JP2683423B2 - Ｎ，ｎ’‐ビス（アルコキシアルキル）‐ピリジン‐２，４‐ジカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ，ｎ’‐ビス（アルコキシアルキル）‐ピリジン‐２，４‐ジカルボキサミドの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、N,N′−ビス（アルコキシアルキル）−ピ
リジン−2,4−ジカルボキサミドの改良された製造方法
に関する。
リジン−2,4−ジカルボキサミドの改良された製造方法
に関する。
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラ
ーゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異的ヒドロキシ
ル化反応に影響を及ぼすことによってコラーゲン生合成
を非常に選択的に阻害する。該反応中にタンパク質結合
プロリンまたはリジンはそれぞれ酵素プロリンヒドロキ
シラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼによってヒドロ
キシル化される。該反応が阻害剤によって抑制される場
合には、製造されるコラーゲン分子は不充分にヒドロキ
シル化されそして機能することができず、そして細胞か
ら細胞外空間中に少量でのみ放出されうる。さらにこの
ヒドロキシル化の不充分なコラーゲンはコラーゲンマト
リツクス中に取り入れられることができず極めて容易に
タンパク質加水分解による減生を受ける。これらの作用
の結果によって細胞の外側に沈積するコラーゲンの量が
全体的に減少する。
ーゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異的ヒドロキシ
ル化反応に影響を及ぼすことによってコラーゲン生合成
を非常に選択的に阻害する。該反応中にタンパク質結合
プロリンまたはリジンはそれぞれ酵素プロリンヒドロキ
シラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼによってヒドロ
キシル化される。該反応が阻害剤によって抑制される場
合には、製造されるコラーゲン分子は不充分にヒドロキ
シル化されそして機能することができず、そして細胞か
ら細胞外空間中に少量でのみ放出されうる。さらにこの
ヒドロキシル化の不充分なコラーゲンはコラーゲンマト
リツクス中に取り入れられることができず極めて容易に
タンパク質加水分解による減生を受ける。これらの作用
の結果によって細胞の外側に沈積するコラーゲンの量が
全体的に減少する。
例えばα，α′−ジピリジルのような知られた阻害剤
によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロフアー
ジによるClq生合成を阻害することは知られている。
〔W.Muller et al.,FEBS Lett.90（1978）,218;Immunob
iology 155（1978）47参照）。このことにより補体活性
化の基本的経路が作動しなくなることになる。これがプ
ロリンヒドロキシラーゼの阻害剤がまた例えば免疫複合
体疾患（immuno complex diseases）における免疫抑制
剤としても作用する理由である。
によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロフアー
ジによるClq生合成を阻害することは知られている。
〔W.Muller et al.,FEBS Lett.90（1978）,218;Immunob
iology 155（1978）47参照）。このことにより補体活性
化の基本的経路が作動しなくなることになる。これがプ
ロリンヒドロキシラーゼの阻害剤がまた例えば免疫複合
体疾患（immuno complex diseases）における免疫抑制
剤としても作用する理由である。
プロリンヒドロキシラーゼがピリジン−2,4−および
−2,5−ジカルボン酸によって有効に阻害されることは
知られている〔K.Majamaaet al.,Eur.J.Biochem.138（1
984）239〜245参照〕。しかしながら、これらの化合物
は細胞培養において非常に高い濃度でのみ有効な阻害剤
である〔Tschank,G.et al.,Biochem,J.238,625〜633,19
87参照〕。
−2,5−ジカルボン酸によって有効に阻害されることは
知られている〔K.Majamaaet al.,Eur.J.Biochem.138（1
984）239〜245参照〕。しかしながら、これらの化合物
は細胞培養において非常に高い濃度でのみ有効な阻害剤
である〔Tschank,G.et al.,Biochem,J.238,625〜633,19
87参照〕。
ドイツ特許Ａ第3432094号にはエステルのアルキル部
分に１〜６個の炭素原子を有するピリジン−2,4−およ
び−2,5−ジカルボン酸ジエステルが、プロリンヒドロ
キシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する製
剤として記載されている。
分に１〜６個の炭素原子を有するピリジン−2,4−およ
び−2,5−ジカルボン酸ジエステルが、プロリンヒドロ
キシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する製
剤として記載されている。
しかしながら、これらの低級アルキル化ジエステルは
身体中で迅速に分解されて酸になりそして細胞中の作用
部位には十分に高い濃度で到達せず、従って薬剤として
考えられる投与にはより適当ではないという不利点を有
している。
身体中で迅速に分解されて酸になりそして細胞中の作用
部位には十分に高い濃度で到達せず、従って薬剤として
考えられる投与にはより適当ではないという不利点を有
している。
動物モデル中のコラーゲン生合成を効果的に阻止する
ためにピリジン−2,4−および−2,5−ジカルボン酸の混
合エステル／アミド、高級アルキル化ジエステルおよび
ジアミドを使用することはすでに提案されている（ドイ
ツ特許第3703959.8号、第3703962.8号、第3703963.6号
および第3707429.6号の各明細書を参照）。
ためにピリジン−2,4−および−2,5−ジカルボン酸の混
合エステル／アミド、高級アルキル化ジエステルおよび
ジアミドを使用することはすでに提案されている（ドイ
ツ特許第3703959.8号、第3703962.8号、第3703963.6号
および第3707429.6号の各明細書を参照）。
比較的古いドイツ特許出願第3703959.8号にはとりわ
けN,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−2,4−
ジカルボキサミド（III） およびN,N′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）ピ
リジン−2,4−ジカルボキサミド（IV） の合成が提案されている。
けN,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−2,4−
ジカルボキサミド（III） およびN,N′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）ピ
リジン−2,4−ジカルボキサミド（IV） の合成が提案されている。
しかしながら、これらの化合物は極めて低い収率でし
か製造されない（使用するピリジン−2,4−ジカルボン
酸を基準にしてIIIは約５％そしてIVは約59％の収率で
ある）か、または提案されたそれらの製造方法は製造技
術の点で大量生産にはほとんど適していないかのいずれ
かである。その理由は、一方では該化合物の製造が余り
にも多くの合成工程からなりそして他方では生産がむし
ろエネルギー集約的である（蒸留によるSOCl2の除去、
トルエンでの蒸発乾固、−30〜20℃での滴下による添
加）からである。そして最終的にはまたクロマトグラフ
イーによる精製工程をも必要とする。
か製造されない（使用するピリジン−2,4−ジカルボン
酸を基準にしてIIIは約５％そしてIVは約59％の収率で
ある）か、または提案されたそれらの製造方法は製造技
術の点で大量生産にはほとんど適していないかのいずれ
かである。その理由は、一方では該化合物の製造が余り
にも多くの合成工程からなりそして他方では生産がむし
ろエネルギー集約的である（蒸留によるSOCl2の除去、
トルエンでの蒸発乾固、−30〜20℃での滴下による添
加）からである。そして最終的にはまたクロマトグラフ
イーによる精製工程をも必要とする。
本発明によれば、下記の式Ｉ （式中、R1はC1〜C4−アルコキシによってモノ置換され
ているC1〜C4−アルキルを示す）の化合物を70％以上の
収率（使用するピリジン−2,4−ジカルボン酸を基準に
して）合成することができ、かつドイツ特許出願第3703
959.8号に記載の方法よりもかなりエネルギー集約的で
はなく、そして特に最終生成物が固形物として直接得ら
れるためにクロマトグラフイー精製なしで操作すること
ができる方法が見出された。
ているC1〜C4−アルキルを示す）の化合物を70％以上の
収率（使用するピリジン−2,4−ジカルボン酸を基準に
して）合成することができ、かつドイツ特許出願第3703
959.8号に記載の方法よりもかなりエネルギー集約的で
はなく、そして特に最終生成物が固形物として直接得ら
れるためにクロマトグラフイー精製なしで操作すること
ができる方法が見出された。
選択された化合物は腸に非常によく吸収されうるの
で、それらは経口投与形態として特によく適している。
式Ｉの化合物の薬理活性はドイツ特許出願第3703959.8
号に記載の化合物の該活性に相当する。
で、それらは経口投与形態として特によく適している。
式Ｉの化合物の薬理活性はドイツ特許出願第3703959.8
号に記載の化合物の該活性に相当する。
従って、本発明はピリジン−2,4−ジカルボニルクロ
ライドとアルコキシアルキルアミンとの反応による下記
の式Ｉ （式中、R1はC1〜C4−アルコキシによってモノ置換され
ているC1〜C4−アルキルを示す）のN,N′−ビス（アル
コキシアルキル）ピリジン−2,4−ジカルボキサミドの
製造において、最初に Ａ） ピリジン−2,4−ジカルボン酸をトルエン中に懸
濁し、２〜３倍モル過剰のSOCl2を室温で加え、その混
合物をガス発生が止むまで90〜110℃で加熱し、その透
