JP2587855B2 - 歯周疾患処置組成物 - Google Patents
歯周疾患処置組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は歯周疾患、即ち一種の歯肉疾患の予防又は治
療処置に関する。
療処置に関する。
先行技術の説明 本明細書中の『歯周疾患』とは歯周組織（歯を取囲む
組織）の炎症性疾患の全てを包含する。これは程度の差
こそあっても全人口に影響している最も広がったヒトの
病気である。慢性炎症性歯周疾患（CIPD）は成人が歯を
失う主な原因である。CIPDは、『歯肉』と歯の間、即ち
歯肉の裂け目内の歯垢の堆積の直接的な結果である。こ
の歯垢の微生物叢（microflora）はかなり複雑であっ
て、250以上の成分バクテリア種が示されており、その
内のいずれかが病気を引き起こすのかは定かでない。し
かし全ての研究者が一致している点は、健康な歯肉溝の
叢は散在していて主に好気性及び通性グラム陽性菌から
成り、一方疾患の状態で溝が裂け目又はポケットになっ
た時には嫌気性及び微好気性菌の比率が著しく増加する
ことである（Loesche et al.,Journal of Periodontolo
gy,56,447−456（1985）及びM.G.Newman,Journal of Pe
riodontology,56,734−739（1985））。嫌気性菌の比率
は病気の重さと共に増加する。Bacteroides属の嫌気性
菌は重要な病原体に属すると考えられている。
組織）の炎症性疾患の全てを包含する。これは程度の差
こそあっても全人口に影響している最も広がったヒトの
病気である。慢性炎症性歯周疾患（CIPD）は成人が歯を
失う主な原因である。CIPDは、『歯肉』と歯の間、即ち
歯肉の裂け目内の歯垢の堆積の直接的な結果である。こ
の歯垢の微生物叢（microflora）はかなり複雑であっ
て、250以上の成分バクテリア種が示されており、その
内のいずれかが病気を引き起こすのかは定かでない。し
かし全ての研究者が一致している点は、健康な歯肉溝の
叢は散在していて主に好気性及び通性グラム陽性菌から
成り、一方疾患の状態で溝が裂け目又はポケットになっ
た時には嫌気性及び微好気性菌の比率が著しく増加する
ことである（Loesche et al.,Journal of Periodontolo
gy,56,447−456（1985）及びM.G.Newman,Journal of Pe
riodontology,56,734−739（1985））。嫌気性菌の比率
は病気の重さと共に増加する。Bacteroides属の嫌気性
菌は重要な病原体に属すると考えられている。
歯肉の裂け目内の嫌気性菌の比率の増加を防止又は逆
転することでCIPDを撲滅させようという試みが為されて
いるが、それには退屈で労力の集中及び時間を要するが
歯垢を取除くか、必ず耐性微生物叢の発育につながるの
で勧められないが防腐剤又は抗生物質を使用するか、又
は例えばクロム酸、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナ
トリウム、過ホウ酸ナトリウム、次亜鉛素酸カルシウ
ム、過酸化亜鉛、過酸化尿素、過酸化水素、又は分子状
酸素自体といった分子状酸素供給物質をその位置に与え
るといったことを行う。
転することでCIPDを撲滅させようという試みが為されて
いるが、それには退屈で労力の集中及び時間を要するが
歯垢を取除くか、必ず耐性微生物叢の発育につながるの
で勧められないが防腐剤又は抗生物質を使用するか、又
は例えばクロム酸、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナ
トリウム、過ホウ酸ナトリウム、次亜鉛素酸カルシウ
ム、過酸化亜鉛、過酸化尿素、過酸化水素、又は分子状
酸素自体といった分子状酸素供給物質をその位置に与え
るといったことを行う。
酸素供給物質について言えば、過酸化水素のみが臨床
に使用されており、この使用の効能は歯科専門家の論議
の根源である。このグループの化合物が疾患を効果的に
治療できないのは、歯周ポケット内の酸素供給が一時的
であるためと考えられ、無酸素環境を急速に回復し、結
果として病原の嫌気性菌の成長を許容する。更に、これ
らの高反応性化合物は歯周組織を損傷することもあり
得、恐らく炎症を悪化させる。
に使用されており、この使用の効能は歯科専門家の論議
の根源である。このグループの化合物が疾患を効果的に
治療できないのは、歯周ポケット内の酸素供給が一時的
であるためと考えられ、無酸素環境を急速に回復し、結
果として病原の嫌気性菌の成長を許容する。更に、これ
らの高反応性化合物は歯周組織を損傷することもあり
得、恐らく炎症を悪化させる。
本発明に関係する特定の先行技術は『発明の概要』に
続く独立した章に記してあり、これ無くしてはその関係
が明らかにはならない。
続く独立した章に記してあり、これ無くしてはその関係
が明らかにはならない。
人口の大部分に適用される近年のう歯の回復治療の非
常に高いコストに同様に高価な歯周手術をして匹敵せし
めるべきでないならば、歯周疾患の予防及びコントロー
