥ・シミュエズ・バティマン・ベー (72)発明者 ブラアム・シュロート フランス・06600・アンティーブ・ブー ルバール・アルベール・レール・18 (72)発明者 ユベ・ライシェール フランス・06620・ポン・ドュ・ルー・ アンシェン・シュマン・ドゥ・フェー ル・73・ヴィラ・ヴァルローズ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19,31/20,45/00 A61K 35/60,35/64,35/78 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】 生理的に許容される媒体中に、 （ｉ）レチン酸および／またはその異性体のための核受
容体に対して親和性を示す少なくとも一のリガンド （ｉｉ）少なくとも一の脂肪酸 を含むことを特徴とする医薬品組成物。 - 【請求項２】 上記リガンドが、ＲＡＲ受容体に対して
特異的な親和性を示すリガンドであることを特徴とする
請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 上記のＲＡＲ−特異的リガンドが、ＲＡ
Ｒ受容体のサブタイプのひとつに対して選択的親和性を
示さないことを特徴とする請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】 上記のＲＡＲ−特異的リガンドが、少な
くともＲＡＲ受容体のサブタイプに関する選択的親和性
をさらに示すことを特徴とする請求項２に記載の組成
物。 - 【請求項５】 上記のサブタイプがＲＡＲ−α受容体で
あることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】 上記のリガンドが、４−［（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）カルボキサミド］安息香酸、４−
［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−
テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイル］安息香
酸、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチン酸、４−［（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−アントラセニル）安息香酸、４−［（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）カルボキサミド］安息香酸、６−［３
−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−
２−ナフトエ酸、６−［３−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸および
アダパレンから選択されることを特徴とする請求項１か
ら５のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項７】 上記の脂肪酸が飽和もしくは不飽和脂肪
酸であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１
項に記載の組成物。 - 【請求項８】 上記の脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である
ことを特徴とする請求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】 上記の多価不飽和脂肪酸が１８から２２
の炭素原子を含有することを特徴とする請求項８に記載
の組成物。 - 【請求項１０】 上記の多価不飽和脂肪酸がω３もしく
はω６型のものであることを特徴とする請求項８もしく
は９に記載の組成物。 - 【請求項１１】 上記脂肪酸が、アラキドン酸、ジホモ
−ガンマ−リノール酸、エイコペンタエノイック酸、ド
コサヘキサノイック酸、オレイン酸、リノール酸、α−
リノール酸、γ−リノール酸、パルミチン酸およびα−
ブロモパルミチン酸より選択されることを特徴とする請
求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１２】 経腸的利用に適した形態のように、全
身系に適する形態にて包装された組成物であることを特
徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成
物。 - 【請求項１３】 一つの区画が上記リガンドを含有し、
別の区画が上記脂肪酸を含有する、多−区画装置もしく
は“キット”の形態に包装されることを特徴とする請求
項１から１２のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１４】 前脂肪細胞の脂肪細胞への分化の刺激
剤として用いられる請求項１から１３のいずれか一項に
記載の組成物。 - 【請求項１５】 インシュリン−抵抗性状態の治療に用
いられる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組
成物。 - 【請求項１６】 インシュリン−抵抗性状態に関連した
病理生理的治療に用いられる、請求項１から１５のいず
れか１項に記載の組成物。 - 【請求項１７】 ＩＩ型糖尿病の治療に用いられる請求
項１６に記載の組成物。 - 【請求項１８】 心臓血管の疾患の治療に用いられるこ
とを特徴とする請求項１６に記載の組成物。 - 【請求項１９】 高血圧の治療に用いられることを特徴
とする請求項１８に記載の組成物。 - 【請求項２０】 アテローム性動脈硬化症の治療に用い
られることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。 - 【請求項２１】 前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を刺激
することを意図する医薬品の製造のための請求項１から
１３のいずれか１項に記載の組成物の使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9409584A FR2723315B1 (fr) | 1994-08-02 | 1994-08-02 | Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes |
| FR9409584 | 1994-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859459A JPH0859459A (ja) | 1996-03-05 |
| JP2755559B2 true JP2755559B2 (ja) | 1998-05-20 |
Family
ID=9465998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7196721A Expired - Lifetime JP2755559B2 (ja) | 1994-08-02 | 1995-08-01 | 前脂肪細胞の分化を刺激する組成物と方法、およびこれに関連する治療処置方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5728739A (ja) |
| EP (1) | EP0698392B1 (ja) |
| JP (1) | JP2755559B2 (ja) |
| AT (1) | ATE197763T1 (ja) |
| AU (1) | AU679642B2 (ja) |
| CA (1) | CA2155169C (ja) |
| DE (1) | DE69519496T2 (ja) |
| ES (1) | ES2155876T3 (ja) |
| FR (1) | FR2723315B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1997010813A1 (en) | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| PT873295E (pt) | 1995-10-06 | 2003-08-29 | Ligand Pharm Inc | Moduladores de rxr selectivos para dimeros para a sua utilizacao |
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