明溶液を蒸発させ次いで得られた中間体をジオキサン中
に溶解し、そして Ｂ） ジオキサンを４倍モル量の式II H2N−（R2）−OR3 （II） （式中、R2はC1〜C4−アルキレンを示しそしてR3はC1〜
C4−アルキルを示す）のアルコキシアルキルアミドに加
え、そして 次に−５〜＋５℃の温度において、前記Ａ）で製造した
溶液を前記Ｂ）で製造した溶液に滴下して加えるか、ま
たはＢ）で製造した溶液をＡ）で製造した溶液に滴下し
て加えるかのいずれかの操作を行い、引続き反応を室温
で行わせ、次いで反応生成物を酸性にし、有機相を分離
し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去することからなる
前記式Ｉの化合物の製造方法に関する。
ライドとアルコキシアルキルアミンとの反応による下記
の式Ｉ （式中、R1はC1〜C4−アルコキシによってモノ置換され
ているC1〜C4−アルキルを示す）のN,N′−ビス（アル
コキシアルキル）ピリジン−2,4−ジカルボキサミドの
製造において、最初に Ａ） ピリジン−2,4−ジカルボン酸をトルエン中に懸
濁し、２〜３倍モル過剰のSOCl2を室温で加え、その混
合物をガス発生が止むまで90〜110℃で加熱し、その透
明溶液を蒸発させ次いで得られた中間体をジオキサン中
に溶解し、そして Ｂ） ジオキサンを４倍モル量の式II H2N−（R2）−OR3 （II） （式中、R2はC1〜C4−アルキレンを示しそしてR3はC1〜
C4−アルキルを示す）のアルコキシアルキルアミドに加
え、そして 次に−５〜＋５℃の温度において、前記Ａ）で製造した
溶液を前記Ｂ）で製造した溶液に滴下して加えるか、ま
たはＢ）で製造した溶液をＡ）で製造した溶液に滴下し
て加えるかのいずれかの操作を行い、引続き反応を室温
で行わせ、次いで反応生成物を酸性にし、有機相を分離
し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去することからなる
前記式Ｉの化合物の製造方法に関する。
３個およびそれ以上の炭素原子を有する前記のアルキ
ルおよびアルコキシ基は直鎖状および分枝鎖状の両方で
あることができる。C1〜C4−アルキレン基はメチレン、
エチレン、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン並びにア
ルキル置換アルキレンを意味する。後者の例としてはメ
チルメチレン、エチルメチレン、ｎ−プロピルメチレ
ン、ｉ−プロピルメチレン、メチルエチレンまたはエチ
ルエチレンがある。
ルおよびアルコキシ基は直鎖状および分枝鎖状の両方で
あることができる。C1〜C4−アルキレン基はメチレン、
エチレン、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン並びにア
ルキル置換アルキレンを意味する。後者の例としてはメ
チルメチレン、エチルメチレン、ｎ−プロピルメチレ
ン、ｉ−プロピルメチレン、メチルエチレンまたはエチ
ルエチレンがある。
本発明方法では、出発物質として購入されうるピリジ
ン−2,4−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁しそしてSOC
l2を室温で加える。使用するピリジン−2,4−ジカルボ
ン酸のモル量を基準として２〜３倍モル量、好ましくは
２倍モル量のSOCl2を使用する。得られた反応混合物を
気体HClの発生がもはや観察されなくなって透明な溶液
が製造されるまで90〜110℃好ましくは100℃で加熱す
る。次いでこの溶液を好ましくは高真空下に（約10-3ト
ルまで）蒸発させ、次に得られたカルボニルクロライド
をジオキサン中に溶解する。
ン−2,4−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁しそしてSOC
l2を室温で加える。使用するピリジン−2,4−ジカルボ
ン酸のモル量を基準として２〜３倍モル量、好ましくは
２倍モル量のSOCl2を使用する。得られた反応混合物を
気体HClの発生がもはや観察されなくなって透明な溶液
が製造されるまで90〜110℃好ましくは100℃で加熱す
る。次いでこの溶液を好ましくは高真空下に（約10-3ト
ルまで）蒸発させ、次に得られたカルボニルクロライド
をジオキサン中に溶解する。
別に使用するピリジン−2,4−ジカルボン酸のモル量
を基準として４倍モル量の商業的に入手しうるアルコキ
シアルキルアミン（前記式IIの化合物）をジオキサン中
に溶解する。次いでこのアルコキシアルキルアミンは前
記の溶解されたピリジン−2,4−ジカルボニルクロライ
ドに好ましくは滴下して加えられる。しかしながら、ま
たひのカルボニルクロライドの溶液をアルコキシアルキ
ルアミンの溶液に滴下して加えることもできる。この両
方の場合においてその添加は−５〜＋５℃、好ましくは
０℃の温度で行われる。次いで反応混合物を放置して室
温まで暖まるのにまかせ、さらに２〜５時間好ましくは
３時間撹拌する。得られた生成物を酸性にして過剰のア
ルコキシアルキルアミンを所望生成物から除去する。こ
の酸性化は例えば0.2モルクエン酸を用いて実施されう
る。次に有機相を分離しそして水洗する。この有機相を
引き続き好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に