ルの安価で更に高価的な方法が開発されることが必要で
ある。
常に高いコストに同様に高価な歯周手術をして匹敵せし
めるべきでないならば、歯周疾患の予防及びコントロー
ルの安価で更に高価的な方法が開発されることが必要で
ある。
発明の概要 本発明は、歯肉溝又は裂け目又は歯周ポケットの環境
を変えて、嫌気性歯及び微好気性菌に不利な状態を作り
出すことで問題点を解決しようとするものである。その
ような環境は、酸化（電子受容）形態のレドックス化合
物が上記部位に局所的に適用された時に作り出されるこ
とが分かった。
を変えて、嫌気性歯及び微好気性菌に不利な状態を作り
出すことで問題点を解決しようとするものである。その
ような環境は、酸化（電子受容）形態のレドックス化合
物が上記部位に局所的に適用された時に作り出されるこ
とが分かった。
従って本発明は、上記部位への局所投与による歯周疾
患の治療に使用するための、局所的保定キャリア（a to
pically−retainable carrier）及び電子受容体を含有
する組成物であって、前記電子受容体は非毒性であり且
つ前記局所的適用においては分子状の酸素を供給しない
組成物を提供する。電子受容体は、多原子価金属、例え
ば（Fe（III）のような）鉄といった遷移金属の非毒性
化合物を含有してもよいし、非毒性レドックス色素を含
有してもよい。金属化合物はアルジネートのように不溶
化されるのが好ましい。局所的保定キャリアは活性成分
である電子受容体を所望部位に保定・保持（retain）す
るべく使用される局所的キャリアである。
患の治療に使用するための、局所的保定キャリア（a to
pically−retainable carrier）及び電子受容体を含有
する組成物であって、前記電子受容体は非毒性であり且
つ前記局所的適用においては分子状の酸素を供給しない
組成物を提供する。電子受容体は、多原子価金属、例え
ば（Fe（III）のような）鉄といった遷移金属の非毒性
化合物を含有してもよいし、非毒性レドックス色素を含
有してもよい。金属化合物はアルジネートのように不溶
化されるのが好ましい。局所的保定キャリアは活性成分
である電子受容体を所望部位に保定・保持（retain）す
るべく使用される局所的キャリアである。
目下予定されている最も便利な使用方法は、歯肉溝又
は裂け目又は歯周ポケットへの注射によるものである。
このためには、電子受容体を含有し且つ他の目的に意図
されている他の組成物と本発明の組成物を区別すると思
われる特徴である、減菌注射可能な調製物が必要であ
る。従って、更に本発明は減菌注射組成物自体と、歯周
疾患を治療するために使用する際の組成物の双方を提供
し、該組成物は注射可能な流動性の局所的保定キャリア
及び上記のような電子受容体を含有する。
は裂け目又は歯周ポケットへの注射によるものである。
このためには、電子受容体を含有し且つ他の目的に意図
されている他の組成物と本発明の組成物を区別すると思
われる特徴である、減菌注射可能な調製物が必要であ
る。従って、更に本発明は減菌注射組成物自体と、歯周
疾患を治療するために使用する際の組成物の双方を提供
し、該組成物は注射可能な流動性の局所的保定キャリア
及び上記のような電子受容体を含有する。
先行技術の追加説明 EPO Standard Search（RS 78484GB）及びコンピュー
タによって英国優先出願を調査した。嫌気性及び微好気
性菌感染症の治療を一般的に（及び具体的実施例として
歯周疾患を）引用していた点で現在の請求項１よりも広
い範囲の請求項１についてEPO Standard Searchを実施
した。これらの調査並びにその他の調査によって次の文
献が明らかになった。
タによって英国優先出願を調査した。嫌気性及び微好気
性菌感染症の治療を一般的に（及び具体的実施例として
歯周疾患を）引用していた点で現在の請求項１よりも広
い範囲の請求項１についてEPO Standard Searchを実施
した。これらの調査並びにその他の調査によって次の文
献が明らかになった。
Kirk−Othmer′ｓ“Enchclopedia of Chemical Techn
ology″,3rd edition,７,822−823には色素の抗菌作用
について論じてある。メチレンブルー（CAS RN＝61−73
−４）はMycobacterium tuberculosisを包含する幾つか
の病原体に対する阻止剤として記されている。またメチ
レンブルーは飼育魚の水槽で使用される防腐剤でもあっ
て、C.van Duijn Jnr.の“Disease of fishes″,3rd ed
ition（1973）,Iliffe Books,Londonには虫（worms）及
び胞子虫による感染症を包含する幾種かの疾患に対して
使用することが記してある（63、87、115、145、206、3
00、312及び314〜335頁参照）。E.Djulgerova et al.,R
adiochem.Ridioanal.letters 58,243−252（1983）で
は、食餌療法中のラットに与えたメチレンブルーがう歯
を減少させたことが分かった。
ology″,3rd edition,７,822−823には色素の抗菌作用
について論じてある。メチレンブルー（CAS RN＝61−73
−４）はMycobacterium tuberculosisを包含する幾つか
の病原体に対する阻止剤として記されている。またメチ
レンブルーは飼育魚の水槽で使用される防腐剤でもあっ
て、C.van Duijn Jnr.の“Disease of fishes″,3rd ed
ition（1973）,Iliffe Books,Londonには虫（worms）及
び胞子虫による感染症を包含する幾種かの疾患に対して
使用することが記してある（63、87、115、145、206、3
00、312及び314〜335頁参照）。E.Djulgerova et al.,R
adiochem.Ridioanal.letters 58,243−252（1983）で
は、食餌療法中のラットに与えたメチレンブルーがう歯
を減少させたことが分かった。
幾つかの文献には練り歯磨に色素（dyes）及びピグメ
ントを使用することが記しており、その内の幾つかはレ
ドックス色素である。米国特許第4,444,746号（パテン
トブルーＶ＝CAS RN 129−17−９）、第4,223,003号
（パテントブルーＶ＝Blau ZN3）及び第4,467,921号
（パテントブルーＶ及びインジゴカルミン＝CAS RN 860
−22−０）、英国特許明細書第1,319,992号（インジゴ
カルミン＝FD＆CB lue No.2及び酸化第二鉄）並びにChe
mical Abstract,100,126742v（1984）（インジゴ＝CAS
RN 482−89−３）参照。Chemical Abstract,102,172447
s（1985）には、黄色酸化鉄及びアルギン酸ナトリウム
から作られ、二酸化チタンといった無機材料で被覆して
あるゲル状粒子を含有する練り歯磨が記述してある。２
〜2 1/2分間歯を磨いた時に被覆が剥されて、酸化鉄ピ
グメントの色を遊離する。
ントを使用することが記しており、その内の幾つかはレ
ドックス色素である。米国特許第4,444,746号（パテン
トブルーＶ＝CAS RN 129−17−９）、第4,223,003号
（パテントブルーＶ＝Blau ZN3）及び第4,467,921号
（パテントブルーＶ及びインジゴカルミン＝CAS RN 860
−22−０）、英国特許明細書第1,319,992号（インジゴ
カルミン＝FD＆CB lue No.2及び酸化第二鉄）並びにChe
mical Abstract,100,126742v（1984）（インジゴ＝CAS
RN 482−89−３）参照。Chemical Abstract,102,172447
s（1985）には、黄色酸化鉄及びアルギン酸ナトリウム
から作られ、二酸化チタンといった無機材料で被覆して
あるゲル状粒子を含有する練り歯磨が記述してある。２
〜2 1/2分間歯を磨いた時に被覆が剥されて、酸化鉄ピ
グメントの色を遊離する。
パテントブルーＶは暴露剤（disclosing agent）とし
て公知である（仏国特許明細書第2,203,618号及び西独
特許出願公開第2,415,093号参照）。
て公知である（仏国特許明細書第2,203,618号及び西独
特許出願公開第2,415,093号参照）。
米国特許第4,105,758号明細書は、歯石（リン酸カル
シウムを含有する鉱物堆積物）を取除くためのアントラ
キノン色素に関する。欧州特許明細書第11,663A号は、
テトラデシルアミン（ａ）及び鉄を含む種々の特定の金
属化合物（ｂ）を含有する相乗抗歯垢組成物に関する。
他のChemical Abstract,88,192f（1978）は、所定の色
素を口内洗浄剤の成分であるクロルヘキシジンに結合さ
せることに関する。この論文は明らかに、クロルヘキシ
ジン口内洗浄剤を使用する患者の歯に見られる茶色の変
色に関する。
シウムを含有する鉱物堆積物）を取除くためのアントラ
キノン色素に関する。欧州特許明細書第11,663A号は、
テトラデシルアミン（ａ）及び鉄を含む種々の特定の金
属化合物（ｂ）を含有する相乗抗歯垢組成物に関する。
他のChemical Abstract,88,192f（1978）は、所定の色
素を口内洗浄剤の成分であるクロルヘキシジンに結合さ
せることに関する。この論文は明らかに、クロルヘキシ
ジン口内洗浄剤を使用する患者の歯に見られる茶色の変
色に関する。
勿論アルジネートは周知のゲル化剤である。従って上
記のChemical Abstract,102,172447s（1985）では、練
り歯磨中の重合ゲル粒子をアルギン酸ナトリウムから製
造する。上記の英国特許明細書第1,319,992号は、練り
歯磨に配合するための種々の他のゲル化剤に言及してい
る。PCT出願WO 86/02831は、歯垢を減少・除去するよう
に練り歯磨に加えるためのカルシウムに対するキレート
化剤の使用に関し、この目的のために粘性が低く水溶性
のアルジネートの使用を提示している。このような化合
物は該明細書では、食物及び練り歯磨中の粘性調整剤と
して使用される高分子量のアルジネートからは区別され
ると記してある。