溶媒を除去する。この溶媒を除去すると生成物N,N′−
ビス（アルコキシアルキル）ピリジン−2,4−ジカルボ
キサミドが白色固形物として得られる。
を基準として４倍モル量の商業的に入手しうるアルコキ
シアルキルアミン（前記式IIの化合物）をジオキサン中
に溶解する。次いでこのアルコキシアルキルアミンは前
記の溶解されたピリジン−2,4−ジカルボニルクロライ
ドに好ましくは滴下して加えられる。しかしながら、ま
たひのカルボニルクロライドの溶液をアルコキシアルキ
ルアミンの溶液に滴下して加えることもできる。この両
方の場合においてその添加は−５〜＋５℃、好ましくは
０℃の温度で行われる。次いで反応混合物を放置して室
温まで暖まるのにまかせ、さらに２〜５時間好ましくは
３時間撹拌する。得られた生成物を酸性にして過剰のア
ルコキシアルキルアミンを所望生成物から除去する。こ
の酸性化は例えば0.2モルクエン酸を用いて実施されう
る。次に有機相を分離しそして水洗する。この有機相を
引き続き好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に
溶媒を除去する。この溶媒を除去すると生成物N,N′−
ビス（アルコキシアルキル）ピリジン−2,4−ジカルボ
キサミドが白色固形物として得られる。
本発明によれば式Ｉの化合物は腸内で非常によく吸収
されうるということが見出された。この吸収力は、N,
N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−2,4−ジカ
ルボキサミドを胃内に服用したウイスター（Wistar）ラ
ツトで調査された。血清レベルは該物質の服用後最初の
２、３時間で低下しそして約５時間後に僅かな減少傾向
がまだ見られるが、プラトーに達した。この物質の服用
直後における初期の非常に高い血清レベルは、該物質が
十分に吸収されうることを示唆している。
されうるということが見出された。この吸収力は、N,
N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−2,4−ジカ
ルボキサミドを胃内に服用したウイスター（Wistar）ラ
ツトで調査された。血清レベルは該物質の服用後最初の
２、３時間で低下しそして約５時間後に僅かな減少傾向
がまだ見られるが、プラトーに達した。この物質の服用
直後における初期の非常に高い血清レベルは、該物質が
十分に吸収されうることを示唆している。
以下に、本発明を実施例により詳細に説明する。
腸内吸収力について 体重が約150gである雌ウイスターラツトは胃管栄養法
によって胃内に投与されるN,N′−ビス（２−メトキシ
エチル）ピリジン−2,4−ジカルボキサミド50mg/kgを摂
取する。４匹のラツトからなる各群を０、0.25、0,5、
１、３、４、５、６、８および14時間後に麻酔し、次に
大静脈を経て全採血する。この血液を直ちに遠心分離に
かけ、そしてN,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−2,4−ジカルボキサミドをエーテルを用いて血清
から抽出する。エーテルを蒸発させ、次に残留物を移動
相100ml中に取り入れる。この移動相は0.05M燐酸および
アセトニトリル（4:1）からなる。この試料50μをHPL
Cカラム中に注入する。検出はUV200nmおよび2.2分の保
持時間で行われる。結果は第１表および第１図に示すと
おりである。
によって胃内に投与されるN,N′−ビス（２−メトキシ
エチル）ピリジン−2,4−ジカルボキサミド50mg/kgを摂
取する。４匹のラツトからなる各群を０、0.25、0,5、
１、３、４、５、６、８および14時間後に麻酔し、次に
大静脈を経て全採血する。この血液を直ちに遠心分離に
かけ、そしてN,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−2,4−ジカルボキサミドをエーテルを用いて血清
から抽出する。エーテルを蒸発させ、次に残留物を移動
相100ml中に取り入れる。この移動相は0.05M燐酸および
アセトニトリル（4:1）からなる。この試料50μをHPL
Cカラム中に注入する。検出はUV200nmおよび2.2分の保
持時間で行われる。結果は第１表および第１図に示すと
おりである。
実施例 １ N,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−2,4−ジ
カルボキサミドの製造 ピリジン−2,4−ジカルボン酸10gをトルエン150ml中
に懸濁し、SOCl29.1mlを室温で加えた。反応混合物を溶
液が透明でありかつガスの発生がもはや観察されなくな
るまで100℃で加熱した。この溶液を高真空下に蒸発さ
せ、残留物をジオキサン100ml中に溶解し、そしてジオ
キサ100ml中に溶解した２−メトキシエチルアミン21ml
を０℃で滴下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌
した後に0.2Mクエン酸を加え（pH4）、次にその有機相
を分離しそして水洗した。この溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した後に、それより溶媒を除去して12.8g（ピリ