記のChemical Abstract,102,172447s（1985）では、練
り歯磨中の重合ゲル粒子をアルギン酸ナトリウムから製
造する。上記の英国特許明細書第1,319,992号は、練り
歯磨に配合するための種々の他のゲル化剤に言及してい
る。PCT出願WO 86/02831は、歯垢を減少・除去するよう
に練り歯磨に加えるためのカルシウムに対するキレート
化剤の使用に関し、この目的のために粘性が低く水溶性
のアルジネートの使用を提示している。このような化合
物は該明細書では、食物及び練り歯磨中の粘性調整剤と
して使用される高分子量のアルジネートからは区別され
ると記してある。
EPOによる二つの引例は傷口の手当用品に関する。こ
れらは、体液内で一様に膨張する水不溶性及び水可溶性
アルジネート、好適にはアルギン酸カルシウム及びアル
ギン酸ナトリウムの混合物の手当用品に関する仏国特許
明細書第985,218号と、鉄粉といった磁気物質及び治療
剤の包帯への添加に関するChemical Abstract,95,12117
4e（1981）である。鉄粉及びサリチル酸メチルは相乗抗
炎症活性を有すると言われている。
れらは、体液内で一様に膨張する水不溶性及び水可溶性
アルジネート、好適にはアルギン酸カルシウム及びアル
ギン酸ナトリウムの混合物の手当用品に関する仏国特許
明細書第985,218号と、鉄粉といった磁気物質及び治療
剤の包帯への添加に関するChemical Abstract,95,12117
4e（1981）である。鉄粉及びサリチル酸メチルは相乗抗
炎症活性を有すると言われている。
上記引例のいずれも、電子受容体が歯周疾患の原因で
ある細菌の特別な組み合わせに対して効果的であること
は示していないし、偶然の先行開示ともならない。単に
歯を磨くことや暴露剤を使用することは、裂け目又はポ
ケットに活性成分の有効投与量を運搬しない。従って、
本発明はこのような非特定的な投与方法には及ばない。
ある細菌の特別な組み合わせに対して効果的であること
は示していないし、偶然の先行開示ともならない。単に
歯を磨くことや暴露剤を使用することは、裂け目又はポ
ケットに活性成分の有効投与量を運搬しない。従って、
本発明はこのような非特定的な投与方法には及ばない。
実施例 電子受容体はレドックス有機色素の酸化形態を含有す
ることができる。この色素は、例えばメチレンブルーと
いったチアジン、又はCI媒染性バイオレット54といった
オキサジンのキノン−イミン色素でよい。色素は、例え
ばパテントブルーＶといったトリアミノトリフェニルメ
タンのフェニルメタン色素、非毒性インジゴ色素、又は
アントラキノンといったキノン色素等であってもよい。
ることができる。この色素は、例えばメチレンブルーと
いったチアジン、又はCI媒染性バイオレット54といった
オキサジンのキノン−イミン色素でよい。色素は、例え
ばパテントブルーＶといったトリアミノトリフェニルメ
タンのフェニルメタン色素、非毒性インジゴ色素、又は
アントラキノンといったキノン色素等であってもよい。
これらの色素では、メチレンブルー及びパテントブル
ーＶが好ましいが、その理由はこれらが正の還元電位を
有しており且つ非毒性であるからである（これらは認可
食物添加物である）。疾患歯周ポケットの通常の還元電
位は−185mv未満であり、健康な歯肉の裂け目の還元電
位は＋75mvであると言われている。メチレンブルーの還
元電位は＋11mvであって、パテントブルーＶの還元電位
は＋750mvである。インジゴカルミンはレドックス電位
が低く（−125mv）、好ましさでは劣る。従って明らか
に、疾患部位の無酸素環境における通常以上の還元電位
の電子受容体又はレドックス化合物の使用は、患部の疾
患の原因である嫌気性病原体の成長を阻止する。還元電
位は−50mvから（更に正の方向へ）上昇して1000mvまで
が好ましい。
ーＶが好ましいが、その理由はこれらが正の還元電位を
有しており且つ非毒性であるからである（これらは認可
食物添加物である）。疾患歯周ポケットの通常の還元電
位は−185mv未満であり、健康な歯肉の裂け目の還元電
位は＋75mvであると言われている。メチレンブルーの還
元電位は＋11mvであって、パテントブルーＶの還元電位
は＋750mvである。インジゴカルミンはレドックス電位
が低く（−125mv）、好ましさでは劣る。従って明らか
に、疾患部位の無酸素環境における通常以上の還元電位
の電子受容体又はレドックス化合物の使用は、患部の疾
患の原因である嫌気性病原体の成長を阻止する。還元電
位は−50mvから（更に正の方向へ）上昇して1000mvまで
が好ましい。
電子受容体は唾液に不溶性であって、酸化形態のレド
ックス色素を含有するのが好ましく、アルジネートゲル
といったゲルとしての製剤によって局所的保定可能であ
るのが望ましい。
ックス色素を含有するのが好ましく、アルジネートゲル
といったゲルとしての製剤によって局所的保定可能であ
るのが望ましい。
添付の第１図及び第２図について説明する。第１図
は、歯周疾患の予防における本発明の適用を示す正常な
健康な人の歯周組織（歯を取囲む組織）を示す。骨のセ
メント質又は薄い外側層２（エナメル質の下方）を有す
る歯１は歯槽骨３によって所定の位置に維持されるが、
それには歯周靭帯４がクッションになっている。歯肉
（ガム）は口内上皮５及び、相互にほぼ横方向に延伸す
る束状のコラーゲン繊維を包含する血管分布性連結組織
６から成る。図面には、上皮と歯の間の小さな凹部であ
る歯肉溝７を示す。溝の底部は、健康な口内では『歯肉
縁』８で歯に接する。第１図には、歯肉溝に導入された
本発明のゲル９を示してある。
は、歯周疾患の予防における本発明の適用を示す正常な
健康な人の歯周組織（歯を取囲む組織）を示す。骨のセ
メント質又は薄い外側層２（エナメル質の下方）を有す
る歯１は歯槽骨３によって所定の位置に維持されるが、
それには歯周靭帯４がクッションになっている。歯肉
（ガム）は口内上皮５及び、相互にほぼ横方向に延伸す
る束状のコラーゲン繊維を包含する血管分布性連結組織
６から成る。図面には、上皮と歯の間の小さな凹部であ
る歯肉溝７を示す。溝の底部は、健康な口内では『歯肉
縁』８で歯に接する。第１図には、歯肉溝に導入された
本発明のゲル９を示してある。
第２図には、慢性罹患の歯周組織を第１図に準じて示
してあり、対応する参照番号を付してある。但し第１図
と異なるのは、疾患の進行に伴って、第１図の健康な歯
周組織における歯肉溝が最初に裂け目が広がり、次いで
図のような歯周ポケット11になって、歯は歯垢12の層で
覆われるようになっていることである。歯肉縁８の下方
に広がる部分は歯肉下歯垢13として示してある。歯槽骨
３は侵食されて、それによって歯はゆるまる。歯を固定
している連結組織もまた部分的に侵食されて、その結果
歯肉は緩んで見える。（健康な口内ではコラーゲン繊維
は歯肉に幾らかの剛性を維持する）。
してあり、対応する参照番号を付してある。但し第１図
と異なるのは、疾患の進行に伴って、第１図の健康な歯
周組織における歯肉溝が最初に裂け目が広がり、次いで
図のような歯周ポケット11になって、歯は歯垢12の層で
覆われるようになっていることである。歯肉縁８の下方
に広がる部分は歯肉下歯垢13として示してある。歯槽骨
３は侵食されて、それによって歯はゆるまる。歯を固定
している連結組織もまた部分的に侵食されて、その結果
歯肉は緩んで見える。（健康な口内ではコラーゲン繊維
は歯肉に幾らかの剛性を維持する）。
本発明の組成物は、歯肉溝には歯肉上に又は歯周ポケ
ット若しくは歯肉の裂け目には歯肉下に、例えば注射器
から局所的に使用して、可能な空間全部を充填し、それ
によって初期の又は実際の歯周疾患を治療する。注射器
にはビンから又は組成物のカートリッジを用いて本発明
の組成物を充填することができる。
ット若しくは歯肉の裂け目には歯肉下に、例えば注射器
から局所的に使用して、可能な空間全部を充填し、それ
によって初期の又は実際の歯周疾患を治療する。注射器
にはビンから又は組成物のカートリッジを用いて本発明
の組成物を充填することができる。
組成物は、保管に際しては121℃のオートクレーブに1
5分間入れて減菌するのが好ましい。
5分間入れて減菌するのが好ましい。
電子受容体組成物の別の製剤には、歯周ポケットに挿
入するための、乾燥ストリップ（例えば乾燥含浸アルジ
ネートゲル又はエチルセルロース）又は繊維（例えばア
ルジネートウール）がある。また電子受容体はイオン交
換樹脂といった基質上に固定することもできる。これ
は、好適には10〜500ミクロンの大きさのマイクロカプ
セル中に組入れることができる。この目的に適したマイ
クロカプセルの詳細説明については欧州特許明細書第24
4118A号（Pharmetrix Corporation）を参照できる。本
発明の使用のための他の徐効性（controlled release）
製剤は、欧州特許出願第241178A号明細書（Rohto Pharm
aceutical）に記述してある。
入するための、乾燥ストリップ（例えば乾燥含浸アルジ
ネートゲル又はエチルセルロース）又は繊維（例えばア
ルジネートウール）がある。また電子受容体はイオン交
換樹脂といった基質上に固定することもできる。これ
は、好適には10〜500ミクロンの大きさのマイクロカプ
セル中に組入れることができる。この目的に適したマイ
クロカプセルの詳細説明については欧州特許明細書第24
4118A号（Pharmetrix Corporation）を参照できる。本
発明の使用のための他の徐効性（controlled release）
製剤は、欧州特許出願第241178A号明細書（Rohto Pharm
aceutical）に記述してある。
in vivoでは本発明のゲルは歯周ポケット又は歯肉の
裂け目内に保定され、組織の相互作用を最大にし、長期
作用の貯蔵所として機能する。更に抗生物質及び防腐剤
は加える必要がなく、良性の口内叢への影響を少なくす
る。
裂け目内に保定され、組織の相互作用を最大にし、長期
作用の貯蔵所として機能する。更に抗生物質及び防腐剤
は加える必要がなく、良性の口内叢への影響を少なくす
る。
活性剤の投与量は、場合次第で予防薬として又は治療
薬として効果的であればどんな量でもよいが、通常は治
療する歯周組織１箇所に付き約0.025〜4mg、好適には0.