ジン−2,4−ジカルボン酸を基準にして76％収率）の白
色固形物を得た。融点86℃。
カルボキサミドの製造 ピリジン−2,4−ジカルボン酸10gをトルエン150ml中
に懸濁し、SOCl29.1mlを室温で加えた。反応混合物を溶
液が透明でありかつガスの発生がもはや観察されなくな
るまで100℃で加熱した。この溶液を高真空下に蒸発さ
せ、残留物をジオキサン100ml中に溶解し、そしてジオ
キサ100ml中に溶解した２−メトキシエチルアミン21ml
を０℃で滴下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌
した後に0.2Mクエン酸を加え（pH4）、次にその有機相
を分離しそして水洗した。この溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した後に、それより溶媒を除去して12.8g（ピリ
ジン−2,4−ジカルボン酸を基準にして76％収率）の白
色固形物を得た。融点86℃。
第１図は、ウイスターラツトに50mg/kgで経口投与した
後の血清中のN,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−2,4−カルボキサミドのレベルの推移を示す。
後の血清中のN,N′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−2,4−カルボキサミドのレベルの推移を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルテイン・ビッケル ドイツ連邦共和国デー‐6380 バートホ ムブルク．ミテルステツターヴエーク ３ (72)発明者 フオルクマル・ギユンツラー‐プカル ドイツ連邦共和国デー‐3550 マルブル ク．グロ ース‐ゼールハイマーシユト ラーセ 13 (56)参考文献 特開 昭63−216873（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−216871（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】ピリジン−2,4−ジカルボニルクロライド
のアルコキシアルキルアミンとの反応による下記の式Ｉ （式中、R1はC1〜C4−アルコキシによってモノ置換され
ているC1〜C4−アルキルを示す）のN,N′−ビス（アル
コキシアルキル）ピリジン−2,4−ジカルボキサミドの
製造において、最初に Ａ）ピリジン−2,4−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁
し、２〜３倍モル過剰のSOCl2を室温で加え、その混合
物をガス発生が止むまで90〜110℃で加熱し、その透明
溶液を蒸発させ次いで得られた中間体をジオキサン中に
溶解し、そして Ｂ）ジオキサンを４倍モル量の式II H2N−（R2）−OR3 （II） （式中、R2はC1〜C4−アルキレンを示しそしてR3はC1〜
C4−アルキルを示す）のアルコキシアルキルアミンに加
え、そして 次に−５〜＋５℃の温度において、前記Ａ）で製造した
中間体の溶液を前記Ｂ）で製造した溶液に滴下して加え
るか、またはＢ）で製造した溶液をＡ）で製造した中間
体の溶液に滴下して加えるかのいずれかの操作を行い、
引き続き反応を室温で行わせ、次いで反応生成物を酸性
にし、有機相を分離し、水洗いし、乾燥しそして溶媒を
除去することからなる前記式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項２】２倍モル過剰のSOCl2を用いる請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】ピリジン−2,4−ジカルボン酸およびSOCl2
を100℃で加熱する請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】０℃の温度において、Ａ）で製造した溶液
をＢ）で製造した溶液に滴下して加えるかまたはＢ）で
製造した溶液をＡ）で製造した溶液に滴下して加える請
求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】Ａ）で製造した溶液およびＢ）で製造した
溶液の２つの溶液を次いで室温で３時間反応させる請求
項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】少なくとも１つの下記の条件： R1がC1〜C3−アルコキシによってモノ置換されているC1
〜C3−アルキルを示し、 R2がC1〜C3−アルキレンを示し、そして R3がC1〜C3−アルキルを示す をみたす請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】少なくとも１つの下記の条件： R1が２−メトキシエチルを示し、 R2がエチレンを示し、そして R3がメチルを示す をみたす請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
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