25〜2mgである。0.1〜２重量％、好適には約１％の活性
剤を含有する、25〜200マイクロリットルのゲルを各単
位の投与量に使用するのが都合がよい。
薬として効果的であればどんな量でもよいが、通常は治
療する歯周組織１箇所に付き約0.025〜4mg、好適には0.
25〜2mgである。0.1〜２重量％、好適には約１％の活性
剤を含有する、25〜200マイクロリットルのゲルを各単
位の投与量に使用するのが都合がよい。
次の実施例によって本発明を更に説明する。
実施例１及び２ テスト細菌 歯周病原体として重要視されている嫌気性微生物、Ba
cteroides intermediusを適当なテスト生物として選択
した。好気性にも嫌気性にも新陳代謝できる通性微生
物、Escherichia coliをコントロールとして使用した。
cteroides intermediusを適当なテスト生物として選択
した。好気性にも嫌気性にも新陳代謝できる通性微生
物、Escherichia coliをコントロールとして使用した。
培地 ５％のウマの血液を補足したBrain Heart Infusion s
loppy agar（BHA）を培地として使用した。種々の天然
リダクタントを含有し且つ大気中の酸素がそこに溶解す
るのを妨害するのに十分な粘性がある培地は、周囲条件
下で嫌気性細菌の培養を維持するのに広く使用されてい
る。
loppy agar（BHA）を培地として使用した。種々の天然
リダクタントを含有し且つ大気中の酸素がそこに溶解す
るのを妨害するのに十分な粘性がある培地は、周囲条件
下で嫌気性細菌の培養を維持するのに広く使用されてい
る。
電子受容体 0.2M塩化第二鉄を同量のアルギン酸ナトリウムの２％
水溶液に加えることによってアルギン酸第二鉄を調製し
た。得られたゲルを過し、蒸留水で洗浄した。コント
ロールとしてアルギン酸カルシウムゲルを類似の方法で
調製した。
水溶液に加えることによってアルギン酸第二鉄を調製し
た。得られたゲルを過し、蒸留水で洗浄した。コント
ロールとしてアルギン酸カルシウムゲルを類似の方法で
調製した。
電子受容体としてメチレンブルーを使用して、４％溶
液を蒸留水で作製した。この場合コントロールは蒸留水
のみであった。
液を蒸留水で作製した。この場合コントロールは蒸留水
のみであった。
成長実験 1.活性剤としてアルギン酸第二鉄使用の実験 （ａ）1g、2g及び5gのアルギン酸第二鉄又はアルギン酸
カルシウム（コントロールとして）のいずれかを別々の
15mlアリコートのBHA中に加えて、B.intermediusの48時
間培養物200μを接種した。同種の培養液を調製して
E.coliの一晩培養物200μを接種した。37℃で３及び
５日間インキュベーションした後にB.intermedius培養
物について全生菌数計測を行なった。（より成長が速い
微生物である）E.coliの場合は一晩インキュベーション
した後で生菌数を調査した。ゲル中の第二鉄イオンの濃
度は、チオシアネートを使用して色度測定的に決定し、
ゲル1gについて第二鉄イオン2.5mgであることが分かっ
た。
カルシウム（コントロールとして）のいずれかを別々の
15mlアリコートのBHA中に加えて、B.intermediusの48時
間培養物200μを接種した。同種の培養液を調製して
E.coliの一晩培養物200μを接種した。37℃で３及び
５日間インキュベーションした後にB.intermedius培養
物について全生菌数計測を行なった。（より成長が速い
微生物である）E.coliの場合は一晩インキュベーション
した後で生菌数を調査した。ゲル中の第二鉄イオンの濃
度は、チオシアネートを使用して色度測定的に決定し、
ゲル1gについて第二鉄イオン2.5mgであることが分かっ
た。
（ｂ）各アリジネート5gをBHA5mlに加えて、細菌培養物
5mlを接種した。上記のように各々について生菌数を調
査した。
5mlを接種した。上記のように各々について生菌数を調
査した。
2.活性剤としてメチレンブルー使用の実験 ４％メチレンブルーを別々の18mlアリコートのBHAに
加えて、最終濃度0.2、0.04及び0.004％にした。これら
に上記１（ａ）のようにB.intermedius又はE.coliのい
ずれかを接種した。種々の時間間隔を置いて生菌数を調
査した。
加えて、最終濃度0.2、0.04及び0.004％にした。これら
に上記１（ａ）のようにB.intermedius又はE.coliのい
ずれかを接種した。種々の時間間隔を置いて生菌数を調
査した。
実施例１の結果をグラフに表す。第３図からアリジン
酸カルシウムゲルはE.coliの成長に何の影響もなかった
ことが分かる。同様に1g及び2gのアリギン酸第二鉄ゲル
も影響がなく、5gのアリギン酸第二鉄ゲルを含有する培
養液中でのみ成長が減少しているのが検知され、これは
コントロール培養液と比較すると73％の減少であった。
アルギン酸カルシウムゲルはB.intermediusの成長に影
響がなく、一方で1g及び2gのアルギン酸第二鉄ゲルが、
それぞれ99％及び98％だけ生菌数計測値を減少するとい
う著しい効果があったことを示す（第４図）。5gのアリ
ギン酸第二鉄は生菌数計測値を250cfu/ml以下に減少さ
せた。
酸カルシウムゲルはE.coliの成長に何の影響もなかった
ことが分かる。同様に1g及び2gのアリギン酸第二鉄ゲル
も影響がなく、5gのアリギン酸第二鉄ゲルを含有する培
養液中でのみ成長が減少しているのが検知され、これは
コントロール培養液と比較すると73％の減少であった。
アルギン酸カルシウムゲルはB.intermediusの成長に影
響がなく、一方で1g及び2gのアルギン酸第二鉄ゲルが、
それぞれ99％及び98％だけ生菌数計測値を減少するとい
う著しい効果があったことを示す（第４図）。5gのアリ
ギン酸第二鉄は生菌数計測値を250cfu/ml以下に減少さ
せた。
生存実験 実験（ｂ）を実施して二種の微生物の存在に対するア
ルジネートゲルの効果を測定した。比較的多量の菌の濃
密培養物にアルジネートゲルを加えた。第３図では、い
ずれのアルジネートゲルもE.coli培養物に何の影響もな
く、B.intermediusの場合にはアリギン酸カルシウムゲ
ルは影響がなく（第４図）、アリギン酸第二鉄が生菌数
計測値を250cfu/ml以下に減少させたことが分かった。
ルジネートゲルの効果を測定した。比較的多量の菌の濃
密培養物にアルジネートゲルを加えた。第３図では、い
ずれのアルジネートゲルもE.coli培養物に何の影響もな
く、B.intermediusの場合にはアリギン酸カルシウムゲ
ルは影響がなく（第４図）、アリギン酸第二鉄が生菌数
計測値を250cfu/ml以下に減少させたことが分かった。
実施例２の結果を次の表１に示す。
表１からメチレンブルーは、テストした内のいかなる
濃度でも、E.coliの成長には影響がないことが分かる。
それに反して、メチレンブルーはB.intermediusの成長
には非常に影響がある。テストした内で最小の濃度（0.
004％）では、一方の実験では２及び４日間のインキュ
ベーションの後に69％及び99.17％だけ生菌数を減少さ
せ、また別の実験では３及び７日間のインキュベーショ
ンの後に92.6％及び99.99％だけ減少させた。
濃度でも、E.coliの成長には影響がないことが分かる。
それに反して、メチレンブルーはB.intermediusの成長
には非常に影響がある。テストした内で最小の濃度（0.
004％）では、一方の実験では２及び４日間のインキュ
ベーションの後に69％及び99.17％だけ生菌数を減少さ
せ、また別の実験では３及び７日間のインキュベーショ
ンの後に92.6％及び99.99％だけ減少させた。
非毒性ルイス酸が歯周疾患に見られる嫌気性細菌の成
長を選択的に阻止することができるが、通性細菌は影響
されないことが分かる。
長を選択的に阻止することができるが、通性細菌は影響
されないことが分かる。
実施例３〜５ 臨床試験において10人の患者を処置した。患者のほと
んどが４つのテスト疾患部位及び４つのコントロール疾
患部位を有した。それぞれのテスト部位では、患者７人
はメチレンブルー／アルジネートを受容し、患者２人は
パテントブルーV/アルジネートを受容し、患者１人はイ
ンジゴカルミン／アルジネートを受容した。全患者はコ
ントロール部位には減菌蒸留水を受容した。時点０（初
期指定）、３日後、７日後及び14日後に患者を診察し
た。投薬は（コントロール及びテスト部位両方に）７日
目まで続けた。
んどが４つのテスト疾患部位及び４つのコントロール疾
患部位を有した。それぞれのテスト部位では、患者７人
はメチレンブルー／アルジネートを受容し、患者２人は
パテントブルーV/アルジネートを受容し、患者１人はイ
ンジゴカルミン／アルジネートを受容した。全患者はコ
ントロール部位には減菌蒸留水を受容した。時点０（初
期指定）、３日後、７日後及び14日後に患者を診察し
た。投薬は（コントロール及びテスト部位両方に）７日
目まで続けた。
実施した重要な調査は細菌学的であって、これらはこ
の場合のように短期の試験における臨床効果の信頼でき
る目安となる。嫌気性菌、グラム陰性嫌気性菌、通性
菌、運動性菌、スピロヘータ及び球菌の合計比率を測定
した。歯周の健康の向上を、球菌又は通性菌の比率の相
対的な増加、又は合計嫌気性菌、グラム陰性嫌気性菌、
運動性菌若しくはスピロヘータの相対的な減少が反映す
る。
の場合のように短期の試験における臨床効果の信頼でき
る目安となる。嫌気性菌、グラム陰性嫌気性菌、通性
菌、運動性菌、スピロヘータ及び球菌の合計比率を測定
した。歯周の健康の向上を、球菌又は通性菌の比率の相
対的な増加、又は合計嫌気性菌、グラム陰性嫌気性菌、
運動性菌若しくはスピロヘータの相対的な減少が反映す
る。
歯周疾患の炎症の感度指数は溝の流体流（crevicular
fluid flow）の比率である。この流体は正常な歯肉溝
及び歯周ポケットからの滲出物であって、後者の場合は
それは非常に増加する。
fluid flow）の比率である。この流体は正常な歯肉溝
及び歯周ポケットからの滲出物であって、後者の場合は
それは非常に増加する。
下記の表２〜４には結果を処置前（時点０）の値と比
較した％変化量で表す。表は歯周ポケットへのメチレン
ブルーの投与は非常に重要な効果があることを示す。測
定したパラメータ全てにおいて、試験のある点で変化量
は統計的有意差を示した。パテントブルーＶでも同様の
ようい果が得られた。それに反してインジゴカルミンを
使用すると細菌学的パラメータにも臨床パラメータにも
重要な向上は見られず、このことはこのような負の還元
電位を有する色素は歯周疾患に有利には影響しないこと
を示す。
較した％変化量で表す。表は歯周ポケットへのメチレン
ブルーの投与は非常に重要な効果があることを示す。測
定したパラメータ全てにおいて、試験のある点で変化量
は統計的有意差を示した。パテントブルーＶでも同様の
ようい果が得られた。それに反してインジゴカルミンを
使用すると細菌学的パラメータにも臨床パラメータにも
重要な向上は見られず、このことはこのような負の還元
電位を有する色素は歯周疾患に有利には影響しないこと
を示す。
第１図及び第２図は歯、その下にある歯槽骨及び周囲の
歯肉の概略垂直方向断面図であって、第１図では正常で
疾患のない歯周組織及び第２図では疾患のある歯周組織
を示しており、各々には本発明教示に従ってゲルを与え
ており、第３図及び第４図は二種類の細菌に対するアル
ギン酸第二鉄及びアルギン酸カルシウムの効果を示す棒
グラフであって、歯周疾患に関するもの（第４図）と関
しないもの（第３図）の比較である。 １……歯、２……セメント質、３……歯槽骨、４……歯
周靭帯、５……口内上皮、６……血管分布性連結組織、
７……歯肉溝、８……歯肉縁、９……本発明の組成物、
11……歯周ポケット、12……歯垢、13……歯肉下歯垢。
歯肉の概略垂直方向断面図であって、第１図では正常で
疾患のない歯周組織及び第２図では疾患のある歯周組織
を示しており、各々には本発明教示に従ってゲルを与え
ており、第３図及び第４図は二種類の細菌に対するアル
ギン酸第二鉄及びアルギン酸カルシウムの効果を示す棒
グラフであって、歯周疾患に関するもの（第４図）と関
しないもの（第３図）の比較である。 １……歯、２……セメント質、３……歯槽骨、４……歯
周靭帯、５……口内上皮、６……血管分布性連結組織、
７……歯肉溝、８……歯肉縁、９……本発明の組成物、
11……歯周ポケット、12……歯垢、13……歯肉下歯垢。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535
Claims (7)
- 【請求項１】歯周疾患の処置のための局所使用用製剤の
調製に使用する組成物であって、局所的保定キャリヤ及
び電子受容体を含有し、前記電子受容体が非毒性で且つ
唾液に不溶性であり、多原子価金属の形態のレドックス
有機色素から選択される組成物。 - 【請求項２】多原子価金属が鉄（III）を含有する請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項３】色素がメチレンブルー又はパテントブルー
Ｖを含有する請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】電子受容体が正の還元電位を有する請求項
１〜３のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】ゲルとして調製される請求項１〜４のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項６】注射可能な流動性を有する局所的保定キャ
リア及び電子受容体を含有する歯周病の処置に使用する
ための減菌注射組成物であって、前記電子受容体が非毒
性で且つ唾液に不溶性であり、多原子価金属の形態のレ
ドックス有機色素から選択される組成物。 - 【請求項７】ゲルとして調製される請求項６に記載の組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878706872A GB8706872D0 (en) | 1987-03-23 | 1987-03-23 | Prophylactic/therapeutic treatment of bacterial infections |
| GB8706872 | 1987-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63277602A JPS63277602A (ja) | 1988-11-15 |
| JP2587855B2 true JP2587855B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=10614459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0286250B1 (ja) |
| JP (1) | JP2587855B2 (ja) |
| CA (1) | CA1324763C (ja) |
| DE (1) | DE3882775T2 (ja) |
| ES (1) | ES2059505T3 (ja) |
| GB (2) | GB8706872D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2005046660A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Cell Center Cologne Gmbh | MODULATING SUBSTANCES OF THE NITRIC OXID (NO) - CYCLIC GUANOSINE - 3’,5’- MONOPHOSPHATE (cGMP) SIGNALING PATHWAY FOR THE TREATMENT OF DENTAL DISORDERS |
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| KR20100115748A (ko) | 2008-01-24 | 2010-10-28 | 시네론 메디컬 리미티드 | 지방 조직 치료 장치, 기기, 및 방법 |
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| US8956161B2 (en) | 2008-11-04 | 2015-02-17 | Duane C Keller | Article and method for controlling oral-originated systemic disease |
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-
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- 1988-03-07 US US07/164,904 patent/US5087451A/en not_active Expired - Fee Related
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